Перспективы применения верапамила в неоадъювантной терапии злокачественных глиом Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»



26 МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»

Результаты. Обнаружено, что полученные scFv- и Fn- MRT = 9,6—13,7 ч (MRT = 9,11 ч). Избиратель* J Аимпила ' ' v контроля ' ' г CAR Т-клетки специфически активируются в присутствии ная тропность1251-Аимпила выявлена для МЖ, легких, целевых клеток-мишеней. Показано, что активационная желчного пузыря, кожи и почек с показателями тканевой способность CAR зависит от использованных промотор- доступности (fT = АиСткани / AUC ови) от 1,15 до 2,33, в слу-ных, шарнирных и сигнальных составляющих. Создана чае остальных органов (мышца — почки) fT = 0,3—0,8. платформа для оценки цитотоксичности CAR T-клеток Для репродуктивных органов выявлены гендерные разли-in vitro и in vivo и для создания биспецифических CAR. чия в динамике накопления при близких значениях пара-Заключение. Проведенный анализ свидетельствует метров fT = 0,55 (самцы) и 0,63 (самки). Накопление о том, что возможности дизайна CAR могут быть значи- 1251-Аимпила в МЖ происходит от 1 до 9 ч, пик накопления — тельно расширены за счет использования альтернативных 6 ч и характеризуется высоким показателем fT = 1,43. антигенраспознающих модулей, а также их комбинаций Выводится 1251-Аимпила преимущественно через почки. друг с другом и с scFv. Это должно обеспечить б0льшую Активный процесс выведения завершается к 9 ч. Кумуля-гибкость CAR-платформы, широту охвата белков-мише- тивная экскреция метки за 48 ч составила 89,79 %, в том ней, а также возможность настройки аффинности и селек- числе с мочой вывелось 69,04 % и с калом 20,75 %. тивности CAR. Заключение. Таким образом, биораспределение метки Работа выполнена при финансовой поддержке программы фун- при пероральном введении 125I-Аимпила отличается изби-даментальных научных исследований по теме 0310-2015-0006и гран- рательной тропностью к ткани МЖ, легких, желчного пу-та РФФИ № 15-04-05749. зыря, кожи и почек с максимальным накоплением через 6 ч и тендерными различиями (выше — у самок). Троп-Е.Ю. Григорьева1, С.А. Цуркан2, Г. Б. Смирнова1, ностью к ткани МЖ можно объяснить более высокую чув-Ю.А. Борисова1, Е.М. Трещалина1 ствительность рака МЖ человека in vivo, обнаруженную ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ при терапии Аимпила ранее. АФП-СОДЕРЖАЩЕГО КОМПЛЕКСА АИМПИЛА ПРИ ПЕРОРАЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ Н.Я. Гридина, Н.Г. Драгунцова, О.И. Веселова, 1ФГБУ«РОНЦим. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва; О.Н. Величко, А. Д. Белоусова, А. П. Колисниченко 2ООО «ФНЦ«ФармАксесс», Москва ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ ВЕРАПАМИЛА Введение. Потенциальный пероральный таргетный В НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ТЕРАПИИ препарат Аимпила представляет собой нековалентный ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ГЛИОМ комплекс, состоящий из индуктора апоптоза и транспорт- ГУ «Институт нейрохирургии им. акад. А. П. Ромоданова ного белка а-фетопротеина (АФП). В эксперименте Аим- НАМНУкраины», Киев, Украина пила активен на подкожных ксенографтах опухолей чело- Введение. Исследование механизма действия отечест-века с рецепторами АФП, растущих у иммунодефицитных венного препарата верапамила свидетельствует о возмож-гибридных мышей линии Balb/c nude. Поэтому для изуче- ности применения этого препарата в целях профилактики ния элементов фармакинетики использованы близкород- возникновения рецидивов в отдаленном послеоперацион-ственные мыши Balb/c nude+. ном периоде у больных со злокачественными глиомами Цель исследования — получение данных по распреде- головного мозга. Проведены исследования верапамила, лению и выведению меченого 1251-Аимпила после одно- блокатора кальциевых каналов, на опухолеассоциирован-кратного перорального введения мышам Balb/c nude+. ное воспаление (ОАВ), которое является основным пато-Материалы и методы. Изучение проводили на здоровых генетическим фактором усиления роста и прогрессии глиом мышах обоего пола после однократного введения в желу- головного мозга. На системном уровне ОАВ активизирует-док 1251-Аимпила в разовой дозе 20 мг/кг (радиоактивность ся в результате некротической гибели клеток глиом и реа-32,0—34,6 МБк/кг для самок и самцов соответственно). лизуется через снижение уровня трансмембранного потен-В контрольной группе животные получали стерильную циала, которое опосредуется повышением уровня агрегации воду для инъекций. Распределение 1251-Аимпила исследо- клеток крови. Изменения уровня агрегации клеток крови вали с помощью прямой радиометрии образцов органов под воздействием верапамила, вероятно, связано с проли-(репродуктивные, печень, почки, легкие, селезенка, кожа, феративной активностью лимфоцитов, что также может мышцы, тонкий кишечник, желчный пузырь, щитовидная способствовать ускорению роста глиом. железа и молочная железа (МЖ) у самок) и тканей (кровь, Цель исследования — изучение механизма взаимосвязи сыворотка). Органы выделяли при аутопсии через 0,25; 0,5; уровня агрегации клеток крови с пролиферативной актив-1; 3; 6; 9; 24 и 48 ч. Уровень радиоактивности измеряли ностью лимфоцитов in vitro. на счетчике гамма-излучения WIZARD 2480 («Perkin Elmer», Материалы и методы. Впервые был применен метод США). Результаты рассчитывали на 1 г ткани/органа. определения агрегации клеток крови, использующий фи-Стандартные радиометрические показатели образцов конт- зическое явление поверхностного плазмонного резонанса ролировали с помощью соответствующих стандартов. (ППР). Образцы клеток крови больных со злокачествен-Результаты. Показано, что при пероральном введении ными глиомами разделяли на аликвоты по 200 мкл. Перед мышам 1251-Аимпила определяется во всех органах и тка- началом исследований на ППР-анализаторе в образцы нях. Максимальная концентрация достигается через 30— крови добавляли по 20 мкл верапамила. В целях подбора 60 мин, в крови — 10—11 % метки. В печени, легких, коже наиболее оптимальных концентраций верапамила, увели-и МЖ регистрируется максимальное время удержания чивающих или уменьшающих уровень агрегации клеток

№1 / том 15 / 2016 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ» 27

крови, разбавляли 0,25 % раствор верапамила гидрохлорида от 1:10 до 1:100000 раз. Модификацию РБТЛ при различной нейрохирургической патологии проводили in vitro 0,25 % раствором верапамила гидрохлорида в указанных разведениях. Проводили стандартизацию показателей уровня агрегации клеток крови и количества лимфобластов в целях обнаружения механизма взаимосвязи этих процессов.

Результаты. При повышении уровня агрегации клеток под воздействием высокодозовых разведений верапамила наблюдается активизация процессов бласттрансформа-ции, что подтверждается увеличением количества бластов в клеточной культуре. При понижении уровня агрегации клеток под воздействием низкодозовых разведений верапамила происходит торможение процессов бласттранс-формации.

Заключение. Подавление проявлений ОАВ при злокачественных глиомах связано с механизмом угнетения лим-фопролиферативной активности. Верапамил в низких концентрациях способствует понижению уровня агрегации клеток крови, подавлению пролиферативной активности лимфоцитов, что в конечном итоге может помочь в профилактике рецидивов глиом в отдаленном послеоперационном периоде. При любых, самых современных технологиях, включая протонную терапию глиом, необходимо подавление ОАВ.

М.А. Грин1, И. В. Пантюшенко1, П. В. Островерхов1, Е.А. Плотникова2, Н.Б. Морозова2, А. В. Старовойтова3, А.А. Михайловская3, А. В. Феофанов4, М.А. Каплан3, Р. И. Якубовская2, А. Г. Мажуга5,6, А.Ф. Миронов1 СЕРОСОДЕРЖАЩИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ БАКТЕРИОХЛОРОФИЛЛА А И НАНОСТРУКТУРИРОВАННЫЕ ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРЫ НА ИХ ОСНОВЕ 1ФГБОУ ВПО «МИТХТ им. М.В. Ломоносова», Москва; 2МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУНМИРЦ Минздрава России, Москва; 3МРНЦ им. А. Ф. Цыба - филиал ФГБУ НМИРЦ Минздрава России, Обнинск; 4 ФГБУН «ИБХ им. акад. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН», Москва; 5ФГАОУ ВО «МГУим. М.В. Ломоносова», Москва; 6НИТУ МИСиС, Москва

Введение. Способность тиолов обратимо окисляться с последующим восстановлением дисульфидной связи с помощью внутриклеточного глутатиона (GSH) лежит в основе действия многих серосодержащих препаратов. Включаясь в цепь окислительно-восстановительных процессов в опухолевых клетках, дисульфиды снижают уровень GSH в них, делая клетки уязвимыми к окислительному стрессу.

Цель исследования. В настоящей работе получены бак-териопурпуринимиды с остатками биогенных серосодержащих молекул, а также наноструктурированные фотосенсибилизаторы (ФС) на основе наночастиц (НЧ) золота с целью изучения их фотоиндуцированной цитотоксично-сти, биораспределения в организме и фотодинамической эффективности.

Материалы и методы. В качестве экспериментальной модели опухолевого роста и для изучения фотоиндуциро-

ванной противоопухолевой активности методом фотоддина-мической терапии использована саркома 37 (S37), которая хорошо изучена, легко прививается иммунокомпетентным мышам Fj и метастазирует по лимфогенному пути. Соответственно, исследования in vitro проведены на клеточной культуре того же гистогенеза — S37. Фотодинамическая эффективность полученных ФС также изучена на крысах с саркомой М-1.

Результаты. Получено новое серосодержащее производное бактериохлорофилла а, представляющее собой N-аминобактериопурпуринимид с липоевой кислотой, и его наноструктурированная форма. Сравнение биологических свойств свободного ФС и иммобилизованного на НЧ золота ФС-Au в экспериментах на крысах с саркомой М-1 показало, что иммобилизация увеличивает время циркуляции ФС-Au в кровотоке и повышает его тропность к опухоли. Для бактериопурпуринимида с остатком цистамина (дисульфоБПИ) показана дозозависимая фотодинамическая эффективность: увеличение дозы ФС до 5,0 мг/кг приводит к 100 % торможению роста опухоли и 100 % из-леченности животных-опухоленосителей. Эксперименты по изучению фотодинамической эффективности дисуль-фоБПИ, выполненные на крысах с саркомой М-1, показали 100 % регрессию опухоли при дозе ФС 2,5 мг/кг, дозе света 300 Дж/см2 и интервале между введением и облучением 3 ч.

Заключение. Показано, что серосодержащие бактерио-пурпуринимиды в свободном состоянии и иммобилизованные на НЧ золота обладают высокой фотоиндуциро-ванной противоопухолевой активностью как в условиях in vitro, так и in vivo и являются перспективными ФС для фотодинамической терапии злокачественных новообразований.

Е.Г. Громова, Н.В. Любимова, О.М. Вотякова, Ю. С. Тимофеев, Л. С. Кузнецова СЕЛЕКТИВНАЯ ЭЛИМИНАЦИЯ СВОБОДНЫХ ЛЕГКИХ ЦЕПЕЙ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ У ПАЦИЕНТОВ С МОНОКЛОНАЛЬНЫМИ ГАММАПАТИЯМИ

ФГБУ«РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Введение. Избыточная продукция свободных легких цепей иммуноглобулинов (СЛЦ) и их накопление в сыворотке крови больных моноклональными гаммапатиями являются частой причиной декомпенсированной почечной недостаточности, что определяет тактику лечения и прогноз основного заболевания.

Цель исследования — изучение эффекта селективной элиминации СЛЦ у пациентов с моноклональными гам-мапатиями и почечной недостаточностью.

Материалы и методы. В исследование вошли 8 больных множественной миеломой, 2 пациента с диффузной В-крупноклеточной лимфомой и 1 больной с макрогло-булинемией Вальденстрема. В сыворотке крови больных с моноклональными гаммапатиями определяли концентрацию СЛЦ (Freelite, Binding Site). У 9 из 11 пациентов выявлена острая почечная недостаточность (ОПН) III—IV стадий по шкале RIFLE, у всех — гиперпродукция СЛЦ. Уровень креатинина у больных с ОПН составлял 263—764 мкмоль/л,

№1 / том 15 / 2016

РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ