CC BY
12УДК: 617-089+547.56+ 615.036
ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПОЛИФЕНОЛЬНЫХ ПРОДУКТОВ ПЕРЕРАБОТКИ ВИНОГРАДА В ЧЕЛЮСТНО-ЛИЦЕВОЙ ХИРУРГИИ
Безруков С. Г., Безруков Г. С., Таримов К. О., Иващенко Н. А.
Кафедра хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского, ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина, 5/7, Симферополь, Россия. Для корреспонденции: Безруков Сергей Григорьевич, доктор медицинских наук, профессор кафедры хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского, ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского», e-mail:[email protected]
For correspondence: Bezrukov Sergey Grigoryevich, MD, Associate Professor of the Department of the Department of surgical dentistry and maxillofacial surgery, Medical Academy named after S.I. Georgievsky of Vernadsky CFU, e-mail: [email protected]
Information about authors:
Bezrukov S. G., http://orcid.org/0000-0001-5312-0100 Bezrukov G. S., http://orcid.org/0000-0002-4362-5946 Tarimov C. O., https://orcid.org/0000-0001-6246-3551 Ivacshenko N. A., https://orcid.org/0000-0002-4960-9912
РЕЗЮМЕ
Под наблюдением находились 259 челюстно-лицевых больных, имеющих в качестве сопутствующего заболевания метаболический синдром (МС), завершивших лечение в стационаре и поступивших на санаторно-курортную реабилитацию из различных регионов, расположенных на материковой части Российской Федерации. Отбор больных для исследования осуществляли методом сплошной выборки с последующей рандомизацией и учетом критериев продолжительности срока санаторно-курортного лечения (не менее 15 дней) и информированного согласия больных для включения в исследование. Всего было отобрано 96 больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) и 163 с гипертонической болезнью (ГБ). Диагноз ИБС и ГБ у всех больных был установлен ранее в лечебных учреждениях, где они получали направление на санаторно-курортное лечение, и подтвержден при поступлении в санаторий. Структура группы пациентов с ИБС: 34 мужчины (44,7%) и 42 женщины (55,3%), медиана возраста составила 61,0 год (от 46,0 до 77,0 лет). Структура группы пациентов с ГБ: 105 (73,4%) мужчин и 38 (26,6%) женщин, медиана возраста больных составила 57,5 года (от 37,0 до 75,0 лет). Пациентам в основных группах, в комплексную терапию дополнительно включали прием полифенолов в виде продуктов переработки красного винограда (препараты Эноант и Фэнокор) с расчетом 10 мг суммарных полифенолов на 1 кг массы тела. В контрольную группу вошли 40 человек, - больные ИБС (n=20) и ГБ (n=20), сопоставимые по возрасту и полу, которые получали только базовое санаторно-курортное лечение без использования полифенолов.
Пациентам проводились биохимическое и иммунологическое обследование. Уменьшение интенсивности системной воспалительной реакции подтверждалось как клиническими данными, так и достоверным понижением уровня лейкоцитов, особенно у больных ИБС. Так в группе с использованием Эноанта уровень лейкоцитов уменьшался на 24,2% (р <0,01), в группе с применением Фэнокора - на 29,4% (р <0,01). Назначение Фэнокора снижало СОЭ на 37% (р <0,05), Эноанта - на 28% (р>0,1). В группах исследования с применением продуктов переработки винограда (ПППВ), на пятые сутки выявлено также снижение уровня вторичных продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) на 30,3% (р <0.001), при использовании Эноанта и на 32,3% (р <0.001) - при применении Фэнокора, что на 10,6% и 13,4%, соответственно, отличалось от данных полученных в группе контроля. Использование ПППВ способствовало также снижению уровня С-реактивного белка (СРБ) у пациентов с метаболическим синдромом. Так, в группе больных ИБС назначение Фэнокора и Эноанта приводило к понижению у пациентов уровня СРБ на 42,7% (p <0.002), а в группе больных с ГБ - на 39,9% (p <0.001) в сравнении с исходными показателями. Одновременно наблюдалось снижение ЦП плазмы крови на 12,4% в обеих основных группах (р=0.064). Это позволяет считать, что ПППВ могут быть использованы в комплексном лечении челюстно-лицевых больных, для оптимизации процессов восстановления, а также для снижения риска развития осложнений, обусловленных влиянием сопутствующей патологии (метаболического синдрома, ГБ и ИБС).
Ключевые слова: челюстно-лицевая патология, метаболический синдром, комплексное послеоперационное лечение, полифенолы винограда.
PROSPECTS FOR APPLICATION GRAPE POLYPHENOLIC PRODUCTS IN MAXILLOFACIAL SURGERY
Bezrukov S. G., Bezrukov G. S., Tarimov C. O., Ivacshenko N. A.
Medical Academy named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia
SUMMARY
259 maxillofacial patients with metabolic syndrome (MS) as a concomitant disease, who completed hospital treatment and entered sanatorium rehabilitation from various regions located on the mainland of the Russian Federation were under observation. Selection of patients for the study was carried out by continuous sampling with subsequent randomization and taking into account the criteria for the duration of sanatorium treatment (at least 15 days) and informed consent of patients for inclusion in the study. A total: 96 patients with coronary
2019, tom 22, № 4
heart disease (CHD) and 163 with hypertension (HD) were selected. The diagnosis of CHD and GB in all patients was established earlier in medical institutions, where they received referral for sanatorium treatment, and confirmed upon admission to the sanatorium. The structure of the group of patients with CHD: 34 men (44.7%) and 42 women (55.3%), the median age was 61.0 years (46.0 - 77.0 years). The structure of the group of patients with GB: 105 (73.4%) men and 38 (26.6%) women, the median age of patients was 57.5 years (37.0 - 75.0 years). Patients in the main groups, complex therapy additionally included the reception of polyphenols in the form of red grape processing products (drugs Enoant and Fenokor) with the calculation of 10 mg of total polyphenols per 1 kg of body weight. The control group included 40 people-patients with coronary heart disease (n=20) and GB (n=20), comparable in age and sex, who received only basic Spa treatment without the use of polyphenols.
The patients were subjected to biochemical and immunological examination. The decrease in the intensity of the systemic inflammatory reaction was confirmed by both clinical data and a significant decrease in the level of white blood cells, especially in patients with coronary heart disease. Thus, in the group with the use of Enoant, the level of leukocytes decreased by 24.2% (p <0.01), in the group with the use of Fenokor - by 29.4% (p <0.01). Appointment Fenokor reduced ESR by 37% (p <0.05), Enoant-by 28% (p>0.1). In the study groups with the use products of grapes processing (PPV), on the fifth day revealed a decline in secondary products of lipid peroxidation (LPO) by 30.3% (p <0.001), with the use of Enoant and by 32.3% (p <0.001) - when using Fenokor, 10.6% and 13.4%, respectively, differed from the data obtained in the control group. The use of PPV also contributed to a decrease in the level of C-reactive protein (CRP) in patients with metabolic syndrome. In the group of CHD patients appointment Fenokor and Enoant led to a decrease in the patients level of CRP at 42.7% (p <0.002) and in group of patients with GB - 39.9% (p <0.001) compared to baseline. At the same time, there was a decrease in plasma CP by 12.4% in both main groups (p=0.064). This allows us to believe that PPV can be used in the complex treatment of maxillofacial patients, to optimize recovery processes, as well as to reduce the risk of complications due to the influence of comorbidities (metabolic syndrome, GB and CHD).
Key words: maxillofacial pathology, metabolic syndrome, complex treatment, grape polyphenols
Одной из важных задач в челюстно-лицевой хирургии (ЧЛХ) продолжает оставаться профилактика послеоперационных осложнений, а также оптимизация условий для реабилитации больных после хирургического лечения. Ведущей причиной развития местных инфекционных гнойно-воспалительных осложнений считают иммунодефицит-ные состояния, обусловленные наличием в участке проводимого в ЧЛО хирургического лечения одонтогенных очагов хронического воспаления, содержащих высоко контагиозную микрофлору, которая вызывает угнетение процессов репарации и регенерации оперированных тканей. Для компенсации последствий длительного негативного влияния патогенной микрофлоры предложен ряд традиционных методов, большинство из которых направлены на борьбу с местной инфекцией и не ведут к иммунокоррекции и оптимизации процесса восстановления травмированных тканей. С целью повышения эффективности комплексного лечения рекомендуют применение препаратов, обладающих общим антиоксидантным, а также метаболическим (улучшающим обменные процессы в повреждённых тканях) действием. Выявлена выраженная антиоксидантная активность у препаратов, произведенных из лекарственных растений, содержащих полифенолы [10]. При этом стоматологи и хирурги отдают приоритет препаратам, обладающим сочетанным лечебным эффектом воздействия на организм больного, не нарушающим рН ротовой жидкости, и тем самым, не создающим благоприятные условия для развития дисбактери-оза. К числу важных факторов, влияющих на течение послеоперационного раневого процесса, от-
носят метаболический синдром, корригирующие воздействия на который позволяют опосредовано регулировать активность местного иммунитета. Известно, что, сельскохозяйственные продукты, обладая чрезвычайным разнообразием, и натуральным происхождением, и невысокой стоимостью, продолжают оставаться богатым источником ресурсов для производства безопасных и высокоэффективных лекарственных препаратов [1; 2; 3; 4; 9]. Установлено, что одним из наиболее богатых источников биологически активных полифенолов является виноград. Уникальная комбинация содержащихся в нем полифенолов (кверцетина и резве-ратрола) делает его перспективным продуктом для производства новых нутрицевтиков [7; 8].
Целью исследования было оценить возможность использования полифенольных продуктов переработки винограда (Фэнокор и Эноант), обладающих антиоксидантной активностью, оптимизирующих обменные процессы у больных с че-люстно-лицевой патологией, протекающей на фоне метаболического синдрома (МС).
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Работа проведена на базе государственного унитарного предприятия Республики Крым «Санаторий «Ай-Петри». Под наблюдением находились 259 челюстно-лицевых больных, завершивших лечение в стационаре и поступивших на санаторно-курортную реабилитацию из различных регионов, расположенных на материковой части Российской Федерации. Отбор больных для исследования осуществляли методом сплошной выборки с последующей рандомизацией и учетом критериев продол-
жительности срока санаторно-курортного лечения (не менее 15 дней) и информированного согласия больных для включения в исследование. Всего было отобрано 96 больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) и 163 с гипертонической болезнью (ГБ). Диагноз ИБС и ГБ у всех больных был установлен ранее в лечебных учреждениях, где они получали направление на санаторно-курортное лечение, и подтвержден при поступлении в санаторий. Структура группы пациентов с ИБС: 34 мужчины (44,7%) и 42 женщины (55,3%), медиана возраста составила 61,0 год (от 46,0 до 77,0 лет). Структура группы пациентов с ГБ: 105 (73,4%) мужчин и 38 (26,6%) женщин, медиана возраста больных составила 57,5 года (от 37,0 до 75,0 лет). Все больные получали идентичный комплекс базового санаторно-курортного лечения и необходимые лекарственные препараты, в соответствии с утвержденными протоколами базисной терапии на этапе санаторно-курортного лечения. Пациентам в основных группах, в комплексную терапию дополнительно включали прием полифенолов в виде продуктов переработки красного винограда (препараты Эноант и Фэнокор) с расчетом 10 мг суммарных полифенолов на 1 кг массы тела. Назначение полифенолов пациентам осуществлялось строго индивидуально, как по показаниям, так и по дозам. В 1-й основной группе в качестве ПППВ применяли препарат «Эноант» (ТУ 9168-001-1149102052978-14 с изменением 1.) в дозе 3,6 мл/кг в сутки, разделенной на два приема (обед/ужин). Во 2-й основной группе использовали «Экстракт полифенолов винограда, «Фэнокор» (ТУ 9168-003-1149102052978-14), который назначали в дозе 0,45 мл/кг в сутки, разделенной на два приема (обед/ужин). В контрольную группу вошли 40 человек, - больные ИБС (n=20) и ГБ (n=20), сопоставимые по возрасту и полу, которые получали только базовое санаторно-курортное лечение без использования полифенолов. Во всех группах проводили исследование общего анализа крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и скорости оседания эритроцитов. Интенсивность свободно-радиакального окисления липидов в сыворотке крови оценивали по концентрации активных продуктов тиобарбитуратовой кислоты (ТБК-АП). Уровень ТБК-АП оценивали по цветной реакции с 2-тиобарбитуратовой кислотой в присутсвии ионов Fe3+. Определялся уровень антиоксидантного статуса по концентрации церулоплазмина плазмы крови (по методу Ревина) и степень напряжённости острофазового ответа - по концентрации С-реактивного протеина (иммунотурбидиметри-ческим методом). Результаты анализировали с применением методов вариационной статистики, с использованием пакета компьютерных программ Microsoft Excel. Статистический анализ проведен с
использованием И-критерия Манна-Уитни; данные считались достоверными при р <0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В группах исследования с применением ПППВ, на пятые сутки выявлено снижение уровня вторичных продуктов перекисного окисления липи-дов (ПОЛ) на 30,3 % (р <0.001), при использовании Эноанта и на 32,3 % (р <0.001) - при применении Фэнокора, что на 10,6 % и 13,4 %, соответственно, отличалось от данных полученных в группе контроля. Использование ПППВ способствовало также снижению уровня С-реактивного белка (СРБ) у пациентов с метаболическим синдромом. Так, в группе больных ИБС назначение Фэнокора и Эноанта приводило к понижению у пациентов уровня СРБ на 42,7% (р <0.002), а в группе больных с ГБ - на 39,9% (р <0.001) в сравнении с исходными показателями. Одновременно наблюдалось снижение ЦП плазмы крови на 12,4% в обеих основных группах (р=0.064). Уменьшение интенсивности системной воспалительной реакции подтверждалось как клиническими данными, так и достоверным понижением уровня лейкоцитов, особенно у пациентов с ИБС. Так, в группе с использованием Эно-анта уровень лейкоцитов уменьшался на 24,2 % (р <0,01), а в группе с применением Фэнокора -на 29,4 % (р <0,01). Кроме того, снижение СОЭ у пациентов с ИБС также указывало на понижение интенсивности системной воспалительной реакции. Так, назначение Фэнокора снижало СОЭ на 37% (р <0,05), Эноанта - на 28 % (р>0,1). При этом в группе контроля СОЭ уменьшалась недостоверно на 19 % при (р>0,1). Аналогичные по характеру данные получены в группах сравнения до и после курса лечения (табл. 1, табл.2).
ОБСУЖДЕНИЕ
Приведённые в таблице 1 и 2 сведения дают основание считать, что препарат «Фэнокор» проявляет достоверно более выраженную антиок-сидантную активность чем «Эноант». Вероятной причиной этому является соотношение антиокислительной активности с массовой концентрацией, которая у «Фенокора» (200 к 80 г/дм3) в 5 раз выше чем у «Эноанта» (40 к 22 г/дм3) [11; 5].
Учитывая выраженное влияние препарата «Фэнокор» на течение метаболического синдрома, проявлявшееся в снижении уровней ПОЛ, СРБ, ЦП плазмы крови и в уменьшении интенсивности системной воспалительной реакции, подтвержденные данными как клинических исследований, так и достоверным понижением уровня лейкоцитов крови, следует считать, что «Фэнокор» проявляет выраженное воздействие на течение воспалительных процессов в организме в целом, так как обладает
__ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
2019, том 22, № 4
Таблица 1
Динамика изменений показателей кровообращения у представителей основных и контрольной групп
Показатель Серия КПА, мкМ*л/сек ЦП, мг/л
Значения Значения
До лечения После лечения До лечения После лечения
МС+ИБС (п=96) Контрольная п=20 М 194,52 187,56 153,68 158,79
о 26,04 25,11 22,38 29,53
1-ая основная (Эноант) п=39 М 136,97 154,97 199,07 143,49
о 24,82 20,09 21,89 23,59
2-ая основная (Фэнокор) п=37 М 185,15 230,91 181,91 139,97
о 31,23 26,06 30,54 24,40
МС+ГБ (п=163) Контрольная п=20 М 178,00 163,07 169,74 149,26
о 28,21 22,55 28,12 22,65
1-ая основная (Эноант) п=72 М 177,17 198,35 175,38 141,26
о 27,03 21,37 35,03 23,19
2-ая основная (Фэнокор) п=71 М 154,00 207,18 191,42 148,10
о 26,79 22,16 35,88 26,48
Таблица 2
Динамика изменений биохимических показателей у представителей основных и контрольной групп
Показатель Серия ТБК-АП, нМ*МДА/мл Диеновые конъюгаты, у.е./мл
Значения Значения
До лечения После лечения До лечения После лечения
МС+ИБС (п=96) Контрольная п=20 М 194,52 137,56 3,17 2,94
о 26,04 25,11 0,32 0,28
1-ая основная (Эноант) п=39 М 186,97 134,97 3,02 2,18
о 34,82 20,09 0,30 0,27
2-ая основная (Фэнокор) п=37 М 185,15 130,91 2,95 2,21
о 31,23 26,06 0,28 0,23
МС+ГБ (п=163) Контрольная п=20 М 178,00 163,07 2,87 2,65
о 28,21 32,55 0,27 0,25
1-ая основная (Эноант) п=72 М 177,17 168,35 2,95 2,24
о 27,03 21,37 0,28 0,22
2-ая основная (Фэнокор) п=71 М 184,00 177,18 3,07 2,45
о 26,79 22,16 0,29 0,27
Примечания: количественные значения представлены в формате: М±а, Ме ^25%; Q75%). Достоверность различий при (р <0,05): * - между основной и контрольной группой, ** - между показателями до и после лечения, *** - между группами с применением Эноанта и Фэнокора.
выраженным общим иммунокоррегирующим воз- ЗАКЛЮЧЕНИЕ
действием на организм больных с МС, имеющих Использование полифенолов винограда в усло-
сопутствующую патологию в виде ИБС или ГБ [6]. виях санаторно-курортной реабилитации челюст-
но-лицевых больных с сопутствующими ИБС и ГБ, развившимися на фоне метаболического синдрома, показало высокую активность этих продуктов в отношении провоспалительных маркеров и свобод-норадикального повреждения тканей организма.
Производные винограда с высокой концентрацией полифенолов (80 г/дм3) демонстрируют выраженные антиоксидантные и противовоспалительные эффекты, которые могут быть использованы в комплексном лечении челюстно-лицевых больных, для оптимизации процессов восстановления, а также для снижения риска развития осложнений, обусловленных влиянием сопутствующей патологии (метаболического синдрома, ГБ и ИБС). Наиболее эффективно ПППВ могут применяться в комплексном лечении пациентов с инфекционными гнойными воспалительными заболеваниями в ЧЛО по причине своего иммунокорригирующего действия на организм.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.
ЛИТЕРАТУРА
1. Авидзба А.М., Кубышкин А.В., Гугучкина Т.И., Маркосов В.А. и др.Антиоксидантная активность продуктов переработки красных сортов винограда «Каберне-совиньон», «Мерло», «Саперави». Вопросы питания. 2016;85(1):99-109.
2. Зайцев Г.П., Катрич Л.И., Огай Ю.А. По-лифенольные биологически активные компоненты красного сухого виноматериала из винограда сорта Каберне-Совиньон и пищевого концентрата «Эно-ант». Виноградарство и виноделие. 2010;3:25-27.
3. Кубышкин А.В., Авидзба А.М., Борисюк В.С., Стоянов В.С. и др. Полифенолы винограда красных сортов в вине и концентратах для применения в реабилитационных технологиях.Сельско-хозяйственная биология. 2017;52(3):622-630. doi: https://doi.org/10.15389/agrobiology.2017.3.622rus
4. Кубышкин А.В., Авидзба А.М., Фомочкина И.И., Огай Ю.А. и др Эффективность использования насыщенных полифенолами продуктов переработки винограда для профилактики метаболических нарушений в эксперименте. Вопросы питания. 2017;85(1):100-107.
5. Шрамко Ю. И., Кубышкин А. В, Давыдова А. А., Фомочкина И. И., Алиев Л. Л., Чегодарь Д. В. Коррекция морфофункциональных нарушений в экспериментальном метаболическом синдроме у крыс полифенолами винограда. Патогенез. 2017;15(4): 43-48. doi: https://doi.org/10.25557/ GM.2018.4.9748
6. Кубышкин А.В., Огай Ю.А., Фомочкина И.И., Шрамко Ю.И., Черноусова И.В., Петренко
В.И., Ефимова А.С., Таримов К.О. Исследование биологических свойств и возможностей использования сельскохозяйственной продукции Крыма в медицинских целях. XXII международная научно-практическая конференция «Проблемы и перспективы инновационного развития экономики. Инновационные направления отраслевого и территориального развития АПК; Сентябрь 11-17, 2017; Алушта. Доступно по: https://elibrary.ru/item. asp?id=35047643
7. Ali K., Maltese F., Choi Y. Metabolic constituents of grapevine and grape-derived products. Phytochem. Rev. 2010;9:357-378. doi: https://doi. org/10.1007/s11101-009-9158-0
8. Weidner S, Powalka A, Karamac M, Amarowicz R. Extracts of phenolic compaunds from seeds of three wild grapevines-comparsion of their antioxidant activities and the content of phenolic compaunds. Int J Mol Sci. 2012;13(3):3444-3457. doi: https://doi.org/10.3390/ijms13033444
9. Dias, D.A.; Urban, S.; Roessner, U. A historical overview of natural products in drug discovery. Metabolites. 2012;(2):303-336. doi: https://doi. org/10.3390/metabo2020303
10. Harris C.S., Beaulieu L.P., Fraser M.H. Inhibition of advanced glycation end product formation by medicinal plant extracts correlates with phenolic metabolites and antioxidant activity. Planta Med. 2011;77:96-204. doi: http://dx.doi. org/10.1055/s-0030-1250161
11. Hasani-Ranjbar S, Larijani B, Abdollahi M. A systematic review of the potential herbal sources of future drugs effective in oxidant-related diseases. Inflamm. Allergy Drug Targets. 2009;(8):2-10. doi: https://doi.org/10.2174/187152809787582561
REFERENCES
1. Avidzba a.m., Kubyshkin A.V., Guguchkina T. I., Markosov V. A. and others. Antioxidant activity of products of processing of red grape varieties «Cabernet Sauvignon», «Merlot», «Saperavi». Nutrition issues. 2016;85(1):99-109.
2. Zaitsev G. P., Katrich L. I., Ogai Yu. a. Polyphenolic biologically active components of red dry wine material from Cabernet Sauvignon grapes and food concentrate «Enoant». Viticulture and winemaking. 2010;3:25-27.
3. Kubyshkin A.V., Avidzba A.m., Borisyuk V. S., Stoyanov V. S. and others. Polyphenols of red grape varieties in wine and concentrates for use in rehabilitation technologies.Agricultural biology. 2017;52(3):622-630. doi: https://doi.org/10.15389/ agrobiology.2017.3.622rus
4. Kubyshkin A.V., Avidzba A.m., Fomochkina I. I., Ogai Yu. a. et al. Efficiency of the use of polyphenol-rich grape processing products for the prevention
2019, tom 22, № 4
of metabolic disorders in the experiment. Nutrition issues. 2017;85(1):100-107.
5. Shramko Yu. I., Kubyshkin A. V., Davydova A. A., Fomochkina I. I., Aliyev L. L., Chegodar D. V. correction of morphofunctional disorders in experimental metabolic syndrome in rats with grape polyphenols. Pathogenesis. 2017;15(4): 43-48. doi: https://doi.org/10.25557/GM.2018.4.9748
6. Kubyshkin A.V., Ogai Yu. a., Fomochkina I. I., Shramko Yu. I., Chernousova I. V., Petrenko V. I., Efimova A. S., Tarimov K. O. Research of biological properties and possibilities of using agricultural products of Crimea for medical purposes. XXII international scientific and practical conference «Problems and prospects of innovative economic development. Innovative directions of sectoral and territorial development of agriculture; September 1117,2017; Alushta. Available at: https://elibrary.ru/item. asp?id=35047643
7. Ali K., Maltese F., Choi Y. Metabolic constituents of grapevine and grape-derived products. Phytochem. Rev. 2010.9.P.357-378. doi: https://doi.org/10.1007/ s11101-009-9158-0
8. Weidner S, Powalka A, Karamac M, Amarowicz R. Extracts of phenolic compaunds from seeds of three wild grapevines-comparsion of their antioxidant activities and the content of phenolic compaunds. Int J Mol Sci. 2012;13(3):3444-3457. doi: https://doi. org/10.3390/ijms13033444
9. Dias, D. A.; Urban, S.; Roessner, U. A historical overview of natural products in drug discovery. Metabolites. 2012.2.P.303-336. doi: https://doi. org/10.3390/metabo2020303
10. Harris C. S., Beaulieu L. P., Fraser M. H. Inhibition of advanced glycation end product formation by medicinal plant extracts correlates with phenolic metabolites and antioxidant activity. Planta Med. 2011.77.P.96-204. doi: http://dx.doi. org/10.1055/s-0030-1250161
11. Hasani-Ranjbar S, Larijani B, Abdollahi M. a systematic review of the potential herbal sources of future drugs effective in oxidant-related diseases. Inflamm. Allergy Drug Targets. 2009.8.P.2-10. doi: https://doi.org/10.2174/187152809787582561
