CC BY
56
В связи с важностью рассматриваемой проблемы особое значение приобретает воспитание у специалистов высоких биоэтических принципов. Необходимо в каждой стране не только разработать и принять этический кодекс фармацевта, но и сделать так, чтобы он стал кодексом чести каждого специалиста. Целесообразным является включение в учебные планы дои последипломного обучения профессиональных кадров дисциплины "Фармацевтическая биоэтика" или представительного ее раздела в программы специальных дисциплин.
Обучение фармацевтических кадров методам распознавания и тактике борьбы с фальсификацией ЛС, а также воспитание их в духе высоких принципов биоэтики повысят эффективность принимаемых мер в решении этой острой проблемы человечества.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ассоциация международных фармацевтических производителей, Коалиция в защиту интеллектуальной собственности. Отчет о ходе реализации плана действий по борьбе с фальсифицированными лекарственными средствами в России. - Июнь 2002; 2. Лопатин П.В. Фармацевтическая биоэтика как основа философии фармацевтической деятельности. Второй национальный конгресс по биоэтике 29 сентября-2 октября 2004, Киев, 2004, c.216; 3. Шейнин Э.Б. Контрафакция в фармацевтике. Семинар по фармацевтическим системам и стандартам качества. - М., 2003; 4. Department of Essential Drugs and Other Medianes.
Guidelines for the Development of Measures to Combat Counterfeit Drugs. Geneva, Switzerland: World Health Organization, 1999. -WHO/EDM/QSM/99.1; 5. Good pharmacy practice in community and hospital pharmacy setting. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty fifth Report. - Geneva, 1999, TRS 885. p.93-101; 6. Goodman P.S. Chinas Killer Headache: Fake Pharmaceuticals. Washington Post Foreign Service, 2002, August 30, p.A01; 7. Pharmaceutical Counterfeiting, Tampering and Diversion. Prepared by American B Note Holographics, inc., Dec. 2002; 8. WHO launches drive to stamp out fake drugs FT.COM, 2003, November 12.
SUMMARY
The struggle against false medicines - one of aspects of pharmaceutical bioethics N.Gunko
In the article the author showed the main principals of bioethics and pharmaceutical bioethics as a part of philosophy. It is shown efforts of international pharmaceutical society and WHO in carrying out discussed problem of false medicines. It is shown the role of bioethics in controlling and regulating "Pharmaceutical Care" concept based on main ideas of pharmaceutical bioethics.
It is shown necessity of creation of pharmaceutical ethical codex of Republic of Kazakhstan. In the article shown reasonability of "Pharmaceutical bioethics " discipline introduction of to pre- and post-diploma educational process.
nocTynHJia 11.08.2006
Подгруппы антигена А и их распространенность у азербайджанцев
Р.К.Таги-заде
НИИ Гематологии и трансфузиологии, г.Баку
В настоящее время известно более 250 антигенов эритроцитов. Среди них системы ABO, Rhesus, MNSs, Kell, Levis, Kidd и другие. Наиболее важна в клинической практике система ABO. Это единственная система, в которой присутствуют естественные антитела - агглютинины а и b против антигенов эритроцитов человека А и В (2). При изучении изоантигенов и соответствующих им изоантител было отмечено наличие так называемых "слабых" вариантов антигена А, для которых в 1930 г. Landsteyner u Levin предложили обозначения Ai и А2. До недавнего времени считалось, что выявление вариантов антигена А не имеет значение при выборе крови для трансфузий, так как эритроциты Ai и А2 имеют
различия только в количестве антигенных детер-минат. Считалось, что экстраагглютинины а1, присутствующие иногда в крови у лиц-носителей антигена А2, наиболее активны при температуре 20°С, а при температуре 37°С теряют активность и, следовательно, не имеют клинического значения. В то же время известны случаи пост-трансфузионных осложнений у реципиентов -носителей антигенов А2 и Аз после переливания им эритроцитов А1, обусловленного наличием в сыворотке реципиента антител а1, активных при температуре 37°С. В последние десятилетия доказана возможность выработки анти-А1 антител, принадлежащих к классу 1дО, у реципиентов с антигеном А2 имевших трансфузии крови, со-
.¡; |
Субгруппы антигена А
Антиген А Название и расположение
Тип 2А - на А1 и А2 клетках
Тип ЗА - только на А1 клетках
Тип 4А - только на А1 клетках
Рис. 1. Субгруппы антигена А
держащей антиген А1, а также иммунных анти-А антител при пересадках органов реципиентам с А2 от доноров с А1 (4, 15].
В отличие от первой и третьей групп крови, существует множество разновидностей второй группы. Обладатели второй группы крови чаще всего встречаются среди западных европейцев. Подгруппа А1 составляет около 95% всех носителей второй группы. Подгруппа А2 встречается главным образом среди северокавказских народов. А2 также широко распространена в Исландии и Скандинавии, преимущественно среди саамов, древнейшего народа, проживавшего в этой области. Этот народ можно считать уникальным по концентрации второй группы крови вообще и самой высокой в мире степени распространенности подгруппы А2 (доля носителей А2 в одной группе составляет 42%). Ген А2 является "визитной карточкой" кавказских народов (1).
Максимальные значения частоты гена А отмечаются в некоторых локальных популяциях народов Средней Азии (у каракалпаков - 0,459, горцев Памира - 0,573); высокие - на Кавказе (у армян - 0,380 и народов Дагестана - 0,410) и в
Европейском регионе (у башкир - 0,379 и саамов - 0,453). Минимальные значения частоты гена А отмечены в основном в сибирских популяциях: у бурят - 0,098, восточных эвенков - 0.098, манси - 0.089, лесных ненцев - 0,083, а также в Средней Азии в одной из популяций таджиков -0,086. Этническое и популяционное вариационные распределения частот аллеля А имеют вид кривых нормального распределения. Размах по-пуляционных частот гена А - 0,05-0,55, а средних этнических частот - 0,05-0,40. Большая часть популяций и этносов имеет частоты гена А от 0,15 до 0,30, общая для Северной Евразии средняя частота (0,223) находится в том же интервале. На территории Северной Евразии антигены А1 и А2 изучены неравномерно. Большая часть полученных данных (около 70%) относится к народонаселению Сибири и Дальнего Востока. Высокие значения частоты аллеля А1 (более 0,200) отмечены в популяциях марийцев, белорусов, узбеков, нганасан, а у алеутов частота этого ал-леля достигает максимального значения (0,344). Минимальное значение частоты аллеля А1 наблюдалось у лесных ненцев (0,059). Максимальная частота аллеля А2 отмечена у абхазов
| д
Антиген -соста в л я ющи е
Эритро цит Керра МИДЫ Глюкоза Галактоза N-ацетил глюко замин Фукоза ГМ- ацетилгапак тозамин
Э 0 СП О о
II - ■ - ■ II
Рис. 2. Антиген-составляющие антигена А
Антиген А1 Антиген А2
Рис. 3. Дифференциация A1 от A2
(0,079). Ó многих народов Сибири и Дальнего Востока, а также у казахов и узбеков концентрация аллеля А2 равна 0 или близка к нему [1].
Различия между A1 и A2
Имеются как качественные, так и количественные различия между А1 и А2 антигенами. Эритроциты A1 имеют приблизительно около миллиона А антигена в каждой клетке. В то время как эритроциты A2 имеют только 250 000 А антигена в каждой клетке, что в 4 раза меньше чем эритроциты А1 [11].
Антиген, содержащийся в эритроцитах обоих подгрупп называют 'Тип 2А'; однако, клетки крови подгруппы A1 имеют еще две дополнительных формы антигена такие как : 'Тип 3А' и 'Тип 4А', не встречающиеся на клетках крови подгруппы A2 (Рис. 1).
Антиген H (fucose) - предшественник A и В антигенов. Он присутствует на поверхности эритроцитов всех групп системы ABO - A, B, AB, и O. Зрелые клетки имеют 1.7 миллиона копий антигена H в каждой клетке. Ген A1 - намного лучше преобразует вещество H (или антиген 'O') чем - ген A2. Поэтому, A2, клетки имеют намного больше антигена H чем, клетки A1. Количество антигена H в эритроцитах распределяется следующим образом: O > A2 > B > A2B > A1 > A1B.
A1 и A2 трансферазы отличаются также по pH фактору (pH фактор - щелочная или кислая среда в зависимости от которой фермент имеет максимальную потенцию и эффективность). Так для A1 и A1B, оптимальный pH фактор - 6,0, в то время как для A2 и A2B оптимальный pH фак-
тор - 7,0. A2 трансфераза функционирует лучше всего в менее кислой среде, чем трансфераза A1 (13).
Дифференциация Л1 от A2
Для дифференциации А1 и А2 используют "анти-А" lectin, Dolichos biflorus. В чистом виде, lectin Dolichos biflorus реагирует как "анти-А", так как агглютинирует и A1 и A2 клетки. Однако при использовании его в определенном разведении, lectin реагирует непосредственно с A1 и A1B, и не реагирует с A2 или A2B клетками. Если эритроциты агглютинируются, значит, эта кровь относится к подгруппе A1. Если никакой агглютинации не наблюдается то наиболее вероятно, что кровь относится к группе A2. Еще одна редкая группа крови, которая тоже может дать агглютинацию с Dolichos biflorus - Aint.
Другие подгруппы
A3 - довольно редкая подгруппа (1/1000). Особенностью клеток A3 -является так называемая смешанная агглютинация с "анти-А" и "ан-ти-В". Ax (Ao) Это - редкая подгруппа (1/40,000). Главной особенностью Ax является то, что А антиген настолько слаб, что может обнаруживаться только при использовании "анти-А", B; и анти-A1. Если "анти-А", B не используется, клетки Ao могут быть неправильно дифференцированы как группа O. Наследование фенотипа Ax не всегда происходит по законам Менделя. Недавно проведенные исследования доказывают, что к образованию этого фенотипа могут привести мутации. Это означает, что тип Ax является 'генетически гетерогенным. Подгруппа Aint наследуется по такому же принципу (6).
Таблица. Распространенность А1 и А2 у доноров крови и больных талассемией
Антиген Частота встречаемости среди доноров п=2134 Частота встречаемости среди больных талассемией п=216
А1 64,48 % 66,67 %
А2 35,52 % 33,33 %
Имеются еще и другие подгруппы антигена А
- А4, АЬап1и, ААпп, А1п1 (промежуточные формы А1-А2), Ае1, Ас1 (различные генотипы - А01, AO1vаr, А02), АепС, Ау и А>^еак. Например, в африканских поселениях помимо А2, обнаруживались подгруппы АП и АЬап1и.
В эволюционном отношении между А1 и А3 и Ае1. А3 и Ае1 имеется общность - все они являются результатом мутации клеток А1. Подобные же эволюционные отношения существуют между А2 и Аепс1 и Aweak. Большинство людей этих подгрупп - гетерозиготы. Это означает, что они имеют две различных аллели, они, к примеру, не
- А3А3, а могут, например, быть - А3А1 (13).
Значение в трансфузионной медицине
Качественные и количественные различия между антигенами А1 и А2 могут иметь значение в практике переливания эритроцитсодержащих компонентов крови (10). В мировой практике идентификация наиболее часто встречающегося ослабленного антигена А2 входит в алгоритм проведения иммуногематологических исследований крови доноров и реципиентов. Определение антигенов А1 и А2 в эритроцитах осуществляется с помощью специальных реагентов ан-ти-А1 (лектин) и анти-А слабый (моноклональные антитела). Кроме того, в сложных случаях применяется современная технология определения групп крови АВО - гелевый тест (2).
При рутинном типировании нет необходимости в специальном выделении подгрупп А2 (II) и А2В (IV), так как обычно у людей с антигеном А2 отсутствуют антитела против антигена А1 и им можно переливать кровь согласно общим правилам. Наличие таких "избыточных" антител выявляется при перекрестном определении группы крови и в пробе на индивидуальную совместимость. Частота встречаемости анти-А1 антител составляет у людей группы А2 (II) 1-8% и у людей А2В (IV) - 22-35%. При обнаружении анти-А1 антител у таких лиц полезно подтвердить наличие антигена А2 специальными реагентами. Лицам групп А2 (II) и А2В (IV) с анти-А1 антителами можно переливать эритроциты только с антигенами А2 или А2В, соответственно. Имеются работы, в которых авторы обнаружили в 0,05% случаях ошибки, связанные с невыявлением слабого антигена А2. Так, при обследовании 7192 доноров группы А, у 1183 обнаружили слабый вариант А2 (16,44%). Из 1958 доноров группы АВ выявлено 377 человек, имеющих подгруппу А2В
(19,25%). Кроме того, группа крови А2 может быть неправильно определена как О, А2В - как В. Наиболее часто это имеет место при предварительном исследовании крови больных. При наличии на эритроцитах антигена А2 в сыворотке крови такого образца могут содержаться экстра агглютинины анти-А1 (избыточные, иррегулярные антитела). Экстра агглютинины относятся к иммуноглобулинам класса М, активны при комнатной температуре, поэтому могут затруднять проведение пробы на совместимость по системе АВО на плоскости.
Случаи аллоиммунизации к антигенам эритроцитов особенно высоки у пациентов с гемог-лобинопатиями (14), достигая 18% у пациентов с р-талассемией. Аллоиммунизация у этих пациентов может привести к ряду проблем при длительных переливаниях крови . Большинство этих проблем относится к подбору соответствующей антигеннегативной крови. Трансфузия эритроцитов пациентам с анти-донорскими антителами (несовместимая трансфузия) может привести к летальному гемолизу индуцированному антителами (9). Кроме того, имеются сообщения о том, что если в прошлом у пациента сформировались антитела, то вероятность выработки дополнительных антител возрастает в 3,3 раза (7, 10).
Однако точное фенотипирование эритроцитов сложно проводить у пациентов с повторными переливаниями из-за наличия в их крови эритроцитов перелитых в прошлом (3, 5). Недавно были установлены молекулярные механизмы, связанные с экспрессией многих антигенов. Это позволило разработать целый ряд реакций основанных на ПЦР для определения антигенов групп крови путем тестирования ДНК. Новые методы дали возможность проводить полное фенотипи-рование и преодолеть некоторые ограничения при проведении реакции геммагглютинации (8).
Среди обследованных нами 2134 доноров азербайджанской национальности с группой крови А, у 1397 определялся слабый вариант антигена А - А1 (64,48%), у 757 определялся антиген А2 (35,52%). Из 124 доноров группы АВ выявлено 23 человека, имеющих подгруппу А2В (19,25%). Кроме того, обследованы 216 больных талассе-мией. Частота встречаемости анти-А1 антител среди пациентов группы А2 составляла 2,9% , в группе А2В - 37,7% (Таблица).
Как видно из таблицы, подгруппа А2 достаточно распространена среди населения Азер-
байджана и среди больных талассемией в частности, вследствие чего в целях профилактики осложнений гемолитического типа необходимо производить скрининг на антитела у реципиентов группы А2 и А2В получающих множественные трансфузии крови.
ЛИТЕРАТУРА
1. Генофонд населения России и сопредельных стран. -Под ред. Ю.Г.Рычкова.,Санкт-Петербург., 2000.,с.339-373;
2. Техническое рук-во ААБК 2000 г. Перевод под ред. Токарева Ю.Н.; 3. Aygun B, Padmanabhan S, Paley C, Chandrasekaran V. Clinical significance of RBC alloantibod-ies and autoantibodies in sickle cell patients who received transfusions. - Transfusion. 2002; 42(1), p.37-43; 4. Breimer M., Molne J., Norden G. et al. Blood Group A and B Antigen Expression in Human Kidneys Correlated to A1/A2/B, Lewis and Secretor Status., - Transplantation, 2006, 82(4):479-485; 5. Henk Schonewille, Haak H., van Zijl A. Alloimmunization after blood transfusion in patients with hematologic and onco-logic diseases - Transfusion, 1999, v.39, N.7, p.763; 6. Heier H, Namork E, Calkovska Z, Sandin R, Kornstad L Expression of A antigens on erythrocytes of weak blood group A subgroups. - Vox Sang, 1994, 66(3), p.231-6; 7. Henk Schonewille, Hans L. Haak, Annette M., van Zijl. RBC antibody persistence. - Transfusion., 2000., v.40, N.9, p.1127; 8. Iwasaki M, Kobayashi K, Suzuki H., [Blood genotyping of patients with ABO-group transformations in hematologic disorders. - Pinsho Ketsueki, 1996, 37(2), p.116-22; 9. Josobel Saverimuttu, Tony Greenfield, Irene Rotenko et al. Implications for urgent transfusion of uncrossmatched blood in the emergency department: The prevalence of clinically significant red cell antibodies within different patient groups. -Emergency Medicine, 2003, v.15, N.3, p.239; 10. Julmy F,
Achermann F, Schulzki T et al. PLTs of blood group A1 donors express increased surface A antigen owing to aphere-sis and prolonged storage. - Transfusion, 2003, 43(10), p.1378-85; 11. Medina A, Jimenez JM, Caso F, Rodriguez JM. [AEL: a rare variant of blood group A]. - Sangre (Bare), 1994, 39(1), p.49-51; 12. Maryse St-Louis, Josee Perreault, and Real Lemieux, Extended blood grouping of blood donors with automatable PCR-ELISA genotyping. - Transfusion, 2003, v.43, N.8, p.1126; 13. Olsson ML, Chester MA. Heterogeneity of the blood group Ax allele: genetic recombination of common alleles can result in the Ax phenotype. - Transfus Med, 1998, 8(3), p.231-8; 14. Rakic S, Belic B, Erceg S et al. Complications in the use of blood transfusions-alloimmuniza-tion in polytransfused patients. - Med Pregl., 1999, 52(9-10), p.375-8; 15. Sorensen JB, Grant WJ, Belnap LP et al. Transplantation of ABO group A2 kidneys from living donors into group O and B recipients. - Am J Transplant., 2001, 1(3), p.296-9.
SUMMARY
Subgroups of antigen A and their spreading
among azerbajanians
R.Tagi-zadeh
In the presented article the author shows some variants of erythrocytes antigens variations. The main role form clinical point of view belongs to ABO system. This system is unique because of presence of natural antibodies - agglutinins a h b against human erythrocyte antigens A and B.
The author shows regularities of spreading of A antigen subgroups among Azerbaijan population.
nocTynHJia: 15.08.2006
Антиоксидантная система микроорганизмов
З.О.Караев, А.И.Курбанов
Азербайджанский медицинский университет, г.Баку
Антиоксидантная система микроорганизмов (АСМ) содержит ряд ферментов как катала-за, пероксидаза, супероксиддисмутаза (СОД), система ДНК-репарации, а также различные субстраты, участвующие в нейтрализации свободных радикалов. Исследования, посвященные изучению АСМ начались сравнительно давно. Первые работы в этом плане были посвящены изучению их структур, физико-химических свойств, роли в защите от окислительного стресса, действующего в ходе метаболитических процессов. В последнее время ведутся интенсивные исследования о роли АСМ в защите от окислительного стресса фагоцитов, действую-
щего в ходе инфекционного процесса.
Известно, что в биологических средах кислород (О2) служит конечным акцептором электронов. При биологическом окислении из О2 образуются многочисленные токсические продукты, пероксидный ион (О22"), супероксидный ион (О2-). Реакция, приводящая к образованию О2-, катализируется цитохромоксидазой, вследствие одновременного переноса четырех электронов в молекулу О2. Реакция с образованием О22- характерна для некоторых ферментов, содержащих флавин. С помощью этих ферментов О2 восстанавливается до иона пероксида - О22-, который, реагируя с протонами образует Н2О2. Еще
