CC BY
109
ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ
УДК 616-002.78:612.67
ПОДАГРА В ГЕРИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ (Методические рекомендации. Часть 1)
П.А. Воробьев1, В.В. Цурко1, М.Е. Елисеева2
1 Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Россия
2 ГБУПВТ № 1, Москва, Россия
Освещены вопросы этиологии, механизмов развития подагры, клинической картины, диагностики, их особенность по отношению к пациентам пожилого возраста.
Ключевые слова: подагра, этиология, патогенез, клиника, диагностика, пожилой возраст
Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов
GOUT IN GERIATRIC PRACTICE (Guidelines. Part 1)
P.A. Vorobiev1, V.V. Tsurko1, M.E. Eliseeva2
1 First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov, Russia
2 GBUPVT № 1, Moscow, Russia
The etiology of gout development mechanisms, clinical presentation, diagnosis, and its features with regard to elderly patients.
Keywords: gout, etiology, pathogenesis, diagnosis, aged
Подагра не так давно рассматривалась как болезнь мужчин среднего возраста. В настоящее время эта патология все чаще встречается у женщин в постменопаузе и у лиц пожилого возраста. Возрастные особенности этой патологии особенно актуальны, в связи с ростом числа пожилых людей в нашей стране.
Гиперпродукция мочевой кислоты связана с дефицитом гипоксантин-фосфорибозилтранс-феразы, обмен которой контролируется генами, локализованными в Х-хромосоме. Полный дефицит гипоксантин-фосфорибозилтрансферазы — это синдром Леша—Найхана и с ранним и особенно тяжелым течением подагры. Среди других форм ювенильной наследственной подагры — формы, вызванные мутацией канальцевого бел-
Authors declare lack of the possible conflicts of interests
ка Тамма—Хорсфолла, нуклеарного печеночного фактора, — сочетание подагры с кистозной дисп-лазией почек и сахарным диабетом типа 2.
Главный и первый признак болезни — гипер-урикемия (ГУ) — в результате нарушения обмена пуринов, тем не менее ее выраженность и длительность не предопределяют развитие подагры: только у 10% имеющих ГУ развивается клиника подагры в виде отложения кристаллов моноурата натрия в тканях и органах и последующего воспаления.
Верхняя граница нормальной концентрации мочевой кислоты (МК) в сыворотке крови у женщин детородного возраста и у мужчин составляет соответственно 360 и 416 мкмоль/л (6 и 7 мг%). В постменопаузе ее концентрация у женщин уве-
личивается за счет снижения уровня эстрогенов, способствующих ее экскреции.
Гиперурикемия провоцируется различными причинами (табл. 1), но в 90—95% случаев является следствием гипоэкскреции МК почками.
Основное патогенетическое звено подагры — кристаллизация МК в органах и тканях с образованием тофусов и воспалением. Причины кристаллизации МК неясны, но процессу способствуют повышение ее концентрации, некоторые обменные нарушения — ожирение, нарушения углеводного и липидного обмена, повышение АД, прием диуретиков, низких доз аспирина и др. Неясны и механизмы воспаления, первичность воспалительных и кристаллизационных процессов. Факторы риска подагры представлены в табл. 2.
Подагра — наиболее распространенная форма воспалительного артрита. Частота подагры в популяции составляет в среднем 1,4%. К сожалению, на сегодняшний день не проведено ни одного эпидемиологического исследования, позволяющего судить о ее распространенности в России, хотя рост обращаемости по поводу подагры отмечен многими специалистами.
Увеличивается распространенность подагры у пожилых, и пик ее приходится на возраст старше 70 лет у мужчин и старше 80 лет у женщин.
Причины роста заболеваемости подагрой у пожилых:
Терапия диуретиками (лечение артериальной гипертонии и сердечной недостаточности).
Терапия низкими дозами аспирина (профилактика сердечно-сосудистых болезней).
Употребление богатого пуринами животного белка.
Метаболический синдром.
Хроническая болезнь почек (ХБП) как исход заболеваний почек и инволютивного нефроан-гиосклероза.
Рост заболеваемости подагрой у пожилых приводит к дополнительным экономическим тратам, связанным с лечением не только подагры, но и обостряющихся одновременно сопутствующих состояний: АГ, ИБС, ХСН, МКБ, ХБП, СД типа 2. Именно коморбидные болезни являются основным фактором, ухудшающим качество жизни и прогноз страдающих подагрой.
Таблица 1
Причины гиперурикемии и подагры
Первичная ГУ Увеличенная экскреция МК (гиперпродукция МК, 5—10%). Нормальная или сниженная экскреция МК (гипоэкскреция МК, 90—95%)
Вторичная ГУ Часто
(нормальный Артериальная гипертония
синтез МК Метаболический синдром
и сниженная Хроническая болезнь почек
экскреция МК) Снижение объема экстрацеллюлярной жидкости и гиповолемия Ацидоз
Медикаменты:тиазидные и тиазидоподобные диуретики, этамбутол, петлевые диуретики, изотретино-
ин, кетоконазол, леводопа, пиразинамид, салицилаты (низкие дозы). теофиллин, никотинат, лактат,
Р-гидроксибутират, ацетоацетат, любые нефротоксичные препараты
Редко
Печеночная интоксикация
НПВП-нефропатия
Поликистоз почек
Наследственные нефропатии
Эндокринопатии (гиперпаратиреоз, гипотиреоз)
Вторичная Часто
гиперурикемия Употребление большого количества пуринов
(увеличение Увеличение катаболизма АТФ (этанол, избыточная физическая нагрузка, ишемия тканей, гликогеноз)
синтеза МК Псориаз
и увеличение Болезнь Педжета
ее экскреции) Гемобластозы
Применение химиотерапевтических средств при опухолях:циклофосфамид, циклоспорин цисплатин,
винкристин, такролимус
Редко
Наследственный дефект ферментов, участвующих в метаболизме пуринов
Дефицит гипоксантин-фосфорибозилтрансферазы (синдром Леша-Найхана)
Повышенная активность фосфорибозилимидазолацетат-синтетазы (синдром Келли-Зигмиллера)
Дефицит глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (болезнь Гирке, или гликогеноз I типа)
В клинической картине заболевания выделяют 4 стадии:
• острый подагрический артрит;
• межприступная, или «интервальная», подагра;
• хронический подагрический артрит;
• хроническая тофусная подагра.
В настоящее время подагру рассматривают как системный процесс, при этом острый подагрический артрит в ряде случаев не является началом болезни. Воспаление, вызванное отложением кристаллов моноурата натрия, может развиваться в интактном суставе длительное время до клинических проявлений острого подагрического артрита (подагрической атаки).
Острый подагрический артрит — основной повод для обращения за медицинской помощью. Классически первый приступ подагры описан как возникающий внезапно, через несколько лет бессимптомной гиперурикемии, развивающийся остро, чаще ночью или рано утром и проявляющийся быстрым нарастанием боли в одном пораженном суставе. В большинстве случаев заболевание манифестирует артритом суставов стопы, что отражено в историческом названии заболевания: подагра (др.-греч. по8аура — ножной капкан от лоид — нога и аура — захват):
• в 70% случаев в качестве дебютного выступает I плюснефаланговый сустав,
• в 6—12% случаев — голеностопные и коленные суставы,
• в 3—8% случаев — суставы предплюсны и плюсны и межфаланговые суставы стоп,
• редко поражаются лучезапястные и межфа-ланговые суставы кистей.
Однако у пожилых, особенно у женщин пост-менопаузного возраста, подагра чаще дебютирует поражением суставов кистей, а также связана с остеоартрозом: подагрическое воспаление возникает в области узелков Гебердена.
Сустав припухает, кожа над ним краснеет, затем становится синевато-багровой, горячей на ощупь, может быть фебрилитет. Резкая боль приводит к ограничению движений в суставе. Во время приступа практически всегда отмечаются воспалительные изменения в крови: увеличение показателя оседания эритроцитов, повышение уровня сиаловых кислот, фибриногена, серому-коида, резко возрастает уровень С-реактивного белка. Первый приступ подагры может длиться 3—10 дней, затем все проявления острого воспаления — боль, гиперемия, отек и нарушение функции — полностью регрессируют.
Приступ подагры может быть спровоцирован обильным приемом жирной пищи и алкоголя, переохлаждением или гипертермией (посещение бани, сауны), травмой, хирургическим вмеша-
Таблица 2
Основные факторы риска подагры
Особенности питания Мясо (особенно свинина, баранина, говядина), рыба, морепродукты, подслащенные сахаром напитки
Алкоголь Риск прямо пропорционален количеству и регулярности употребления алкогольных напитков. Наибольшее повышение уровня МК вызывает употребление пива, даже безалкогольного из-за высокого содержания пуринов (8 мг на 100 мл и более), крепких напитков (водка, виски, джин и т.д.), крепленых вин
Избыточная масса тела, метаболический синдром (гиперинсулинемия) Прямая взаимосвязь относительного риска подагры и повышения ИМТ Ожирение — компонент метаболического синдрома, включающего гиперинсулинемию, ассоциированную с риском подагры
Диуретики Петлевые, тиазидные и тиазидоподобные диуретики приводят к увеличению реабсорбции уратов в проксимальных канальцах нефронов
Низкие дозы аспирина Низкие дозы (75 мг в день) вызывают снижение экскреции МК на 155. У пожилых пациентов аспирин, даже в низкой дозе и при приеме его в течение 1 недели вызывает значительное снижение функции почек и задержку уратов
Артериальная гипертензия Нарушение микроциркуляции приводит к ишемии тканей, повреждению клеток и массовому распаду АТФ на аденин и ксантин с избыточным образованием МК; интраренальная ишемия стимулирует реабсорбцию и снижает секрецию уратов почками, повышение реабсорбции натрия и воды в проксимальных почечных канальцах приводит к снижению экскреции уратов
Хроническая болезнь почек Независимо от ее причин ассоциирована с риском подагры
Наследственность Диагноз подагры у родственников I или II линии значительно повышает риск ее развития у пробанда
тельством и обострением сопутствующих заболеваний, например локальным воспалением при остеоартрозе. В части случаев у больных, особенно пожилого возраста, возможны продромальные явления: слабость, повышенная утомляемость, субфебрилитет, головная боль, боль в суставах, костях. Повторные приступы возникают через месяцы или годы. Характерная особенность подагрического артрита — спонтанное, без лечения полное обратное развитие симптомов за несколько часов или чаще за несколько дней в ранней стадии недуга.
Период без клинических проявлений воспаления суставов называют межприступным. Если вовремя не поставлен диагноз и не проводится лечение, атаки учащаются, межприступный период сокращается, поражаются все новые суставы и постепенно заболевание приобретает хроническое течение. Прогрессируют тугопод-вижность и деформация суставов, вплоть до контрактуры, развивается атрофия мышц, но анкилоз встречается крайне редко. Больные с трудом передвигаются, нередко полностью утрачивают трудоспособность. По длительности воспаления выделяют:
• острый артрит — воспаление суставов продолжительностью не более 3 недель;
• затяжной — от 3 до 12 недель;
• хронический — более 12 недель.
При длительности недуга 5 лет и более и при высоком неконтролируемом уровне гиперурике-мии возникают тофусы — подагрические узлы из фиброзной ткани, содержащие кристаллы моно-урата натрия. Тофусы могут быть и без симптомов артрита. Они чаще всего локализуются на ушных раковинах, в области сумок локтевых суставов, на стопах, пальцах кистей, разгибатель-ной поверхности предплечий, бедер, голеней, в области лба и хрящевой перегородки носа. Часто наблюдается истончение кожи над тофусом и образование свищей, из которых спонтанно выделяется содержимое в виде пастообразной белой массы. В пожилом возрасте образование тофу-сов происходит быстрее. Благодаря современным методам визуализации, их часто определяют в нетипичных для классической подагры местах, суставах верхних конечностей, а также в позвоночнике.
Подагрическая нефропатия объединяет несколько синдромов, в том числе уратный нефро-литиаз, хронический тубулоинтерстициальный нефрит, острую мочекислую нефропатию, ате-
росклероз почечных артерий. Подагрическая нефропатия обычно возникает на фоне многолетнего течения подагры, но в 30—40% случаев нефропатия может быть первым проявлением, почечной «маской» подагры.
Важную роль в патогенезе уратного нефро-литиаза играет дефект канальцевого ацидогене-за, способствующий стойко кислой реакции мочи (рН < 5) и кристаллизации уратов в ней. Уратный нефролитиаз приводит к вторичному пиелонефриту, а поражение уратами интерсти-циальной ткани почек — к хроническому тубу-ло-интерстициальному нефриту, с последующей трансформацией в хроническую почечную недостаточность, а в некоторых случаях — к острой почечной недостаточности за счет внутриканаль-цевой обструкции кристаллами мочевой кислоты (острой мочекислой нефропатии). У большинства больных с подагрой развивается афферентная артериолопатия с почечной гипертонией и последующим гломерулосклерозом и нефроангиоск-лерозом. Вероятно, нефропатия с артериальной гипертонией может предшествовать манифестации суставного синдрома на много лет. Во всяком случае, в нашем исследовании отмечена нехарактерная частота АГ в более молодом, чем в популяции, возрасте.
Уратный нефролитиаз чаще бывает двусторонним, с рецидивами камнеобразования, иногда коралловидными камнями. Уратные камни рентгенонегативны, лучше визуализируются при эхографии. Изменения в анализах мочи могут отсутствовать, за исключением наличия кристаллов МК. При почечной колике появляется гематурия, возможны вторичный пиелонефрит, острая почечная недостаточность или преходящая парциальная почечная недостаточность. Длительное течение приводит к гидронефротической трансформации почки, даже пионефрозу.
Хронический тубулоинтерстициальный нефрит проявляется мочевым синдромом без конкрементов, часто с артериальной гипертонией. Могут быть эпизоды макрогематурии с преходящей парциальной почечной недостаточностью. Типичны гипостенурия и никтурия. Наличие труд-ноконтролируемой АГ свидетельствует о прогрес-сировании ХБП или формировании атеросклеро-тического стеноза почечных артерий.
Острая мочекислая нефропатия — внезапная олигурия на фоне тупой боли в поясничной области и макрогематурии. Нередко в сочетании с атакой подагрического артрита. Олигурия
быстро переходит в анурию. При усугублении внутриканальцевой обструкции многочисленными уратными конкрементами уремия нарастает высоким темпом, поэтому обсуждается вариант ургентной формы подагрической нефропатии.
Течение подагры в пожилом возрасте имеет некоторые особенности (табл. 3)
Подагра ассоциирована с сердечно-сосудистой патологией, хроническими почечными и метаболическими болезнями, является независимым фактором риска АГ, ОИМ, СН и систолической дисфункции левого желудочка, ХБП.
С подагрой связан и показатель увеличения количества коморбидных заболеваний, общей смертности и смертности от сердечно-сосудистой патологии.
У наблюдаемых на кафедре гематологии и гериатрии больных подагрой среднего возраста (п = 200, средний возраст: 61,7 ± 12 лет (М ± SD) (от 29,9 до 85,9 года), медиана возраста пациента в дебюте — 49,2 года, медиана длительности заболевания — 11,2 года) чаще всего имелось 2 сопутствующих заболевания, а у пожилых количество коморбидной патологии возрастало до 4 за счет увеличения частоты АГ, ИБС, ХСН, ХБП. Наиболее частые спутники подагры — АГ и МКБ, у пожилых пациентов к ним присоединяется ИБС.
Подагра в нашей стране диагностируется в среднем спустя 4,6 года с момента первого приступа артрита, а частота ошибок при ее лечении превышает таковую при других заболеваниях в 5,5 раз вследствие низкого уровня осведомленности о заболевании врачей первичного звена и недоступности специализированной помощи.
В диагностике подагры рекомендуются критерии острого подагрического артрита S.L. Wallace и соавт., одобренные ВОЗ в 2000 г.:
A. Наличие характерных кристаллов мочевой кислоты в суставной жидкости.
Б. Наличие тофусов, содержание кристаллов мочевой кислоты в которых подтверждено химически или поляризационной микроскопией.
B. Наличие 6 из 12 нижеперечисленных клинических признаков:
1. Более одной атаки острого артрита в анамнезе.
2. Воспаление сустава достигает максимума в 1-й день болезни.
3. Моноартрит.
4. Гиперемия кожи над пораженным суставом.
5. Припухание и боль в I плюснефаланговом суставе.
6. Одностороннее поражение I плюснефалан-гового сустава.
7. Одностороннее поражение суставов стопы.
8. Подозрение на тофусы.
9. Гиперурикемия.
10. Асимметричный отек суставов.
11. Субкортикальные кисты без эрозий (рентгенография).
12. Отрицательные результаты при посеве синовиальной жидкости.
Методы диагностики подагры представлены в табл. 4.
Тщательно собранный анамнез и клиническое обследование пациента помогают своевременной диагностике болезни (табл. 5).
Все точки над i позволяет поставить наличие кристаллов моноурата натрия (МУН) во внутри-
Таблица 3
Особенности подагры в пожилом возрасте
Параметры Средний возраст Пожилой возраст
Возраст пациента в дебюте болезни 40—50 >70
Пол М больше Ж М = Ж (после 80 лет)
Развитие Острый моноартрит Асимметричный Чаще встречается олиго- или полиартрит Асимметричный или симметричный Короткий первый межприступный период Быстрое рецидивирование в первые 3 года болезни
Тофусы Спустя годы после начала болезни В первые годы болезни, иногда в ее дебюте Частая локализация в области узелков Гебердена при ассоциации с ОА (чаще у женщин)
Уровень коморбидности и риск коморбидных заболеваний Высокий (АГ, ИБС, МКБ, ХБП, СД 2) Очень высокий (АГ, ИБС, ХСН, МКБ, ХБП, СД 2)
Подагрическая нефропатия Редко Часто
суставной жидкости. Даже типичный признак болезни — моноартрит I плюснефалангового сустава может свидетельствовать о различной патологии.
Частые причины острого моноартрита:
— микрокристаллический артрит (МУН, пи-рофосфат кальция, гидроксиапатиты, оксалаты кальция),
— травма,
— гемартроз,
— септический артрит,
— остеоартроз,
— остеомиелит,
— асептический некроз кости.
Возможные причины:
— реактивный артрит,
— саркоидоз,
— ювенильный артрит,
— ревматоидный артрит (РА),
— псориатический артрит,
— гемоглобинопатия,
— остеосаркома. Редкие причины:
— синдром Бехчета,
— средиземноморская лихорадка,
— интермиттирующий гидрартроз,
— виллезно-нодулярный (ворсинчатоузелко-вый) синовит,
Таблица 4
Поляризационная микроскопия синовиальной жидкости или содержимого тофусов Синовиальную жидкость можно извлечь из воспаленного или из невоспаленного, но ранее поражавшегося сустава Чувствительность метода 100% Низкая специфичность (ложноотрицательный результат). При отсутствии кристаллов диагноз подагры не исключается Проводится однократно (при наличии кристаллов МК) Аспирировать синовиальную жидкость для исследования легче из крупного синовиального сустава (чаще коленного)
МК сыворотки крови Контроль показателя в динамике. ГУ повышает вероятность диагноза подагры Уровень МК в сыворотке крови может снижаться перед и во время приступа
Рентгенологическое исследование тофу-сов и суставов Высоко специфичные признаки появляются поздно I стадия — периартикулярный отек (обратимое диффузное утолщение мягких тканей во время острой атаки) II стадия — депозиты тофусов в мягких тканях, иногда кальцифицированные III стадия — хрящевая или костная деструкция: «перфорированные» околосуставные краевые эрозии с нависающими краями («крысиный укус») IV стадия — внутрикостные депозиты кристаллов (симптом «пробойника») или костные анкилозы
МРТ Позволяет визуализировать тофусы на ранних этапах заболевания и при различной их локализации Визуализация уратного ренгеннегативного нефролитиаза
УЗИ Специфичны феномены «двойного контура» (усиление эхосигнала от хрящевых структур за счет отложения кристаллов МК) и «снежной бури» (множественные гетерогенные эхогенные крапинки при подагрическом синовите) Выявление тофусов (в виде гиперэхогенных структур) в ранней стадии Выявление уратного ренгеннегативного нефролитиаза
Дополнительные методы
Другие лабораторные показатели (маркеры воспаления, функции печени, почек, НТГ и СД 2 Необходимы для определения выраженности воспаления, диагностики сопутствующей патологии и выбора тактики лечения Гемоглобин, тромбоциты, лейкоциты, СОЭ Коагулограмма АЛТ, АСТ Креатинин, мочевина Протеинурия Микроскопия осадка мочи
ЭКГ Определение КВЗ, при необходимости — Эхо-КГ, суточное мониторирование ЭКГ, АД
УЗИ органов гепато-билиарной системы Диагностика поражения печени, поджелудочной железы (часто при длительном употреблении алкоголя)
УЗИ почек Нефролитиаз, структурные изменения почек, предопределяющие снижение их функции
ЭГДС НПВП-гастропатия, назначение НПВП-препаратов
Примечание. КВЗ — кардиоваскулярные заболевания.НТГ — нарушение толерантности к глюкозе. ЭГДС — эзофагогастродуоденоскопия.
Основные методы диагностики подагры
Таблица 5
Наиболее частые болезни в дифференциальной диагностике
Болезнь Схожие признаки Отличительные признаки
Септический артрит Признаки острого воспаления (боль, отек, гиперемия, гипертермия и нарушение функции), возможное повышение температуры тела Аспирация и бактериологический анализ синовиальной жидкости
Ревматоидный Моноартикулярное начало, наличие узелков, ими-артрит тирующих тофусы
Сочетание РА и подагры — казуистика, так как синовиальная жидкость больных РА ингибирует кристаллообразование
Лабораторные тесты (ревматоидный фактор), отсутствие кристаллов МК в синовиальной жидкости, симметричное поражение суставов, чаще проксимальных межфаланговых, лучезапястных, височ-но-нижнечелюстных, шейного отдела позвоночника, ульнарная девиация и амиотрофия, отсутствие эффекта после НПВП или ГС в/суст.
ОА
Поражение суставов конечностей, их деформация Изменения синовиальной жидкости при ОА слабо ОА и подагра могут сочетаться, особенно у пожи- выражены лых. В процесс микрокристаллического воспаления могут вовлекаться узелки Гебердена и Бушара
спондилоартрит
конечностей, моноартрит, внезапное возникновение артрита
Анкилозирующий Мужской пол, частое вовлечение суставов нижних Боль в области позвоночника со скованностью и ограниченной экскурсией грудной клетки, ночная боль в нижнем отделе спины с иррадиацией в ягодицы, большая длительность артрита (от нескольких недель до месяцев). Рентгенологическое исследование показывает наличие сакроилиита, определение ^А-В27 (почти у 90%)
Псориатическая Частое поражение дистальных межфаланговых артропатия суставов
Рентгенологические изменения суставов (за исключением классической картины «карандаша в стакане» и «пробойника») Возможная ГУ при псориатическом артрите Редко, но встречается сочетание подагры и псори-атического артрита
Кожные проявления
Анализ внутрисуставной жидкости (отсутствие кристаллов моноурата натрия)
— рецидивирующий полихондрит,
— синовиома,
— синдром Стилла,
— метастазы опухоли в синовиальную оболочку.
Столь подробно представленные вопросы этиологии, механизмов развития подагры, в том числе впервые в доступной литературе — биохи-
мические, клинической картины, диагностики позволят геронтологам и гериатрам (и не только) глубже понять проблему подагры у пожилых и, следовательно, эффективнее решать ее.
Поступила 04.03.2016 Принята к опубликованию 10.03.2016 Received 04.03.2016 Accepted 10.03.2016
Сведения об авторах
Цурко Владимир Викторович — д.м.н., профессор, кафедра гематологии и гериатрии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Тел.: 8-495-83-74. E-mail: [email protected]. Елисеева Мария Евгеньевна — зав. отделением ГБУ ПВТ № 1.
Воробьев Павел Андревич — д.м.н., профессор, зав. кафедрой гематологии и гериатрии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
About the authors
Tsurko Vladimir Viktorovich — PhD, MD, professor, Department of Hematology and Geriatrics of First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov. Tel.: 8-495-83-74. E-mail: [email protected]. Eliseeva Maria Evgenevna — Head of Department of GBU PVT № 1.
Vorobiev Pavel Andreevich — PhD, MD, professor, Head of Department of Hematology and Geriatrics of First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov.
