CC BY
44
УДК 616.24 - 002.5 - 036.13 - 055: 579.871.9
И.П. Зиновьев, А.С. Устюжанинова, И.А. Коковихина, В.Г. Новиков,
Н.А. Эсаулова
ПЕРВИЧНАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ УСТОЙЧИВОСТЬ МИКОБАКТЕРИЙ ТУБЕРКУЛЁЗА У БОЛЬНЫХ
С ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫМ ТУБЕРКУЛЁЗОМ ЛЁГКИХ
I.P. Zinovieva, A.S. Ustyuzhaninova, I.A. Kokovikhina, V.G. Novikov, N.A. Esaulova
PRIMARY TREATMENT RESISTENCE OF TUBERCULOSIS MICROBACTERIA IN PATIENTS WITH FIRST REVEALED LUNG TUBERCULOSIS
ГОУ ВПО Кировская ГМА Минздравсоцразвития
У 127 впервые выявленных больных туберкулёзом лёгких с бактериовыделением первичная лекарственная устойчивость определялась у 14,9%. После 6 месяцев интенсивной химиотерапии эффективность лечения составила 79%.
Ключевые слова: лекарственно-устойчивый туберкулёз, эффективность
лечения.
We studied primary drug resistance in 127 patients with first-revealed pulmonary tuberculosis with bacterioexcretion and defined it in 14,9% of cases. In 6 month period of intensive chemotherapy, the treatment effectiveness raised up to 79%.
Key words: drug resistant tuberculosis, treatment effectiveness.
Лекарственно-устойчивый туберкулёз рассматривается как
самостоятельная и наиболее актуальная проблема современной фтизиатрии.
В современной фтизиатрии применяется классификация на первичную и вторичную лекарственную устойчивость (ЛУ). Именно эти две разновидности лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза (МБТ) определяют и тактику, и стратегию химиотерапии больного туберкулёзом.
Различают 3 механизма возникновения лекарственной устойчивости:
1) барьерный механизм (изменение проницаемости клеточной стенки микроба и мембран клеток макроорганизма);
2) инактивация препарата ферментами, например, в-лактамазой;
3) возникновение ЛУ вследствие генных мутаций.
Из трёх указанных механизмов развития ЛУ микобактерий туберкулёза основным является возникновение мутаций в генах возбудителя. Доказано, что нет единого гена, кодирующего устойчивость сразу к нескольким противотуберкулёзным препаратам [2].
Цель работы: изучить динамику первичной лекарственной
устойчивости (ПЛУ) и состояние иммунитета в интенсивную фазу
химиотерапии у впервые выявленных больных инфильтративным туберкулёзом лёгких с бактериовыделением.
Материалы и методы исследования
Динамика первичной лекарственной устойчивости в интенсивную фазу химиотерапии изучена у 127 больных с впервые выявленным инфильтративным туберкулёзом лёгких с бактериовыделением.
Продолжительность интенсивной фазы химиотерапии у впервые выявленных больных лекарственно-устойчивым туберкулёзом составляет 6 месяцев. Лекарственная устойчивость исследовалась до начала лечения, через 2, 4 и 6 месяцев интенсивной химиотерапии. Исследование проводилось в 2009 году в бактериологической лаборатории Кировского областного клинического противотуберкулезного диспансера. Мужчин было 85, женщин - 42 в возрасте 23-55 лет.
Лекарственная устойчивость определялась методом абсолютных концентраций.
Динамика клеточного иммунитета изучена у 35 впервые выявленных больных инфильтративным туберкулёзом лёгких с первичной полирезистентной лекарственной устойчивостью МБТ, лечившихся в стационаре Областного противотуберкулёзного диспансера в 2007-2009 годах. Мужчин было 24, женщин 11 в возрасте 23-48 лет. Эти исследования проводились в порядке поступления больных в стационар. В Кировском НИИ гематологии и переливания крови проводилось комплексное исследование клеточного иммунитета по 11 показателям. В периферической крови определяли содержание общего числа лейкоцитов, лимфоцитов, Т - и В - лимфоцитов, субпопуляций Т - лимфоцитов (СБ4+ -и СБ8+ - лимфоцитов), СБ95+ - лимфоцитов, иммунодифференцировочный индекс (ИДИ), фагоцитарная активность нейтрофилов (ФАН), фагоцитарный индекс (ФИ), уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК).
Количество СБ95+ - лимфоцитов определялось
лимфоцитотоксическим тестом (метод ТегаБаЫ Р.) у 22 больных до начала и через 6 месяцев интенсивной химиотерапии.
Показатели иммунного состояния больных сравнивались с аналогичными показателями здоровых жителей Кировской области, полученными сотрудниками Кировского НИИ гематологии и переливания крови (В. И. Шардаков и соавторы, 2005 г.).
В клиническую разработку не вошли больные с казеозной пневмонией и хроническими неспецифическими заболеваниями органов дыхания, а также больные сахарным диабетом, острым и хроническим гепатитом, хроническим алкоголизмом.
Результаты исследования
Из 127 впервые выявленных больных инфильтративным туберкулёзом лёгких ПЛУ определялась у 19 человек (14,9%). Через 2 месяца интенсивной химиотерапии - у 8 человек (6,3%), через 4 месяца - у 6 человек (4,7%), через 6 месяцев - у 4 больных (3,1%) с полирезистентной лекарственной устойчивостью к изониазиду (100%), рифампицину (100%), этамбутолу (50%), стрептомицину (100%), канамицину (50%), капреомицину (25%).
Лекарственная устойчивость через 2, 4 и 6 месяцев определялась у тех же больных, что и до лечения. Таким образом, у больных с впервые выявленным туберкулёзом лёгких с первичной полирезистентной лекарственной устойчивостью интенсивная химиотерапия в течение 6 месяцев оказалась эффективной у 79% больных, а неэффективной у 4 человек из 19 (21%).
При исследовании иммунного статуса оказалось, что у больных через 6 месяцев интенсивной химиотерапии достоверно уменьшается количество СБ4+ - лимфоцитов с 0,7 ± 0,02 до 0,4 ± 0,03 х 109/л (р<0,001), СБ8+ - лимфоцитов с 0,45 ± 0,01 до 0,24 ± 0,03 х 109/л (р<0,001) и ФАН с 75,0 ± 1,6% до 58,7 ± 3,2% (р<0,005). Эти изменения клеточного иммунитета характеризуют вторичный иммунодефицит. Вторичный иммунодефицит мы объясняем индуцированным ускоренным апоптозом.
Чтобы подтвердить наличие ускоренного апоптоза в интенсивную фазу химиотерапии, мы исследовали количество СБ95+ - лимфоцитов в динамике. В настоящее время СБ95+ - лимфоциты рассматриваются как активатор апоптоза [1, 3]. Количество СБ95+ - лимфоцитов у здоровых лиц в Кировской области составляет 18,7 ± 0,57%. Оказалось, что количество СБ95+ - лимфоцитов у больных до начала интенсивной химиотерапии составило - 19,5 ± 2,56%, а через 6 месяцев увеличилось до 34,5 ± 0,65%. Разница количества СБ95+ - лимфоцитов у больных до лечения и через 6 месяцев лечения статистически достоверна (р<0,001).
Все больные получали иммуномодулирующую терапию пирогеналом, тактивином, тималином, ликопидом, полиоксидонием. Лечение обследованных больных иммуномодуляторами не приводило к улучшению показателей иммунитета и нормализации вторичного иммунодефицита. Поскольку вторичный иммунодефицит подтверждается ускоренным апоптозом (достоверным повышением СБ95+ - лимфоцитов), мы считаем целесообразным наряду с применением иммуномодуляторов, выделить и узаконить в специальной литературе и практике лечения больных туберкулёзом два новых понятия: апоптозпротекторы и
апоптозкорригирующая терапия. Апоптозпротекторы и
апоптозкорригирующая терапия должны рассматриваться как самостоятельный раздел патогенетической терапии больных туберкулёзом. В известной нам литературе мы не встретили результатов изучения
механизмов вторичного иммунодефицита при интенсивной химиотерапии, поэтому в статье отсутствует раздел обсуждения с литературными данными. Таким образом, полученные результаты исследования позволяют выразить механизм развития вторичного иммунодефицита следующей схемой: интенсивная химиотерапия ^ повышение активности перекисного окисления липидов ^ ускоренный апоптоз ^ вторичный иммунодефицит.
Выводы:
1. У больных с впервые выявленным туберкулёзом лёгких с первичной полирезистентной лекарственной устойчивостью после 6 месяцев интенсивной химиотерапии бактериовыделение прекратилось у 79% больных.
2. В интенсивную фазу химиотерапии больных с первичной лекарственной устойчивостью МБТ достоверно уменьшаются CD4+ - и CD8+ - лимфоциты и фагоцитарная активность нейтрофилов. Эти изменения клеточного иммунитета характеризуют вторичный иммунодефицит.
3. Увеличение числа CD95+ - лимфоцитов в динамике убеждает, что в интенсивную фазу химиотерапии туберкулёза ускоряется апоптоз. Ускоренный апоптоз является причиной вторичного иммунодефицита. Назначение иммуномоделирующей терапии не улучшает состояние иммунитета и не нормализует вторичный иммунодефицит.
4. Целесообразно выделить и узаконить в специальной литературе и
практике лечения больных туберкулёзом два понятия: апоптозпротекторы и апоптозкорригирующая терапия.
Апоптозпротекторы и апоптозкорригирующую терапию следует рассматривать как самостоятельный раздел патогенетической терапии туберкулёза.
Список литературы:
1. Земсков А.М., Земсков В.М., Караулов А.В. Клиническая иммунология: Учебник для вузов. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 432 с.
2. Мишин В.Ю. Лекарственно-устойчивый туберкулёз лёгких: Учебное пособие для врачей. М.: ГОУ ВПО МГМСУ, 2005. 142 с.
3. Хаитов А.В. Иммунология: учебник для вузов с компакт-диском. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 320 с.
Сведения об авторах:
Зиновьев Илларион Павлович - доктор медицинских наук, профессор кафедры фтизиопульмонологии ГОУ ВПО Кировская ГМА Минздравсоцразвития, e-mail: [email protected].
Устюжанинова Александра Сергеевна - клинический ординатор кафедры фтизиопульмонологии ГОУ ВПО Кировская ГМА Минздравсоцразвития.
Коковихина Ирина Алексеевна - заочный аспирант, ассистент кафедры фтизиопульмонологии ГОУ ВПО Кировская ГМА Минздравсоцразвития, e-mail: irinakoko81 @mail.ru.
Новиков Вячеслав Геннадьевич - главный врач Кировского областного клинического противотуберкулёзного диспансера.
Эсаулова Надежда Ардалионовна - заведующая бактериологической лабораторией Кировского областного клинического
противотуберкулёзного диспансера.
