CC BY
285
2008
56
е
OSN_1+.qxd 04.02.2008 18:55 Page 56 ^ э—
Обзор литературы
Е.И. Алексеева, Т.М. Бзарова, С.И. Валиева, А.М. Алексеева, Р.В. Денисова, А.М. Чомахидзе,
К.Б. Исаева, Е.Г. Чистякова
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
Перспективы анти-ФНО-терапии в ревматологической практике
ОБЗОР ПОСВЯЩЕН ПРИМЕНЕНИЮ АНТИ-ФНО-ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РЕВМАТИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ У ВЗРОСЛЫХ И ДЕТЕЙ. ПРИВЕДЕНЫ ДАННЫЕ ОТДЕЛЬНЫХ ОТКРЫТЫХ, А ТАКЖЕ МНОГОЦЕНТРОВЫХ ДВОЙНЫХ СЛЕПЫХ ПЛАЦЕБО-КОНТРОЛИРУЕМЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИНФЛИКСИМАБА, ЭТАНЕРЦЕПТА И АДАЛИМУМАБА. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ СВИДЕТЕЛЬСТВУЮТ О ВЫСОКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ АНТИ-ФНО-ТЕРАПИИ ВО ВЗРОСЛОЙ И ДЕТСКОЙ РЕВМАТОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ИНФЛИКСИМАБ, ЭТАНЕРЦЕПТ, АДАЛИМУМАБ, ДЕТИ, ЛЕЧЕНИЕ, РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ.
Контактная информация:
Алексеева Екатерина Иосифовна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением ревматологии Научного центра здоровья детей РАМН Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел. (499) 134-14-94 Статья поступила 28.09.2007 г., принята к печати 28.01.2008 г.
Ревматоидный артрит (РА) — одно из наиболее частых ревматических заболеваний взрослых и детей, характеризующееся воспалением синовиальной оболочки суставов, деструкцией хрящевой и костной ткани, развитием широкого спектра внесуставных проявлений [1]. В основе патогенеза РА лежит единовременная активация как клеточного, так и гуморального звеньев иммунитета. Предполагается, что на раннем этапе патогенеза РА происходит неспецифическая реакция воспаления, которая развивается после попадания в сустав некоего гипотетического экзогенного или эндогенного антигена, что в дальнейшем индуцирует аберрантную реакцию синовиальных клеток у генетически предрасположенных индивидуумов. После обработки макрофагами и дендритными клетками антиген, находясь на их поверхности в связи с молекулами главного комплекса гистосовместимости, презентируется CD4+ Т лимфоцитам. Активированные Т клетки путем прямых межклеточных взаимодействий и выработки цитокинов активируют макрофаги, фибробласты, продукцию регуляторных и провоспалительных цитокинов, стимулирующих рост и пролиферацию тех же Т лимфоцитов, а также моноцитов, синовиоци-тов, хондроцитов и других эффекторных клеток, непосредственно участвующих в разрушении суставного хряща и кости [1].
На всех этапах иммунного воспаления ключевую роль играет цитокиновый каскад. Первыми пусковыми цитокинами являются фактор некроза опухолей (ФНО)а и интерлейкин 1 (ИЛ 1), которые продуцируются в основном активированными Т-клетками, моноцитами, макрофагами, фибробластами и эндоте-лиоцитами. ФНОа и ИЛ 1 индуцируют выработку друг друга и обладают сходной биологической (провоспалительной) активностью. ИЛ 1, кроме собственного спектра действия, стимулирует продукцию серии провоспалительных (ИЛ 6, 8, 12, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора и др.) и противовоспалительных (ИЛ 4, 10, растворимого рецептора ФНО, растворимых антагониста и рецептора ИЛ 1 и др.) цитокинов.
В результате в синовиальной оболочке преобладает потенциал провоспалительных цитокинов, ответственных за все последующие звенья патологического процесса: усиление ангиогенеза, экспрессию молекул адгезии на эндотелиальных клетках и хемотаксис мононуклеаров, повышение активности циклооксигеназы-2 и продукцию простагландинов, экспрессию металлопро-теиназ, высвобождение факторов комплемента, повышение функциональ-
Ye.I. Alekseyeva, T.M. Bzarova, S.I. Valiyeva,
A.M. Alekseyeva, R.V. Denisova, A.M. Chomakhidze, K.B. Isayeva, Ye.G. Chistiakova
Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Anti-TNF therapy perspectives in rheumatologic practice
THE OVERVIEW IS DEDICATED TO THE APPLICATION OF ANTI-TNF MEDICATION TO TREAT RHEUMATOID DISEASES AMONG ADULTS AND CHILDREN. THE RESEARCHERS PROVIDED FOR THE DATA ON THE INDIVIDUAL, OPEN AND
MULTICENTERED, DOUBLE, BLIND, PLACEBO-CONTROLLED RESEARCH OF INFLIXIMAB, ETANERCEPT, ADALIMUMAB EFFICACY. THE RESEARCH FINDINGS WITNESSED HIGH EFFICACY AND SAFETY OF ANTI-TNF THERAPY IN BOTH ADULT AND CHILDREN RHEUMATOLOGIC PRACTICE.
KEY WORDS: INFLIXIMAB, ETANERCEPT, ADALIMUMAB, CHILDREN, TREATMENT, JUVENILE RHEUMATOID ARTHRITIS, RHEUMATOID ARTHRITIS.
-Є-
е
ной активности нейтрофилов с образованием активных форм кислорода и высвобождением лизосомальных ферментов и т.д. В дальнейшем, по мере накопления в синовиальной оболочке генотоксических агентов (кислородные радикалы, продукты пероксидации липидов и белков, оксид азота и др.), происходят повреждение ДНК и генные мутации синовиоцитов, которые приводят к формированию клона неконтролируемо размножающихся, агрессивных синовиоцитов. В этих клетках выявляется, в частности, мутация гена р53, ответственного за подавление опухолевого роста. Активированные, в том числе мутированные, синовиоциты вместе с новообразованными сосудами формируют паннус, обладающий признаками опухолеподобного роста, который пенетрирует в подлежащие хрящ и кость.
Одной из центральных фигур в развитии событий при РА и ювенильном РА является ФНОа — цитокин, который, с одной стороны, играет важную роль в регуляции диффе-ренцировки, роста и метаболизма различных клеток, а с другой — выступает в роли медиатора воспаления при многих заболеваниях человека [2-4].
Локальные эффекты ФНОа обеспечивают формирование очага местного воспаления, активацию эндотелиальных клеток, повышение тромбообразования в сосудах микроциркуляции. Локальный отек способствует дренажу патогена в регионарные лимфатические узлы, где в норме есть все условия для развития лимфоцитарного иммунного ответа [5].
Системные эффекты ФНОа проявляются при септическом заражении крови, когда доза микробных «раздражителей» настолько велика, что активирует огромную массу тканевых макрофагов (в первую очередь в печени), которые выбрасывают значительные количества ФНОа в кровь [5].
Системные эффекты ФНОа при септическом шоке или тяжелых генерализованных патологических процессах включают:
• системную вазодилатацию, коллапс;
• повышение проницаемости сосудов, экстравазацию плазмы из сосудов в ткани (отеки);
• ДВС-синдром и, как следствие, массированную потерю факторов коагуляции, а следовательно, повышенную кровопотерю при травматизации тканей;
• развитие органной недостаточности почек, печени, сердца и легких в результате нарушения их перфузии;
• высокую лихорадку;
• падение концентрации глюкозы в крови до уровня, не совместимого с нормальным метаболизмом в мозге.
ФНОа действует на костномозговую функцию таким образом, что «заставляет» выбросить в циркуляцию имеющиеся запасы нейтрофилов. Если процесс развивается под-остро и есть время для наблюдения, через несколько дней можно зарегистрировать признаки угнетения кроветворения. При подостром развитии процесса можно также выявить существенную потерю массы тела в результате повышенного и несбалансированного катаболизма жиров и белков в жировой и мышечной тканях.
ФНОа индуцирует биосинтез и секрецию в циркуляцию теми же макрофагами еще 2 цитокинов — ИЛ 1 и ИЛ 6, которые совместно с ФНОа индуцируют синтез белков острой фазы: С-реактивного белка (СРБ), маннансвязывающего лектина и семейства коллектина, фибриногена и сывороточного амилоида.
ФНОа способствует развитию хронического воспаления, деструкции хряща и кости, потере костной массы [6]. Поданным экспериментальных исследований, подавление синтеза ФНОа ассоциируется с уменьшением признаков воспаления при различных формах эксперименталь-
ного артрита [7-9]. У больных РА и ювенильным РА в синовиальной ткани, синовиальной жидкости и сыворотке крови наблюдается увеличение концентрации (или экспрессии) ФНОа и растворимых ФНОа-рецепторов, коррелирующее с клиническими признаками активности воспалительного процесса [10, 11]. По данным Е.Л. Насонова повышение уровня рФНОа-55Р у больных с РА коррелирует с активностью заболевания (индекс DAS), функциональными индексами, выраженностью внесуставных проявлений, а также уровнем СОЭ и сывороточным уровнем СРБ. Показано, что при артритах «провоспалительное» действие ФНОа связано с активацией NF-кВ, что приводит к пролиферации синовиальной ткани, перемещению лейкоцитов в зону воспаления, синтезу других провоспа-лительных цитокинов и усилению RANKL-зависимого остеокластогенеза. ФНОа индуцирует экспрессию молекул адгезии (ICAM) и Е-селектина, что способствует дальнейшей инфильтрации синовиальной мембраны клетками иммунной системы [12, 13]. Кроме того, ФНОа индуцирует продукцию металлопротеиназы — фермента, участвующего в разрушении хряща и костной матрицы [14, 15]. Блокирование синтеза ФНОа приводит к подавлению образования ИЛ 1 и других провоспалительных медиаторов (гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, ИЛ 6 и 8, оксида азота, простагландинов и др.). Многочисленные провоспалительные эффекты ФНОа свидетельствуют о том, что он может быть одним из ключевых медиаторов иммуновоспалительного процесса при РА и, следовательно, одной из важнейших мишеней для биологической терапии [16, 17].
Лечение РА и ювенильного РА остается одной из наиболее сложных и актуальных проблем ревматологии. В терапии этого заболевания используется широкий спектр средств: нестероидные противовоспалительные препараты, глю-кокортикоиды для перорального, внутривенного и внутрисуставного введения, хинолиновые производные, Д-пени-цилламин, внутривенный иммуноглобулин, препараты золота, сульфасалазин, лефлуномид, иммуносупрессанты из группы цитостатиков (циклофосфамид, азатиоприн, хлорамбуцил), антиметаболитов (метотрексат) и селективные иммуносупрессанты (циклоспорин). Показана эффективность комбинированной терапии базисными (болезньмодифицирующими) противовоспалительными лекарственными средствами при РА и ювенильном РА: циклоспорином и метотрексатом, циклоспорином и лефлуномидом, лефлуномидом и метотрексатом и другими сочетаниями [18, 19].
Все перечисленные разнообразные по химической структуре и фармакологическим свойствам лекарственные средства относятся к «патогенетическим». Их объединяет способность в большей или меньшей степени за счет различных механизмов подавлять иммуноагрессивный процесс при РА и ювенильном РА. Однако большинство из этих лекарственных препаратов разрабатывались для лечения не ревматических, а онкологических заболеваний или для нужд трансплантологии.
Патогенетическая иммуносупрессивная терапия существенно улучшила клиническое состояние у многих больных РА и ювенильным РА и качество их жизни [20]. Однако у части пациентов возможность достижения стойкой ремиссии с помощью традиционных базисных противоревматических препаратов по-прежнему остается маловероятной [21-25]. Угроза инвалидизации таких больных определяет необходимость разработки и внедрения новых подходов к патогенетической терапии, основанных на современных медицинских технологиях и расшифровке фундаментальных механизмов развития ревматоидного воспаления.
-О-
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2008/ ТОМ 7/ № 1
Легкость управления на всех этапах анестезии
Регистрационное свидетельство П №016015/01 от 25.11.04. Более подробную информацию можно получить в компании ООО "Эбботт Лабораториз" по адресу: 115114, Россия, Москва, Дербеневская наб., 11, корп. А Тел.: + 7 495 913 75 23, Факс: + 7 495 913 68 47
Abbott
A Promise for Life
Обзор литературы
60
Прогресс в лечении ревматических заболеваний, наблюдающийся в последние годы, связан с разработкой принципиально новой группы лекарственных средств, которые получили название «биологические агенты» [26]. В настоящее время к ним относят несколько препаратов, синтезированных с помощью методов генной инженерии: моноклональные антитела против определенных детерминант иммунокомпетентных клеток или «провоспали-тельных» цитокинов, «антивоспалительные» цитокины и ингибиторы цитокинов (растворимые рецепторы, антагонисты) и др.
Особый интерес вызывает применение моноклональных антител, максимальная избирательность которых обеспечивает селективное действие на иммунную систему, позволяющее устранить необходимое звено в патогенетической цепи [26-29]. Высокая специфичность антител исключает возможность их влияний на другие физиологические механизмы функционирования иммунной системы. Это свойство позволяет существенно снизить риск «генерализованной иммуносупрессии», которая характерна для других противовоспалительных лекарственных средств — таких, как глюкокортикоиды и цитотоксические препараты.
Одним из первых «биологических агентов», примененных в ревматологической практике, был инфликсимаб (Ремикейд, «Шеринг-Плау Сентрал Ист Аг», США), который представляет собой химерные IgG1 моноклональные антитела, состоящие на 75% из человеческого и на 25% — из мышиного белка.
Внутривенно введенный инфликсимаб связывает находящийся в циркуляции и мембранно-связанный ФНОа и тем самым блокирует его эффекты. Моноклональные антитела также вызывают лизис клеток, продуцирующих ФНОа за счет клеточной цитотоксичности.
Первое назначение инфликсимаба больным РА в виде единственной внутривенной инъекции показало его значительный клинический эффект и дозовую зависимость. Применение препарата в дозе 10 мг/кг оказалось существенно более эффективным, чем в дозе 1 мг/кг. Кроме клинического улучшения, отмечалось также снижение сывороточного уровня СРБ в течение 3 дней [30].
В последующем двойном слепом многоцентровом исследовании сравнивали эффект разных доз инфликсимаба (1, 3 и 10 мг/кг), назначавшегося в сроки 0, 2, 6, 10 и 14 нед в виде монотерапии и в сочетании с метотрексатом в дозе 7,5 мг/нед. Контролем служила группа пациентов с РА, получавших метотрексат и плацебо. По истечении 6 мес было установлено, что инфликсимаб в дозе 3 и 10 мг/кг показал высокий лечебный эффект как в качестве монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом. Однако степень улучшения на фоне комбинированной терапии была несколько выше и эффект сохранялся дольше, чем при монотерапии [31].
Наиболее крупным испытанием инфликсимаба было длительное многоцентровое двойное слепое исследование— ATTRACT (Anti-TNF Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy), включавшее 428 больных активным и торпидным к стандартной противоревматической терапии РА [32]. Пациенты на фоне приема метотрексата получали инфликсимаб в дозе 3 или 10 мг/кг либо плацебо в сроки 0, 2 и 6 нед, а затем через каждые 4 или 8 нед в течение 1 года. Это исследование подтвердило не только высокий терапевтический, но и контролирующий эффект инфликсимаба на течение РА, что проявилось достоверным торможением прогрессирования костнохрящевой деструкции суставов по рентгенологическим данным. Снижение активности болезни в 3 раза наблюдалось у 51,8% больных с РА при применении комбинации
инфликсимаба и метотрексата и лишь у 17% пациентов на фоне монотерапии метотрексатом. Прогрессирование рентгенологических изменений в суставах отмечалось только у пациентов, лечившихся метотрексатом. У больных, лечившихся инфликсимабом в комбинации с метотрексатом, прогрессирование суставной деструкции отсутствовало вне зависимости от клинического эффекта [33]. Данный факт быстрого положительного влияния инфликсимаба на процессы костно-хрящевой деструкции подтвердился уже через 6 нед, что сопровождалось нарастанием биохимических показателей костеобразования и снижением сывороточного уровня маркера костной резорбции [34].
Кроме того, были проанализированы результаты 2-летнего лечения инфликсимабом в сочетании с метотрексатом в сопоставлении с монотерапией метотрексатом при «раннем» РА, длительностью не более 3 лет. Было показано, что на фоне комбинированной терапии инфликсимабом и метотрексатом эрозирование эпифизов и сужение суставных щелей статистически достоверно тормозилось, по сравнению с динамикой у пациентов, получавших только метотрексат. Эти данные позволяют обосновать необходимость раннего назначения блокаторов ФНОа у больных РА, что предотвращает деструкцию суставов и тем самым надолго сохраняет их функцию [35].
Имеются результаты успешного внутрисуставного введения инфликсимаба при РА, подтверждающие уменьшение объективных признаков синовита, в том числе по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) [36, 37]. Материалы основных исследований послужили основанием для регистрации инфликсимаба для лечения РА. Препарат также зарегистрирован для лечения анкилози-рующего спондилита, при котором он обеспечивал не только клиническое улучшение, но также исчезновение признаков сакроилеита и уменьшение симптомов спондилита по данным МРТ [38-43]. Показаниями для назначения инфликсимаба являются также псориаз и болезнь Крона [44-47].
Наряду с преобладанием в мировой литературе данных о высокой эффективности инфликсимаба, известны и более скромные результаты. Так, после лечения инфликсимабом 53 тяжелых больных РА отмечалось достоверное уменьшение лишь утренней скованности [48]. Р. Storrs и соавт. также получили эффект у меньшего числа рефрактерных больных [49]. Claire E.St. указывает, что более 1/4 больных РА не отвечают на анти-ФНО-терапию [50]. Недостаточная эффективность инфликсимаба описана при других аутоиммунных болезнях. Так, у больных рефрактерным псориатическим артритом отмечались выраженные положительные изменения кожного процесса, но лишь умеренная динамика суставных проявлений. Кроме того, у этих пациентов наблюдалась большая частота серьезных осложнений, заставивших отменить препарат [51].
В детской ревматологической практике лечение инфликсимабом впервые было проведено в 1997 г. M. Elliot и соавт. у пациентки, 16 лет, с тяжелым рефрактерным системным вариантом ювенильного РА. После 2 инфузий препарата в дозе 10 мг/кг существенного улучшения со стороны суставного синдрома не наблюдалось, однако быстро уменьшилась выраженность таких проявлений, как лихорадка, анорексия и серозиты [52].
В открытых исследованиях продемонстрирована эффективность инфликсимаба в дозе от 3 до 5 мг/кг при рефрактерном ювенильном РА. Снижение клинических и лабораторных показателей активности наблюдалось уже после 1-го введения инфликсимаба [53-55].
В настоящее время имеются отдельные исследования эффективности инфликсимаба при ювенильном РА в дозе от
е
3 до 20 мг/кг [56-60]. В основном исследования проводились у детей с системным или полиартикулярным вариантами заболевания, рефрактерными к проводимой традиционной базисной терапии. Доступны результаты исследований по применению инфликсимаба при ревматоидном увеите [59, 61, 62].
Вместе с тем в многоцентровом двойном слепом плаце-бо-контролируемом клиническом испытании у больных полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в течение 14 нед не было выявлено статистических различий между эффективностью инфликсимаба в дозе
3 мг/кг и плацебо [63]. О результатах длительного лечения инфликсимабом в данном исследовании говорить не представляется возможным в связи с его преждевременным завершением.
В другом двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании, проводившемся в 34 центрах у 122 пациентов с полиартикулярным вариантом ювенильного РА, не получено статистических различий между эффективностью инфликсимаба в дозе 3 и 6 мг/кг. Однако, при применении препарата в дозе 6 мг/кг побочные эффекты развивались достоверно реже, чем при введении его в дозе 3 мг/кг. Таким образом, авторы пришли к выводу, что понятие «риск/польза» оправдывает использование инфликсимаба в дозе 6 мг/кг [64].
Наш опыт применения инфликсимаба насчитывает 5 лет [65]. С ноября 2002 г. по ноябрь 2007 г. под нашим наблюдением находились 120 больных: 90 — с ювенильным РА и 30 — с ювенильным анкилозирующим спондилитом, получившие терапию инфликсимабом. Больные (57,5% — девочки и 42,5% — мальчики) были в возрасте от 1 года
4 мес до 17,5 лет (средний возраст — 8,3 ± 5,0 года). Среди пациентов с ювенильным РА у 28 (31%) был системный вариант, у 36 (40%) — полиартикулярный и у 26 (29%) — олигоартикулярный. Длительность лечения составила от 6 нед до 2 лет. Инфликсимаб назначали по стандартной схеме: 0, 2, 6-я недели, и далее каждые 8 нед. Средняя доза препарата для пациентов с системным вариантом ювенильного РА составила 6,2 ± 2,4 (3,1-14) мг/кг на введение, полиартикулярным — 7,3 ± 2,3 (2,1-18) мг/кг, олигоартикулярным — 7,3 ± 2,2 (3,3-12,5) мг/кг. Больные ювенильным анкилозирующим спондилитом получали инфликсимаб в средней дозе 6,2 ± 1,9 (2,2-12) мг/кг на введение.
Результаты исследования продемонстрировали, что инфликсимаб обладает выраженным противовоспалительным эффектом, обеспечивает снижение активности суставного синдрома и лабораторных показателей активности уже после 1-го введения. В группе больных с системным ювенильным РА по педиатрическим критериям Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology) — ACR-pedi (улучшение 30, 50 и 70%) 30%-е улучшение наблюдалось у 51,9% пациентов, 50%-е — у 40,7% детей. В группе с суставными вариантами заболевания 30%-е улучшение по ACR-pedi отмечалось у 19,2% пациентов с олиго- и у 33,3% — с полиартикулярным вариантом ювенильного РА, 50%-е — соответственно у 38,5 и 27,8% больных и 70%-е — у 26,9% пациентов с олиго- и у 13,9% — с полиартикулярным вариантом ювенильного РА. Однако в дальнейшем выяснились различия в эффекте инфликсимаба при разных вариантах заболевания. Нами показано, что инфлик-симаб наиболее эффективен при суставных вариантах ювенильного РА: препарат индуцировал развитие клинико-лабораторной ремиссии в среднем через 1-1,5 мес от начала лечения у 82,6% больных с олигоартикулярным и у 60,7% — с полиартикулярным вариантом ювенильного РА. У 90% детей с системным вариантом болезни после
4-5-го введения препарата развивалась вторичная неэффективность, что стало причиной прекращения лечения. В исследовании было показано, что применение инфликсимаба предотвращает прогрессирование костнохрящевой деструкции при всех вариантах болезни вне зависимости от клинического эффекта, а у больных с хорошим терапевтическим эффектом препарат обеспечивает полное восстановление функции в суставах, повышение качества жизни, устранение признаков инвалидизации.
В группе больных с юношеским анкилозирующим спондилитом также получен высокий терапевтический эффект уже после 1-го введения инфликсимаба. По критериям международной рабочей группы по изучению анкилозиру-ющего спондилита 50%-е улучшение наблюдалось у 46,7% пациентов, 70%-е — у 16,7% больных. Через 1,5 мес лечения по тем же критериям 50 и 70%-е улучшение зафиксировано соответственно у 16,7 и 46,7% пациентов. Однако в дальнейшем наибольший терапевтический эффект наблюдался у пациентов, у которых отсутствовали тяжелое поражение позвоночника и выраженные деструктивные изменения в суставах. Ремиссия заболевания отмечалась у 50% детей с юношеским анкилозирующим спондилитом.
Лечение инфликсимабом может сопровождаться рядом побочных эффектов [66, 67]. Наиболее частые из них — трансфузионные реакции — озноб и повышение температуры тела (иногда до 40°С), головная боль, головокружение, кожная сыпь (иногда с зудом), тошнота, рвота, одышка, боли в животе, ощущение стеснения в груди и горле, бронхоспазм. Большая часть этих побочных эффектов не требует отмены лечения. Описаны побочные эффекты у детей, в том числе анафилактическая реакция [53, 68-71]. Нередко на фоне лечения инфликсимабом повышается титр анти-нуклеарных антител [72]. В отдельных исследованиях показана высокая частота случаев развития туберкулеза, в том числе и внелегочные проявления болезни [73]. Поэтому до начала лечения инфликсимабом пациент должен тщательно и целенаправленно обследоваться для исключения туберкулеза; в дальнейшем на фоне анти-ФНО-терапии следует проводить его мониторинг.
Открытие растворимых рецепторов к ФНОа (рФНОа-Р) позволило использовать их для блокирования биологических эффектов этого цитокина в экспериментальных и клинических условиях. Известны 2 основных типа молекул ФНОа-Р: р75 и р55. Оба типа молекул существуют в мембранно-связанной и растворимой формах и являются естественными ингибиторами активности ФНОа. Клонирование генов ФНОа-Р позволило создать рекомбинантные формы обоих типов рецепторов для применения в клинической практике. Препарат был назван этанерцептом и зарегистрирован по показаниям: РА [74]. Официально для лечения ювенильного РА этанерцепт разрешен с 1999 г. Этанерцепт представляет собой димерный комбинированный белок, состоящий из человеческого р75 рФНОа-Р соединенного с Fс-фрaгментом человеческого иммуноглобулина G1 (^1), наличие которого в 5-8 раз удлиняет период полувыведения данного препарата.
Этанерцепт на 100% состоит из человеческого белка, что отличает его от инфликсимаба, в составе которого содержится 25% мышиного белка. Этанерцепт отличается от инфликсимаба также способностью нейтрализовать не только ФНОа, но и ФНОр. Однако неизвестно, обусловливает ли данное свойство какие-либо терапевтические преимущества. Следует также заметить, что этанерцепт может применяться при РА в качестве монотерапии, а инфликсимаб — только в сочетании с метотрексатом. Выраженный терапевтический эффект этанерцепта был продемонстрирован в двойных слепых исследованиях с
7
М
О
8
0
0
2
ш
ш
Q.
00
О
О
2
о
О
Q.
С
О
00
о
61
Обзор литературы
62
большим числом включенных больных РА, резистентных к традиционным базисным противоревматическим препаратам. Этанерцепт вводили подкожно в дозе 25 мг 2 раза в неделю. Успешным было и введение препарата 1 раз в неделю. Показано, что на фоне лечения этанерцептом удается снизить дозы метотрексата и глюкокортикостероидов у больных РА [75].
Оценка сравнительной эффективности монотерапии этанерцептом и метотрексатом показала достоверные преимущества этанерцепта по клиническим показателям и контролирующему влиянию на процесс костно-хрящевой деструкции суставов у больных РА. Установлено, что эта-нерцепт тормозил развитие костных эрозий [76-78].
В двойных слепых исследованиях показан терапевтический эффект этанерцепта при анкилозирующем спондилите [79-82]. Значительное клиническое улучшение было достигнуто у больных псориатическим артритом. Описаны случаи успешной терапии при резистентном гигантоклеточном артериите [83] и диффузной склеродермии [84]. Переносимость этанерцепта считается хорошей [85]. Наиболее частыми побочными эффектами являются умеренные воспалительные реакции в области подкожных инъекций, общее недомогание, нетяжелые инфекции дыхательных и мочевыводящих путей.
В 2-летнем открытом многоцентровом исследовании подтверждены высокая эффективность и безопасность препарата в разовой дозе 0,4 мг/кг у больных с полиартику-лярным ювенильным РА, резистентных к метотрексату [86]. У 81% пациентов активность заболевания снизилась на 30%, у 79% — на 50% и у 67% — на 70%. У 81% пациентов удалось снизить дозу преднизолона. Через 1 год лечения 10 больных начали получать низкую дозу метотрексата. В этом исследовании лишь у 2 детей развились серьезные инфекции (асептический менингит и сепсис). Имеется также открытое исследование по лечению детей с ювенильным РА, где не получено статистической разницы в эффективности этанерцепта и инфликсимаба [87]. Была предпринята также попытка лечения самого тяжелого варианта болезни — системного ювенильного РА. Однако этанерцепт у этих детей оказался недостаточно эффективным [88]. Описан случай успешного лечения эта-нерцептом пациента с синдромом активации макрофагов [89]. В России на сегодняшний день этанерцепт не зарегистрирован, что не позволяет нам использовать его у взрослых и у детей с РА.
В настоящее время разработан новый препарат из группы биологических агентов — адалимумаб, который является препаратом человеческих моноклональных антител к ФНОа. Адалимумаб представляет собой ^^рекомбинантные человеческие моноклональные антитела, которые состоят из 1330 аминокислот. Препарат получен путем рекомбинантной ДНК технологии и соединяется с р55 и р75 рецепторами растворимого и связанного с мембранами ФНОа. Адалимумаб может вызывать активацию комплемента, что приводит к лизису клеток, на поверхности которых находится ФНОа. Препарат не связывается и не блокирует лимфотоксин (ФНОр), влияет на уровень молекул адгезии, участвующих в лейкоцитарной миграции (Е1_АМ-1, VSAM-1 и 1САМ-1). Адалимумаб вводится подкожно 1 раз в неделю; период его полураспада составляет 2 нед.
В результате лечения антителами к ФНОа у пациентов с РА снижается сывороточная концентрация СРБ, ИЛ 6 и СОЭ. Зарегистрировано также снижение в сыворотке крови уровня металлопротеиназ (ММР-1 и ММР-3), которые способствуют разрушению хрящевой ткани.
Препарат зарегистрирован для лечения РА и псориатиче-ского артрита у взрослых в США и странах Европы; в контролируемых клинических испытаниях показана его
эффективность и безопасность у указанных пациентов при еженедельном подкожном введении [90-94]. Длительные исследования продемонстрировали продолжительную эффективность адалимумаба при лечении РА. Безопасность адалимумаба была сравнима с таковой других анти-ФНО-препаратов (инфликсимаб, этанерцепт) [33, 92, 95].
Первые результаты изучения эффективности комбинированной терапии адалимумабом и метотрексатом были представлены в 2006 г. В многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом исследовании PREMIER сравнивалась эффективность комбинации адалимумаба с метотрексатом с монотерапией адалимумабом и метотрексатом [96]. В исследовании участвовали 799 пациентов с ранним агрессивным РА (продолжительность болезни составила < 3 лет), ранее не получавших метотрексат. Больные еженедельно получали метотрексат и (или) подкожно адалимумаб в дозе 40 мг. Результаты исследования показали, что к концу 1-го года лечения 50%-е улучшение по педиатрическим критериям ACR было зарегистрировано у 62% пациентов, получавших комбинированную терапию, а также соответственно у 46 и 41% больных, получавших монотерапию метотрексатом и адалимумабом. По данным рентгенологического обследования к концу 1-го и 2-го года лечения в группе больных, получавших комбинацию адалимумаба с метотрексатом, зарегистрировано более медленное прогрессирование костнохрящевой деструкции (индекс Шарпа составил 1,3 и 1,9 соответственно через 1 и 2 года) чем у пациентов, лечившихся метотрексатом (индекс Шарпа составил 5,7 и 10,4) и адалимумабом (индекс Шарпа — 3,0 и 5,5). К концу 2-го года терапии у 49% пациентов, получавших адалимумаб в сочетании с метотрексатом, получена ремиссия заболевания. Таким образом, в популяции пациентов с ранним агрессивным РА комбинированная терапия адалимумабом и метотрексатом была более эффективной, чем монотерапия данными препаратами.
Результаты последнего самого большого открытого многоцентрового исследования (ReAct) эффективности адалимумаба в сочетании с различными иммунодепрессантами опубликованы в 2007 г. [97]. В исследование вошли 6610 пациентов с РА, которые получали монотерапию адалимумабом в дозе 40 мг/нед подкожно и комбинацию биологического агента с болезньмодифицирующими препаратами в течение 12 нед. Серьезные инфекционные осложнения были зарегистрированы у 3,1% пациентов (включая активный туберкулез), демиелинизирующие заболевания—у 0,06%, системная красная волчанка — у 0,03%. К 12-й неделе терапии у 69% пациентов зарегистрировано 20%-е улучшение, у 42% больных — 50%-е и у 18,4% — 70%-е улучшение по критериям ACR-pedi. По критериям Европейской лиги против ревматизма (European League Against Pheumatism) у 33% больных был зарегистрирован хороший, а у 83% — удовлетворительный ответ. Представляет интерес изучение эффективности и безопасности адалимумаба у пациентов, ранее получавших другие анти-ФНО-препараты. Так, из 899 больных РА, лечившихся ранее инфликсимабом и (или) этанерцептом, у 56,7% было зарегистрировано 20%-е улучшение, у 32,2% — 50%-е и у 12,5% — 70%-е (по критериям ACR-pedi). По критериям Европейской лиги против ревматизма, у 20,3% больных был зарегистрирован хороший, а у 73,8% — удовлетворительный ответ. Результаты данных исследований свидетельствует об отсутствии существенной разницы в эффективности и частоте возникновения побочных эффектов среди пациентов, ранее не получавших анти-ФНО-препараты, и теми, кто лечился инфликсимабом или этанерцептом [98-103].
е
Первые результаты лечения адалимумабом в детской ревматологической практике представлены в 2004 г. D. Lovell и соавт. Было проведено многоцентровое открытое исследование, в которое вошли 177 больных ювенильным РА в возрасте от 4 до 17 лет. Эффект оценивали у 155 пациентов, прошедших 16-недельный курс лечения адалимума-бом. Все дети были с полиартикулярным суставным синдромом, число припухших суставов превышало 5, суставов с нарушением функции — 3. Критерием включения в исследование явилась неэффективность монотерапии метотрексатом или развитие толерантности к проводимой терапии. Всем детям делали подкожные инъекции адали-мумаба в дозе 24 мг на 1 м2 поверхности тела еженедельно; 52% больных продолжали получать метотрексат. Эффективность лечения оценивали через 2, 4, 8, 12 и 16 нед от начала терапии. Критериями эффективности служили число опухших и болезненных суставов, суставов с нарушением функции, качество жизни (по опроснику Childhood Health Assessment Questionnaire), сывороточный уровень СРБ. Результаты исследования показали, чтоуже ко 2-й неделе лечения 30%-е улучшение по педиатрическим критериям АCR было зарегистрировано у 67% больных, к 4-й неделе — у 77%. Через 16 нед от начала терапии 30%-е улучшение по указанным критериям было достигнуто у 88% детей, получавших монотерапию адалимумабом, и у 95% пациентов, лечившихся адалиму-мабом в сочетании с метотрексатом; 70%-е улучшение было зарегистрировано у 70% больных, включенных в исследование. Адалимумаб хорошо переносился детьми, тяжелых побочных эффектов не зарегистрировано.
Позже теми же авторами были представлены результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого, плацебо-контролируемого 48-недельного исследования, в котором оценивались эффективность и безопасность лечения адалимумабом [104]. В данное исследование вошли дети с ювенильным РА, участвовавшие в открытом испытании у которых было достигнуто 30%-ное улучшение по педиатрическим критериям ACR.
Во время двойной слепой фазы исследования больные были рандомизированы на 2 группы: в 1-й проводилась терапия адалимумабом в дозе 24 мг/м2 еженедельно, во 2-й больные получали плацебо. Далее пациентов наблюдали в течение 32 нед с целью мониторинга течения дальнейшего патологического процесса. Критериями обострения болезни служили: ухудшение более чем на 30% по 3 из 6 педиатрических критериев ACR, наличие не менее чем 2 активных суставов, улучшение более чем на 30% лишь по 1 из 6 критериев. Пациентам с обострением болезни было разрешено начать прием маркированного препарата адалимумаб открыто. Рандомизация проводилась по принципу наличия или отсутствия сопутствующего лечения метотрексатом. Эффективность и безопасность проводимой терапии оценивали через определенные интервалы. К концу 16-недельного периода открытой начальной фазы исследования показатели ответа по педиатрическим критериям ACR (улучшение 30, 50 и 70%) получены соответственно у 83%; 74% и 52% больных. Во вторую двойную слепую фазу были включены 133 пациента, 65% из них получали метотрексат в качестве сопутствующей терапии. В итоге 96% больных, включенных в двойную слепую стадию исследования, закончили 32-недельное лечение, 4% пациентов прекратили лечение по различным причинам (1 больной — из-за нарушения ведения протокола исследования, 1 — отозвал согласие на проведение исследования, 3 — по другим причинам). Обострение заболевания развилось у значительно меньшего числа пациентов, лечившихся адалимумабом, чем в группе плацебо, это касалось как пациен-
тов, не получавших метотрексат (43,3% против 71,4%), так и принимавших его (36,8% против 64,9%). У пациентов, лечившихся адалимумабом, соответствие педиатрическим критериям ACR (30, 50, 70%) на 48-й неделе (окончание двойной слепой фазы) было статистически значительно выше, чем в группе плацебо. Дети, у которых развилось обострение заболевания в двойную слепую фазу, рассматривались как не отвечающие на терапию. Однако даже у них отмечена положительная динамика на фоне лечения адалимумабом по педиатрическим критериям ACR — 30, 50 и 70% улучшение было зарегистрировано соответственно у 73, 61 и 24% детей, что, вероятно, связано с очень строгими критериями обострения. Адалимумаб в основном хорошо переносился пациентами с ювенильным РА. Наиболее частым побочным эффектом лечения были инфекции (в основном острые респираторные вирусные). У 4 больных, получавших адалимумаб, и у 2 из группы плацебо отмечались серьезные побочные эффекты на протяжении слепой фазы исследования. О случаях туберкулеза и опортунистических инфекциях не сообщалось. Таким образом, независимо от сопутствующей терапии метотрексатом прием адалимумаба обусловливал быстрое и существенное улучшение состояния детей с активным ювенильным РА, сохраняющееся в течение 1 года. Несмотря на строгие критерии обострения заболевания, у пациентов, лечившихся адалимумабом, было существенно меньше обострений (по сравнению с группой плацебо), у них отмечался положительный ответ на терапию согласно педиатрическим критериям ACR, даже когда периодически возникали обострения ревматоидного процесса. При ювенильном РА нередко развивается поражение глаз, проявляющееся увеитом. Необходимо отметить, что именно ревматоидный увеит составляет 15% всех случаев увеита в детском возрасте [105-107]. В биологических жидкостях пациентов с увеитом определяется повышенный уровень ФНОа. Полагают, что это ключевой медиатор воспаления при увеитах. При экспериментальном аутоиммунном увеите ингибирование ФНОа блокатором рецептора р55 ФНОа купировало воспаление. Однако в рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании по изучению эффективности этанерцепта для лечения ювенильного идиопатического артрита с увеитом не отмечено достоверной разницы между эффектом блокатора ФНОа и плацебо.
В июне 2006 г. Р. Тугца1а были представлены результаты пилотного исследования эффективности и переносимости адалимумаба у 21 ребенка с ювенильным идиопатичес-ким артритом, протекающим с передним увеитом [108]. Больные были в возрасте от 6 до 19 лет (средний возраст — 13,5 года). Длительность заболевания колебалась от 2,5 до 14,6 года (в среднем — 10,1 года). На момент включения в исследование у 1/3 пациентов было только обострение увеита, у 1/3 — только артрита и у 1/3 — обострение как увеита, так и артрита. У 18 (86%) детей из 21 был выявлен двусторонний увеит. До начала исследования 18 из 21 ребенка получали лечение болезньмоди-фицирующими препаратами, из них 12 (57%) лечились метотрексатом; 95% больных до начала лечения адалимумабом лечились анти-ФНОа-препаратами (инфликсима-бом — 8, этанерцептом — 2, обоими препаратами — 10 больных). Предшествующая антицитокиновая терапия проводилась в среднем за 38 мес до начала исследования (от 16 до 67 мес). Один пациент никогда не лечился биологическими агентами. Продолжительность терапии адалимумабом составила 17,5 мес (от 4,5 до 31,2 мес). Активность увеита оценивали по числу клеток передней камеры глаза в поле зрения. Улучшение регистрировали по редукции воспаления (по крайней мере на 1°, ухудше-
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2008/ ТОМ 7/ № 1
Обзор литературы
64
ние — по усилению воспаления по крайней мере на 1°), уменьшению остроты зрения, развитию осложнений. Результаты исследования показали у 11 (53%) пациентов снижение активности увеита, у 4 (19%) детей не зарегистрировано никакой динамики и у 6 (28%) больных активность увеита возросла. Среднее число обострений в год уменьшилось с 1,9 до 1,4 (р = 0,093), особенно у девочек (р = 0,074). Таким образом, положительная динамика в течении увеита наблюдалась у половины пациентов, лечившихся адалимумабом. Серьезных побочных эффектов не зарегистрировано. У 5 (24%) больных отмечалась локальная кожная реакция. Терапия адалимумабом была прекращена у 7 пациентов: у 6 — в связи с недостаточной эффективностью проводимого лечения, у 1 — вследствие развития ремиссии увеита. Полученные результаты являются обнадеживающими и позволяют полагать, что адали-мумаб может быть перспективным препаратом для лечения рефрактерного увеита.
_. Vazquez-Cobian и соавт., применяли адалимумаб при увеитах различной этиологии [109]. В исследование вошло 14 детей, из них — 11 девочек, в возрасте от 4 до 9 лет. У 5 пациентов был диагностирован идиопатический увеит, у 9 — ревматоидный. У 5 детей суставной синдром протекал по типу олигоартрита, у 4 — полиартрита. У 51% больных определялся повышенный сывороточный уровень антинуклеарного фактора. Все дети плохо отвечали на стандартную терапию или у них были проявления активного артрита. Во всех случаях идиопатического увеита были исключены другие причины заболевания. Адалимумаб вводили подкожно в дозе 40 мг/м2 в неделю, максимальная доза составила 40 мг/нед. Детям с поверхностью тела < 0,5 м2 адалимумаб вводили в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед. Длительность лечения адалимумабом
составила 18,1 ± 2,3 мес. Эффективность терапии оценивали ежемесячно по динамике воспаления сосудистой оболочки глаза, внутриглазного давления, зрительной активности. Контролировали также побочные действия и токсичность препарата. Исследование показало, что у 80,8% больных клеточное воспаление в передней камере глаза уменьшилось. В 17 (65,3%) из 26 пораженных глаз терапия адалимумабом привела к снижению воспалительной активности. У 4 (15,4%) пациентов не отмечено никаких изменений и лишь у 1 ребенка воспаление усилилось. У 8 больных адалимумаб индуцировал развитие полной ремиссии увеита. Улучшение зрительной активности отмечено в 10 глазах из 26 (у 7 пациентов), острота зрения оставалась без изменений в 9 глазах. Лишь у 1 ребенка зрительная активность во время терапии ухудшилась (р < 0,0025). У 11 (78,5%) из 14 детей удалось уменьшить дозу топических стероидов (капли). Полностью отказались от капель 4 (28,5%) из 14 больных. Кортикостероиды для перорального приема были отменены 2 из 3 детей, у 1 ребенка их доза была понижена. Серьезных побочных эффектов и токсических реакций не зарегистрировано. Единственной жалобой пациентов была боль в местах инъекций.
Таким образом, анализ результатов клинических исследований по изучению эффективности и безопасности анти-ФНО-препаратов свидетельствует о высокой эффективности инфликисмаба, этанерцепта и адалимумаба при лечении взрослых больных с РА и детей с ювенильным РА. Появление биологических агентов в арсенале врача-ревматолога значительно изменило прогноз тяжелого инвалидизирующего заболевания. Биологическая ан-ти-ФНО-терапия является перспективным направлением во взрослой и детской ревматологической практике.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Cassidy J., Petty R., eds. Textbook of paediatric rheumatology, 2nd end // New York: Churchill Livigstone, 2002.
2. Tracey K.J. et al. Anti-cachectin/TNF monoclonal antibodies prevent septic shock during lethal bacteriemia // Nature. — 1987. — V. 330. — P 662-664.
3. Beutler B.A. The role of tumor necrosis factor in health and disease // J. Rheumatol. — 1999. — 26 (Suppl. 57). — FI 16-21.
4. Dinarello C.A., Moldawer L.L. Proinflammatory and anti-inflammatory cytokines in rheumatoid arthritis // A primar for clinicians. Third edition. — 2002. — Amgen Inc. — P 351.
5. Хаитов РМ., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. — М., «Медицина». — 2000. — С. 430.
6. Danks L., Sabokbar A., Gundle R., Athanasou N.A. Synovial mAmerican College of Rheumatologyophage-osteoclast differentiation in inflammatory arthritis // Ann. Rheum. Dis. — 2002. — V. 61. — P. 916-921.
7. Georgopoulos S., Plows D., Kollias G., 1996; Williams R.O., 1999; Williams R.O., Collagen-induce arthritis in mice: A major role for tumor necrosis factor-alpha 2006 // Methods Mol. Biol. — 2006. — V. 361. — Р 265-284.
8. Williams R.O., Feldmann M., Maini R.N. Anti-tumor necrosis factor ameliorates joint diseasae in murine collagen-induced arthritis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1992. — № 89. — P 9784-9788.
9. Williams R.O. Collagen-induced arthritis in mice: a major role for tumor necrosis factor-alpha // Methods Mol. Biol. — 2006. — V. 361. — Р 265-284.
10. Chu C.Q., Field M., Feldman M., Maini R.N. Localisation of tumor necrosis factor a in synovial tissues and at cartilage-pannus junction in patients with rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. — 1991. — V. 34. — P. 1125-1132.
11. Heilig B., Wermann M., Gallati H. et al. Elevated TNF receptor plasma concentrations in patients with rheumatoid arthritis // Clin. Invest. — 1992. — V. 70. — P 22-27.
12. Насонов Е.Л. Фактор некроза опухоли-a — новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита // Рус. мед. журнал. — 2000. — Т. 17. — C. 18-22.
13. Tak PP, Taylor PC., Breedveld F.C. et al. Decrease in cellularity and expression of adhesion molecules by anti-tumor necrosis factor a monoclonal antibody treatment in patients with rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. — 1996. — № 39. — P 1077-1081.
14. Black R.A., Rauch C.T., Kozlosky C.J. et al. A metalloproteinase dis-integrin that releases tumor-necrosis factor-a from cells // Nature. — 1997. — № 385. — P 729-733.
15. Barksby H.E., Milner J.M., Patterson A.M. et al. Matrix metalloproteinase 10 promotion of collagenolysis via procollagenase activation: implications for cartilage degration in arthritis // Arthritis Rheum. — 2006. — № 54 — P 3244-3253.
16. Feldman M., Brennan F., Maini R.N. Role of cytokines in rheumatoid arthritis // Ann. Rev. Immunol. — 1996. — V. 14. — P 397-440.
17. Насонов Е.Л. Фактор некроза опухоли-a — новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита // Клин. фармакол. терапия. — 2001. — № 1. — С. 64-70.
18. Алексеева Е.И., Валиева С.И., Апаева Д.В. Эффективность и безопасность комбинированной иммуносупрессивной терапии циклоспорином А и метотрексатом у больных тяжелым ювенильным ревматоидным артритом. // Вопросы современной терапии. — 2006. — Т. 5, № 2 (Приложение Ревматические болезни). — С. 19-27.
19. Ruperto N., Nikishina I.P, Pachanov E.D. et. al. A randomized double-blind clinical trial of two doses of meloxicam compared with naproxen in children with juvenile idiopathic arthritis: short- and long-term efficacy and safety results // Arthritis Rheum. — 2005. — № 52. — P. 563-572.
20. Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е. Принципы патогенетической терапии тяжелых системных вариантов ювенильного ревматоидного артрита. Серия Аутоиммунные заболевания № 5. — М., 2002. — С. 127.
21. Lomater C., Gerloni V., Gattinara M. et al. Systemic onset juvenile rheumatoid arthritis: a retrospective study of 80 consecutive patients followed for 10 years // J. Rheumatol. — 2000. — № 27. — P 491-496.
22. Minden K., Niewerth M., Listing J. et al. Long-term outcome in patients with juvenile rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. —
2002. — № 46. — P. 2392-2401.
е
23. Foster H.E., Marshall N., Myers A. et al. Outcome in adults with juvenile idiopathic arthritis: a quality of life study // Arthritis Rheum. —
2003. — № 48. — R 767-775.
24. El-Gabalawy H.S., Lipsky RE. Why do we not have a cure for rheumatoid arthritis? // Arthritis Res. — 2004. — 4 (Suppl. 2). — R 297-301.
25. Woo R, Wilkinson N., Rrieur A.M. et al. Open label phase 2 trial of single, ascending doses of MRA in Caucasian children with severe systemic juvenile idiopathic arthritis: proof of principle of efficacy of IL 6 receptor blocade in this type of arthritis and demonstration of prolonged clinical improvement // Arthritis Res. Ther. — 2005. — № 7. — R. 1281-1288.
26. Olsen N.J., Stein C.M. New drugs for rheumatoid arthritis // New Engl. J. Med. — 2004. — № 350. — R 2167-2179.
27. Насонов Е.Л. Перспективы фармакотерапии воспалительных ревматических заболеваний: моноклональные антитела к фактору некроза опухоли // РМЖ — 2001. — № 9. — C. 7-9.
28. Lorenz H.M., Kalden J.R. Rerspectives for TNFa targeting therapies // Arthritis Research. — 2002. — № 4. — R 17-S24.
29. Kalden J.R. Emerging role of antitumor necrosis factor therapy in rheumatic disease // Arthritis Res. — 2002. — № 4. — R 34-40.
30. Elliot M.J., Maini R.N., Feldmann M. et al. Randomized double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor a (cA2) versus placebo in rheumatoid arthritis // Lancet. — 1994. — № 344. — R 1105-1110.
31. Maini R.N., Breedveld F.C., Kalden J.R. et al. Therapeutic efficacy of multiplay intravenous infusion of anti-tumor necrosis factor a monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. — 1998. — № 41. — R. 1552-1563.
32. Maini R.N., St. Clair E.W., Breedveld F.C. et al. Infliximab (chimeric anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomized phase III trial // Lancet. — 1999. — № 354. — R. 932-939.
33. Lipsky RE., van der Heijde D.M.F.M., St Clair E.W. et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis // N. Engl. J. Med. — 2000. — № 343. — R. 1594-1602.
34. Vis M., Wolbink J., Soesbergen R. et al. Early changes in bone metabolism in patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab // Ann. Rheum. Dis. — 2002. — № 61. — R 51.
35. Bredveld F.C., Emery R, Keystone E. et al. Infliximab in active early rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. — 2004. — № 63. — R. 149-155.
36. Dreher R., Flaig W., Leitrke D. Treatment of rheumatoid arthritis by intraarticular injections with TNF-alpha blockers // Arthritis Rheum. —
2001. — № 44. — R. 45.
37. Nicas S.N., Temekonidis T.I., Zikou A.K. et al. Treatment of resistant rheumatoid arthritis by intra-articular infliximab injections: a pilot study// Ann. Rheum. Dis. — 2004. — № 63. — R 102-103.
38. Baeten D., Demetter R, Kruithof E. et al. Effect of TNF alpha blockade on synovial histology in spondyloarthropathy // Arthritis Rheum. — 2000 — № 43 — R. 404.
39. Bosh van den F., Baeten D., Kruithof E. et al. Treatment of active spondyloarthropathy with infliximab the chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor a // Ann. Rheum. Dis. — 2001. — № 60. — R. 33.
40. Collantes-Estevez E., Munoz-Villanueva M.C., Canete-Crespillo J.D. Infliximab in refractory spondyloarthropathies: a multicentre 38 week open study // Ann. Rheum. Dis. — 2003. — № 62. — R 1239-1240.
41. Brandt J., Listing J., Alten R. et al. Two year follow up results of the anti-TNF alpha antibody infliximab in active ankylosing spondylitis // Arthritis Rheum. — 2003. — № 48. — R 172.
42. Brandt J., Listing J., Alten R. et al. Two-year-follow up data of infliximab therapy in patients with active ankylosing spondylitis: Socoieconomic consequences // Arthritis Rheum. — 2003. — № 48. — R. 173.
43. Braun J., Rham T., Sieper J. et al. International ASAS consensus statement for the use of anti-tumor necrosis factor agents in patients with ankylosing spondylitis // Ann. Rheum. Dis. — 2003. — № 62. — R. 817-824.
44. Gottlieb A., Chadhari U., Mulcahy L. et al. Infliximab monotherapy is a remittive treatment for plaque-type psoriasis // Arthritis Rheum. —
2002. — № 46. — R. 161.
45. Menter A., Evans R., Dooley L.T. et al. Infliximab improves signs of plaque psoriasis in patients with psoriatic arthritis // Arthritis Rheum. — 2003. — № 48. — R. 167.
46. Baert F., Noman M., Vermeire S. et al. Influence of immunogenecity on the long-term efficacy of infliximab in Crohn's disease // New Engl. J. Med. — 2003. — № 348. — R 601-608.
47. Hanauer S.B., Feagan B.J., Lichtenstein G.R. et al. Maintenance infliximab for Crohn's disease: the ACCENT I randomized trial // Lancet. — 2002. — № 359. — R 1541-1549.
48. Yarici Y., Ercan D., Leff L. et al. Infliximab in the treatment of rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. — 2002. — № 61. — R 380.
49. Storrs R, Hayes J., Scott G. et al. Drug-induced lupus and inductions of anti-nuclear antibodies from infliximab in the treatment of rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. — 2002. — № 61. — R 381.
50. St. Clair E.W., Infliximab treatment for rheumatic disease: clinical and radiological efficacy // Ann. Rheum. Dis. — 2002. — № 61. — R. 67-69.
51. Feletar M., Brockbant J.E., E. Schentag C.T. et al. Treatment of refractory psoriatic arthritis with infliximab // Ann. Rheum. Dis. —
2004. — № 63. — R 156-161.
52. Elliot M.J., Woo R, Charles R et al. Suppression of fever and the acute-phase response in a patient with juvenile chronic arthritis treated with monoclonal antibody to tumor necrosis factor-a (cA2) // Br. J. Rheumatol. — 1997. — № 36. — R. 589-593.
53. Vougiouka O., Rizou S., Grafakou O. Infliximab and etanercept in the treatment of juvenile idiopathic arthritis. The Athens experience [abstract] // Ann. Rheum. Dis. — 2001. — 60:ii17-ii52. Abstract R176.
54. Honkanen V.E., Tynjala R, Vahasalo R et al. Infliximab in juvenile arthritis: 1-year follow-up [abstract]. American College of Rheumatology 66th // Annual Scientific Meeting. — October 24 — № 25. — 2002. — New Orleans, LA. — Abstract 1272.
55. Lahdenne R, Vahasalo R, Honkanen V. Infliximab or etanercept in the treatment of children with refractory juvenile idiopathic arthritis: an open label study // Ann. Rheum. Dis. — 2003. — № 62. — R 245-247.
56. Billiau A.D., Cornillie F., Wouters C. Infliximab for systemic onset juvenile idiopathic arthritis: experience in 3 childre // J. Rheumatol. — 2002. — № 29. — R 1111-1114.
57. Kimura Y., Imundo L.F., Li S.C. High dose infliximab in the treatment of resistant systemic juvenile rheumatoid arthritis [abstract]. American College of Rheumatology 65th // Annual Scientific Meeting — November 11-16. — 2001. — San Francisco, CA. — Abstract 1316.
58. Tutar E., Ekici F., Nacar N. et al. Delayed maculopapular, urticarial rash due to infliximab in two children with systemic onset juvenile idiopathic arthritis // Rheumatol. — 2004. — № 43. — R 674-675.
59. Mangge H., Heinzl B., Grubbauer H-M. et al. Therapeutic experience with infliximab in a patient with polyarticular juvenile idiopathic arthritis and uveitis // Rheumatol Int. — 2003. — № 23. — R 258-261.
60. Corona F., Scarazatti M., Dell'erra L., Beltramelli M., Carnelli V., Bardare M. Active refractory juvenile idiopathic arthritis: treatment with infliximab. Efficacy and safety // Ital. J. Rediatr. — 2004. — № 30. — R 165-168.
61. Richards J.C., Tay-Kearney M.L., Murray K., Manners R Infliximab for juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis // Clin. Experiment. Ophthalmol. — 2005 — № 33. — R 461-468.
62. Rajaraman R.T., Kimura Y., Li S., Haines K., Chu D.S. Retrospective case review of pediatric patients with uveitis treated with infliximab // Ophthalmology. — 2006. — № 113. — R 308-314.
63. Lovell D.J., Ruperto N., Cuttica R. et al. Randomized trial of infliximab plus methotrexate for the treatment of polyarticular juvenile rheumatoid arthritis [poster]. American College of Rheumatology 68th // Annual Scientific Meeting, October 16-21, 2004. San Antonio, TX. Roster 523.
64. Ruperto N., Lovell D.J., Cuttica R., Wilkinson N., Woo R et al. A randomized, placebo-controlled trial of infliximab plus methotrexate for the treatment of polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. — 2007. — № 56. — R 3096-3106.
65. Алексеева Е.И., Алексеева А.М., Бзарова Т.М., Валиева С.И., Афонина Е.Ю. Эффективность лечения инфликсимабом резистентных форм ювенильного ревматоидного артрита // Вопросы современной педиатрии. — 2006. — Т. 5, № 2. — С. 20.
66. Baeten D., De Keyeser F., Kruithof E. et al. Systemic review of serious and atypical infections in spondyloarthropathy patients treated with anti-TNF // Arthritis Rheum. — 2002. — № 46. — R 432.
67. Gottlieb A., Chadhari U., Mulcahy L. et al. Infliximab monotherapy is a remittive treatment for plaque-type psoriasis // Arthritis Rheum. — 2002. — № 46. — R. 161.
68. Chaturvedi V.R Rilot study of chimeric monoclonal anti-tumor necrosis factor alpha anti-body (infliximab) with methotrexate in polyarticular juvenile idiopathic arthritis [abstract] // American College of Rheumatology 66th Annual Scientific Meeting, October 24 — № 25. — 2002. — New Orleans, LA. Abstract LB12.
69. Masatlioglu S., Gogus F., Cevirgen D. et al. Infliximab in the treatment of refractory juvenile idiopathic arthritis // Arthritis Rheum. —
2002. — № 46. — R. 481.
70. Crandall W.V., Mackner L.M. Infusion reactions to infliximab in children and adolescents: frequency, outcome and predictive model // Aliment. Rharmacol. Ther. — 2003. — № 17. — R 75-84.
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2008/ ТОМ 7/ № 1
Обзор литературы
66
71. Gerloni V., Pontikaki I., Gattinara M. et al. Efficacy of repeated intravenous infusions of an anti-TNF-a monoclonal antibody (infliximab) in persistently active refractory juvenile idiopathic arthritis. Results of an open label prospective study // Arthritis Rheum. — 2005. — № 52. — P 548-53.
72. Barr S.G., Steber W., Kindopp-Bugo K., Martin O.L. Infliximab therapy in the treatment of rheumatoid arthritis in clinical practice // Ann. Rhem. Dis. — 2003. — № 62. — P 196.
73. Keane J., Gershon S., Wise R. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor a — neutralizing agent // New Engl. J. Med. — 2001. — № 345. — 1098-1104.
74. Moreland L.W., Margolies G., Heck L.W.Jr . et al. Recombinant soluble tumor necrosis factor receptor fusion protein: toxicity and dose finding trial in refractory rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. — 1996. — № 23. — P 1849-1855.
75. Weinblatt M.E., Kremer J.M., Fleischmann R.M. et al. Etanercept (Enbrel) continues to maintain efficacy while allowing patients to decrease dosage of methotrexate and corticosteroids // Ann. Rheum. Dis. — 2003. — № 62. — P. 183.
76. Genovese M.C., Bathon J.M., Martin R.W. et al. Etanercept versus methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. Two-year radiographic and clinical outcomes // Arthritis Rheum. — 2002. — № 46. — P 1443-1450.
77. Genovese M.C., Martin R.W., Fleischmann R.M. et al. Etanercept (Enbrel) in early erosive rheumatoid arthritis (Era Trial): 4-year clinical and radiographic data // Ann. Rheum. Dis. — 2003. — № 62. — P 183.
78. Genovese M.C., Martin R.W., Fleischmann R.M. et al. Etanercept (Enbrel) in early erosive rheumatoid arthritis (Era Trial): 5-year clinical and radiographic data // Ann. Rheum. Dis. — 2003. — № 48. — P 122.
79. Brandt J., Kariouzov A., Listing J. et al. Six months results of a German double-blind placebo controlled, phase-III clinical trial of Etanercept in active ankylosing spondylitis // Arthritis Rheum. —
2002. — № 46. — P. 429.
80. Calin A., Dijkmans B., Emery P et al. Assessments of disease activ-ing and functionality by Enbrel-treated ankylosing spondylitis patients in multicenter, placebo-controlled trial // Arthritis Rheum. — 2003. — № 48. — P 172.
81. Davis J.C., van der Heijde D., Braun J. et al. Etanercept (Enbrel) improves signs and symptoms of ankylosing spondylitis: results of a phase 3 multicenter clinical trial // Ann. Rheum. Dis. — 2003. — № 62. — P 65.
82. Van der Heijde D., Dougados M., Davic J.C. et al. The effects of etanercept on patient-reported outcomes for subjects with ankylosing spondylitis // Arthritis Rheum. — 2003. — № 48. — P 174.
83. Tan A.L., Holdsworst J., Pease C. et al. Successful treatment of resistant giant cell artheriitis with etanercept // Ann. Rheum. Dis. —
2003. — № 23. — P 373-374.
84. Ellman M.N., MacDonald PA., Hayes F.A. Etanercept treatment for diffuse scleroderma: a pilot study // Arthritis Rheum. — 2000. — № 43. — P. 392.
85. Moreland L.W., Cohen S.B., Klareskog L. et al. Global safety and safety and efficacy of more than 5 year of etanercept (Enbrel) therapy in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. — 2003. — № 48. — P 125.
86. Lovell D., Giannini E., Reiff et al. Long-term efficacy and safety of etanercept in children with polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis // New Engl. J. Med. — 2003. — № 48. — P 218-236.
87. Lahdenne P, Vahasalo P, Honkanen V. Infliximab or etanercept in the treatment of children with refractory juvenile idiopathic arthritis: an open label study // Ann. Rheum. Dis. — 2003. — № 62. — P 245-247.
88. Kimura Y., Pinho P, Walco G., Higgins G. et al. Etanercept treatment in patients with refractory systemic onset juvenile rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. — 2005. — № 35. — P 935-942.
89. Prahalad S., Bone K.E., Dickens D. et al. Etanercept in the treatment of macrophage activation syndrome // J. Rheumatol. — 2001. — № 28. — P 2120-2124.
90. Furst D.E., Schiff M.H., Fleischmann R.M. et al. Adahmumab, a fully human anti tumor necrosis factor a monoclonal antibody, and concomitant standard antirheumatic therapy for the treatment of rheumatoid arthritis results of STAR (Safety Trial of Adahmumab in Rheumatoid Arthritis) // J. Rheumatol. — 2003. — № 30. — P 2563-2571.
91. Weinblatt M.E., Keystone E.C., Furst D.E., Moreland L.W., Weisman M.H. et al. Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor a monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate the ARMADA trial [published erratum appears in Arthritis Rheum 2003, 48 855] // Arthritis Rheum. — 2003 — № 48 — P 35-45.
92. Keystone E.C., Kavanaugh A.F., Sharp J.T., Tannenbaum H., Hua Y. et al. Radiographic, clinical, and functional outcomes of treatment with adalimumab (a human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody) in patients with active rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate therapy a randomized, placebo-controlled, 52-week trial // Arthritis Rheum. — 2004. — № 50 — P. 1400-1411.
93. Van de Putte L.B., Atkins C., Malaise M. et al Efficacy and safety of adalimumab as monotherapy in patients with rheumatoid arthritis for whom previous disease modifying antirheumatic drug treatment has failed // Ann. Rheum. Dis. — 2004. — № 63. — P 508-516.
94. Mease PJ., Gladman D.D., Ritchhn C.T. et al. for the ADEPT Study Group Adalimumab for the treatment of patients with moderately to severely active psoratic arthritis results of a double-blind, randomized, placebo-controlled trial // Arthritis Rheum. — 2005. — № 52. — P. 3279-3289.
95. Moreland L.W., Cohen S.B., Baumgartner S.W. et al Long-term safety and efficacy of etanercept in patients with rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. — 2001. — № 28. — P 1238-1244.
96. Breedveld F.C., Weisman M.H., Kavanaugh A.F. et al. The PREMIER study a multicenter, randomized, double blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment // Arthritis Rheum. — 2006. — № 54. — P 26-37.
97. Burmester G.R., Manette X., Montecucco C.M. et al. Adalimumab alone and in combination with disease-modifying antirheumatic drugs for the treatment of rheumatoid arthritis in clinical practice the Research in Active Rheumatoid Arthritis (ReAct) trial // Ann. Rheum. Dis. Published Online First 20 March 2007 doi: 10 1136/ard. — 2006 066761.
98. Nicas S.N., Voulgan PV., Alamanos Y. et al. Efficacy and safety of switching from Infliximab to adalimumab a comparative controlled study// Ann. Rheum. Dis. — 2006. — № 65. — P 257-260.
99. Bennett A.N., Peterson P, Zain A. et al. Adalimumab in clinical practice Outcome in 70 rheumatoid arthritis patients, including comparison of patients with and without previous anti-TNF exposure // Rheumatology. — 2005. — № 44. — P. 1026-1031.
100. Van der Bijl A.E., Breedveld F.C., Antoni C.E. et. al. Adalimumab (HUMIRA») is effective in treating patients with rheumatoid arthritis who previously failed infliximab [abstract SAT0062] // Ann. Rheum. Dis. —
2005. — № 64 (Suppl. III) 428.
101. Wick M.C., Ernestam S., Lmdblad S. et al. Adalimumab (Humira) restores clinical response in patients with secondary loss of efficacy from infliximab (Remicade) or etanercept (Enbrel) results from the STURE registry at Karohnska University Hospital Scand // J. Rheumatol. — 2005 — № 34. — P 353-358.
102. Brocq O., Albert C., Roux C. et al. Adalimumab in rheumatoid arthritis after failed infliximab and/or etanercept therapy experience with 18 patients // Joint/ Bone Spine. — 2004. — № 71. — P 601-603.
103. Bombardieri S., Ruiz A.A., Fardellone P et al. Effectiveness of adalimumab for rheumatoid arthritis in patients with a history of TNF-antag-onist therapy in clinical practice. // Rheumatology Advance Access published May 15, 2007 doi:10.1093/rheumatology/kem091.
104.Ruperto N., Lovell D.J., Goodman S. et al. Long-term efficacy and safety of adalimumab in children with juvenile rheumatoid arthritis (JRA): data over two years of treatment in a phase III study. Abstract presented at: 8th Annual European League Against Rheumatism (EULAR 2007); June 13-16, 2007; Barcelona, Spain. Abstract THU0195.
105. Dana M.R., Merayo-Lloves J., Schaumberg D.A. et al. Visual outcomes prognosticators in juvenile rheumatoid arthritis-associated uveitis // Ophthalmology. — 1997. — № 104. — P 236-244.
106. Foster C.S. Diagnosis and treatment of juvenile idiopathic arthritis associated uveitis // Current Opin Ophthalmol. — 2003. — № 14. — P. 395-398.
107. BenEzra D., Cohen E., Maftzir G. Uveitis in children and adolescents // Br. J. Ophthalmol. — 2006. — № 89. — P 444-448.
108. Tynjala P, Kotaniemi K., Lindahl P et al. Adalimumab in the treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis associated Uveitis — A Pilot Study. Abstract presented at: 8th Annual European League Against Rheumatism (EULAR 2007); June 13-16, 2007; Barcelona, Spain. Abstract THU0483.
109. Liza B. Vazquez-cobian, MD, Thomas Flynn, MD, and Thomas J. A. Lehman, MD Adalimumab therapy for childhood uveitis // J. Pediatr. —
2006. — № 149. — P. 572-575.
