Безопасность применения ингибиторов фактора некроза опухоли а во взрослой и детской ревматологической практике Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Обзор литературы

Т.М. Бзарова, Е.И. Алексеева, С.И. Валиева, А.М. Алексеева, Р.В. Денисова, К.Б. Исаева,

Е.Г. Чистякова, А.О. Лисицын

Научный центр здоровья детей РАМН, Москва

Безопасность применения ингибиторов фактора некроза опухоли а во взрослой и детской ревматологической практике

Контактная информация:

Бзарова Татьяна Маратовна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник ревматологического отделения Научного центра здоровья детей РАМН

Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел.: (499) 134-14-94 Статья поступила: 11.01.2010 г., принята к печати: 01.02.2010 г.

Обзор посвящен безопасности применения анти-ФНО препаратов для лечения ревматических болезней у взрослых и у детей. Приведены данные отдельных, открытых, а также многоцентровых двойных слепых плацебоконтролируемых исследований переносимости инфликсимаба, этанерцепта, адалимумаба. Результаты исследований свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности анти-ФНО терапии во взрослой и детской ревматологической практике. Ключевые слова: дети, ревматоидный артрит, ювенильный артрит, ингибиторы ФНО, лечение, безопасность, инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт.

Ревматоидный артрит — одно из наиболее частых ревматических заболеваний взрослых и детей, характеризующееся воспалением синовиальной оболочки суставов, деструкцией хрящевой и костной ткани, развитием широкого спектра внесуставных проявлений [1].

В основе патогенеза ревматоидного артрита лежит единовременная активация как клеточного, так и гуморального звеньев иммунитета. Предполагается, что на раннем этапе патогенеза ревматоидного артрита происходит неспецифическая реакция воспаления, которая развивается после попадания в сустав некоего гипотетического экзогенного или эндогенного антигена

и в дальнейшем индуцирует аберрантную реакцию синовиальных клеток у генетически предрасположенных индивидуумов. После «обработки» макрофагами и дендритными клетками, антиген находясь на их поверхности в связи с генами главного комплекса гистосовместимости (HLA-DR), презентируется CD4+ Т лимфоцитам. Активированные Т клетки путем прямых межклеточных взаимодействий и выработки цитокинов активируют макрофаги, фибробласты, продукцию регуляторных и провоспалительных цитокинов, стимулирующих рост и пролиферацию тех же Т лимфоцитов, а также моноцитов, синовиоцитов, хондроцитов и других эффектор-

T.M. Bzarova, Ye.I. Alekseyeva, S.I. Valiyeva, A.M. Alekseyeva, R.V. Denisova, K.B. Isayeva, Ye.G. Chistyakova,

A.O. Lisitsyn

Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Safety of tumor necrosis factor blockers in adult's and children's rheumatologic practice

The article presents the review of a safety of TNF blockers in treatment of rheumatologic diseases in adults and children. Authors give a data on separate, open-labeled, and multicenter double-blinded placebo-controlled studies of tolerance to infliximab, etanercept and adalimumab. The results of studies show high effectiveness and good safety of TNF blockers in adult’s and children’s rheumatologic practice.

Key words: children, rheumatoid arthritis, juvenile arthritis, TNF blockers, treatment, safety, infliximab, adalimumab, etanercept.

ных клеток, непосредственно участвующих в разрушении суставного хряща и кости [1].

На всех этапах иммунного воспаления ключевую роль играет цитокиновый каскад. Первыми пусковыми цито-кинами являются фактор некроза опухоли (ФНО) а и интерлейкин (ИЛ) 1, которые продуцируются в основном активированными Т клетками, моноцитами, макрофагами, фибробластами и эндотелиоцитами [2, 3]. ФНО а и ИЛ 1 индуцируют выработку друг друга и обладают сходной биологической (провоспалительной) активностью. ИЛ 1, кроме собственного спектра действия, стимулирует продукцию серии провоспалительных (ИЛ 6, ИЛ 8, ИЛ 12, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора и др.) и противовоспалительных цитокинов (ИЛ 4, ИЛ 10, растворимого рецептора ФНО, растворимых антагониста и рецептора ИЛ 1 и др.).

Одним из самых крупных достижений ревматологии XX века является патогенетическое обоснование и применение биологической терапии. Было показано, что ФНО а является одним из важных цитокинов в патогенезе ревматоидного артрита, и его блокирование является эффективным методом антиревматической терапии. Центральная роль ФНО а в развитии событий при ревматоидном артрите явилась основанием для создания препаратов — ингибиторов ФНО а. На сегодняшний день существует 3 основных блокатора ФНО а: инфликсимаб, этанерцепт и адалимумаб.

Одним из первых «биологических агентов», применяемых в ревматологической практике, был инфликсимаб, который представляет собой химерные IgG1 моноклональные антитела, состоящие на 75% из человеческого белка и на 25% — из мышиного. Мышиный фрагмент связывает ФНО а, а человеческий — обеспечивает эффек-торные функции. Проведенные исследования показали, что инфликсимаб подавляет патологические эффекты ФНО а посредством специфического связывания и нейтрализации как свободного, так и трансмембранного ФНО а, а также лизиса ФНО-продуцирующих клеток путем фиксации комплемента или за счет антителозависимой цитотоксичности [4, 5].

Позже был разработан новый препарат из группы биологических агентов — адалимумаб, который является препаратом человеческих моноклональных антител к ФНО а. Адалимумаб представляет собой IgG1 рекомбинантные человеческие моноклональные антитела, которые состоят из 1330 аминокислот. Препарат получен путем рекомбинантной ДНК технологии и соединяется с р55 и р75 рецепторами растворимого и связанного с мембранами ФНО а. Адалимумаб может вызывать активацию комплемента, что приводит к лизису клеток, на поверхности которых находится ФНО а. Препарат не связывается и не блокирует лимфотоксин (ФНО р), влияет на уровень молекул адгезии, участвующих в лейкоцитарной миграции (ELAM 1, VSAM 1 и ICAM 1) [6-10]. Открытие растворимых рецепторов к ФНО а (рФНО а-Р) позволило использовать их для блокирования биологических эффектов этого цитокина в экспериментальных и клинических условиях. Известны два основных типа молекул ФНО а-Р: р75 и р55. Оба типа молекул существуют в мембрано-связанной и в растворимой формах и являются естественными ингибиторами активности ФНО а. Клонирование генов ФНО а-Р позволило создать рекомбинантные формы обоих типов рецепторов для применения в клинической практике. Препарат получил название этанерцепт и зарегистрирован по показаниям «ревматоидный артрит» [11-15]. Официально для лечения ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА) этанерцепт разрешен с 1999 г.

Этанерцепт представляет собой димерный комбинированный белок, состоящий из человеческого р75 рФНО а-Р соединенного с Fс-фрaгментом человеческого IgG1, наличие которого в 5-8 раз удлиняет период полувыведения данного препарата. Этанерцепт на 100% состоит из человеческого белка, что отличает его от инфликсимаба, который в своем составе содержит 25% мышиного белка. Также этанерцепт отличается от инфликсимаба способностью нейтрализовать не только ФНО а, но и ФНО р. Однако неизвестно, обуславливает ли данное свойство какие-либо терапевтические преимущества. Следует также заметить, что этанерцепт может применяться при ревматоидном артрите в качестве монотерапии, а инфликсимаб — только сочетаться с метотрексатом.

Анализ результатов многочисленных клинических исследований свидетельствует о высокой эффективности инфликсимаба, этанерцепта и адалимумаба при лечении взрослых больных с ревматоидным артритом и детей с ЮРА [16-31]. Широкое применение ингибиторов ФНО а при ревматоидном и ювенильном артритах, псориатиче-ском артрите, анкилозирующем спондилоартрите и других воспалительных заболеваниях суставов привело к значительному улучшению результатов лечения [32]. Эти препараты позволяют за короткий период времени значительно уменьшить выраженность клинико-лабораторных проявлений заболевания и замедлить костную деструкцию. Отмечено, что они уменьшают потребность больных ревматоидным артритом в срочной медицинской помощи и улучшают их трудоспособность [33]. Появление биологических агентов в арсенале врача-ревматолога значительно изменило прогноз тяжелого инвалидизирующего заболевания.

Однако, применение всех ингибиторов ФНО а, сопровождается риском развития своеобразного спектра нежелательных реакций, в т. ч. весьма серьезных. Частота прерывания лечения из-за побочных эффектов по данным результатов клинических испытаний и открытых исследований не отличается от групп сравнения, за исключением инъекционных реакций [34]. Обычно они возникают в первые месяцы терапии, длятся 3-5 дней, но крайне редко являются причиной прерывания лечения [35]. Частота прекращения терапии ингибиторами ФНО а при анкилозирующем артрите вследствие осложнений составляет около 20%, причем преобладающее большинство этих реакций возникает в течение первого года лечения [36].

J. Braun и соавт. выделяют 7 основных типов побочного действия антагонистов ФНО а [37]:

1) инфекции, включая сепсис и туберкулез;

2) злокачественные заболевания, в частности, лимфомы;

3) гематологическая патология типа анемии и панцитопении;

4) демиелинизирующие заболевания и нейропатия;

5) ухудшение симптомов застойной сердечной недостаточности;

6) продукция аутоантител и развитие аутоиммунных реакций;

7) инъекционные (инфузионные) и аллергические реакции.

Характер этих побочных эффектов определяет и противопоказания для применения ингибиторов ФНО а: онкологические злокачественные заболевания, активные инфекции, демиелинизирующие болезни, выраженная недостаточность кровообращения, значительные цитопении [38]. Эти препараты не рекомендуется назначать также при беременности. Относительными противопоказаниями являются признаки нарушения функций вну-

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2010/ ТОМ 9/ № 1

Обзор литературы

тренних органов и аллергические реакции на введение белковых препаратов.

Представляет большой интерес выяснить, в какой степени различным антагонистам ФНО а свойственны побочные эффекты, присущие всем представителям этого класса препаратов, и каковы индивидуальные особенности переносимости каждого из них.

Инфузионные реакции

Частота инфузионных реакций при применении инфлик-симаба по данным исследования ASSERT составляла 11%, тогда как при использовании плацебо 9,3% [39]. Более того, аллергические и анафилактические реакции во время инфузий инфликсимаба могут быть серьезными, требовать проведения интенсивной терапии и вынуждать прекращать лечение [40-44]. К инфузионным реакциям относят: озноб, повышение температуры, головную боль, мышечные боли, артралгии, кожную сыпь [45]. Реже возникают тошнота, отеки, одышка. Во время инфузии возможны также гипотония, боли в груди и животе, бронхоспазм. Лечение ингибиторами ФНО а может сопровождаться усугублением недостаточности кровообращения [45]. Реакции гиперчувствительности (крапивница, одышка, гипотензия), наблюдавшиеся во время инфузии и в первые 1-2 часа после ее окончания, вынуждают отменять инфликсимаб примерно у 3% пациентов [46].

Во время клинических исследований по безопасности адалимумаба и этанерцепта тяжелые аллергические реакции возникали редко [20-31]. При постмаркетин-говом применении препаратов о тяжелых аллергических реакциях, включая анафилаксию, сообщалось также крайне редко [47].

Инфекционные осложнения

Анализ данных наблюдательных и пострегистрационных исследований свидетельствует об увеличении риска развития бактериальных инфекций на фоне лечения ингибиторами ФНО а [48-56], особенно в течение первых 6 мес [54, 57, 58]. При этом по данным ряда исследований, риск развития инфекционных осложнений выше на фоне лечения инфликсимабом, чем этанерцептом и адалимумабом. Из числа инфекционных осложнений часто развиваются нетяжелые инфекции носоглотки, мочевых путей. Однако регистрируются и более серьезные осложнения. В частности, возможно развитие тяжелых бактериальных, микобактериальных, инвазивных грибковых (диссеминированный или экстрапульмональный гисто-плазмоз, аспергиллез, кокцидиомикоз), вирусных или других оппортунистических инфекций. Также есть данные о развитии при применении блокаторов ФНО а сепсиса, редко — кандидоза, листериоза и пневмоцистной пневмонии. В клинических исследованиях отмечалось развитие пневмоний, пиелонефрита, септического и гнойного артрита, Herpes zoster и септицемии. Есть данные о случаях госпитализации пациентов с этими заболеваниями (в том числе с летальным исходом). Большинство тяжелых инфекций развилось на фоне основного заболевания и применения иммуносупрессивных средств.

Наиболее часто отмечаются острые респираторные инфекции верхних дыхательных путей (17%), насморк (13%), ринит (7,4%), фарингит (10,4%) и простой герпес (12%) [40]. Выраженность большинства этих нежелательных явлений расценивалась как небольшая или умеренная. В двух рандомизированных клинических исследованиях показано, что частота инфекций верхних дыхательных путей у пациентов, получавших инфликси-маб или плацебо, была примерно одинаковой: в голландском исследовании частота такой инфекции составила

14,7 и 13,9%, соответственно [40, 59]. В исследовании, проведенном в Германии, инфекции встречались при использовании плацебо на 16% чаще (p = 0,22), чем у пациентов, получавших инфликсимаб [40, 60].

С точки зрения безопасности лечения ингибиторами ФНО а особенно важное клиническое значение имеет развитие туберкулеза, который в первую очередь связан с реактивацией латентной туберкулезной инфекции [61-67].

Это объясняется важной и многообразной ролью ФНО а в противоинфекционном иммунитете, реализуемой посредством:

• стимуляции продукции других провоспалитель-ных цитокинов (включая ИЛ 1р, ИЛ 6, ИФН 7) и хемокинов;

• усиления продукции непосредственных медиаторов воспаления — простагландинов, лейкотриенов, токсических дериватов кислорода и др.;

• влияния на созревание и активацию клеток, участвующих в воспалении (прежде всего нейтрофилов и моноцитов/макрофагов);

• усиления экспрессии молекул адгезии (ICAM 1) на эндотелии, что облегчает миграцию клеток в зону воспаления;

• усиления выработки протеолитических ферментов;

• участия в уничтожении внутриклеточных микроорганизмов — таких, как микобактерия туберкулеза, Listeria, Salmonella и др.;

• участия (в качестве одного из ключевых факторов) в образовании гранулем и их сохранении [32].

Подавление этих функций ФНО а его ингибиторами не только тормозит иммуновоспалительный процесс, но приводит также к определенному снижению уровня иммунной защиты организма и к повышению его восприимчивости к различным инфекциям, включая туберкулез [32, 68]. В частности, в исследованиях на мышах показана защитная роль ФНО а по отношению к туберкулезу: данный цитокин оказался существенным фактором в формировании и сохранении гранулем, ограничивающих распространение микобактерий [69].

Реальная клиническая практика подтвердила теоретические представления. Некоторое время тому назад, в 2001 г., были опубликованы данные о 70 случаях туберкулеза, развившегося у пациентов с различными заболеваниями, получавших инфликсимаб. Подсчитано, в частности, что относительный риск развития туберкулеза у больных ревматоидным артритом, лечившихся инфликсимабом, составлял 19,9 (по сравнению с пациентами, не получавшими этот препарат) [70]. J. Keane и соавт. проанализировали сообщения о 70 случаях развития туберкулеза приблизительно среди 147 тыс. пациентов, лечившихся инфликсимабом [71]. Эта частота значительно превышает фоновые показатели, тем более что 64 из 70 больных были из стран с низкой заболеваемостью туберкулезом. У 40 пациентов были внелегочные проявления болезни, у 48 — заболевание развилось уже после 3-й инфузии инфликсимаба или еще раньше. Существенно, что на фоне терапии этим препаратом частота развития туберкулеза была заметно выше, чем заболеваемость другими серьезными инфекциями. После того, как были усилены меры предосторожности при назначении инфликсимаба, заключавшиеся в обязательном обследовании на туберкулез (рентгенография легких и туберкулиновая проба) перед началом лечения, частота развития этого заболевания на фоне терапии инфликсимабом резко сократилась [72].

В настоящее время нет сомнений в том, что при использовании ингибиторов ФНО а существует определенный

риск развития туберкулеза или обострения его латентных форм [32]. S. Ehlers высказывает гипотезу, что опасность реактивации латентного туберкулеза возникает при общем угнетении активности ФНО а более чем на 70-90% [32, 73].

Ряд исследователей находят, что ревматоидному артриту по сравнению с невоспалительными болезнями свойствен больший риск развития инфекций, что выявлялось даже до введения в практику глюкокортикоидов [74]. Поэтому нельзя исключить, что и без применения ингибиторов ФНО а туберкулез у больных ревматоидным артритом развивается чаще, чем в популяции, но при назначении данных препаратов, особенно инфликсимаба, эта частота значительно возрастает [32]. Своеобразно, что при развитии туберкулеза на фоне назначения ингибиторов ФНО а приблизительно в половине случаев речь идет о внелегочных или диссеминированных формах заболевания, хотя в общей популяции не менее чем в 80% случаев туберкулез проявляется только легочным поражением. Так, в регистре BIOBADASER [96] при применении всех 3-х ингибиторов ФНО а у 5198 пациентов, легочный туберкулез отмечался у 6 пациентов, диссеме-нированный — у 6, туберкулез почек — у 1 больного.

По мнению большинства современных ревматологов, клинический эффект различных ингибиторов ФНО а у больных ревматоидным артритом существенно не различается. В то же время вопрос о риске развития туберкулеза неоднозначен. Так, в Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2008 [131] указано, что риск развития активного туберкулеза (или реактивация латентного туберкулеза) отмечен при применении всех блокаторов ФНО. Этот риск увеличивается при применении кортикостероидов. Описано большее число случаев реактивации латентного туберкулеза при лечении инфликси-мабом и адалимумабом, чем этанерцептом (категория доказательности С). Это может быть связано как с различиями в механизме действия и кинетики препаратов (антитела и растворимый рецептор), так и с различиями в сравниваемых популяциях в разных странах, а также с тем, что данные поступали только из регистров и добровольностью репортирования о данных случаях. Прямых сравнений ингибиторов ФНО по оценке развития активного туберкулеза не проводилось. Таким образом, адекватных данных по сравнению частоты реактивации латентного туберкулеза при лечении разными ингибиторами ФНО нет.

Среди 297 пациентов Российского регистра развитие туберкулеза у взрослых больных ревматоидным артритом к 46-й неделе после начала лечения инфликсимабом было отмечено у 4 больных, что составило 1,3%. У двоих до лечения инфликсимабом проба Манту не проводилась, и у одного из них клинические проявления туберкулеза были обнаружены уже после второй инфузии, а у другого — после пятой. У остальных двух больных результаты пробы Манту составляли 2 и 5 мм, и туберкулез развился у них после 4-й и 8-й инфузии препарата соответственно [32, 81].

В связи с этим для обеспечения противотуберкулезной безопасности на первый план выходит адекватный и тщательный противотуберкулезный скрининг у пациентов, у которых планируется назначение ингибиторов ФНО, или у больных, которые уже лечатся этими препаратами. Важность этого фактора проанализирована в целом ряде публикаций.

В частности, в упоминавшемся ранее регистре BIOBADASER [96] продемонстрировано, что при внедрении адекватного противотуберкулезного скрининга

частота развития туберкулеза снизилась более чем на 60% и достигла популяционного уровня после внедрения рекомендаций по скринингу туберкулеза и не отличалась значимо от такового среди населения Испании в целом. При этом разница в частоте возникновения туберкулеза при лечении различными ингибиторами ФНО не отмечалась.

В итальянском регистре LOHREN [134] также подчеркивается важность проведения адекватного скрининга. Из 1064 пациентов активный туберкулез развился только у 5 пациентов: 3 — получали инфликсимаб (частота встречаемости — 3,71/1000 пациентов-лет, 0,07-7,34) (все случаи — внелегочные); 1 — адалимумаб (частота встречаемости — 1,91/1000 пациентов-лет, 0,00-5,65) (внелегочный); 1 — этанерцепт (частота встречаемости — 2,33/1000 пациентов-лет, 0,00-6,88) (легочный). Разницы в частоте возникновения туберкулеза у больных, лечившихся различными ингибиторами ФНО, не отмечалось. Проведение скрининга перед началом терапии адалимумабом позволило снизить частоту развития активного туберкулеза на 75% (с 1,3 случая на 100 пациентов-лет до 0,33 случая на 100 пациентов-лет) [132].

Выраженное снижение частоты развития туберкулеза при проведении скрининга отмечалось также и в других исследованиях.

В Турции продемонстрировано снижение частоты развития активного туберкулеза у больных, получавших ингибиторы ФНО а до и после внедрения обновленных рекомендаций по скринингу туберкулеза, предусматривавших более ранее начало и большую длительность профилактической терапии латентного туберкулеза. 507 пациентов (629 пациентов-лет) получали ингибиторы ФНО а до внедрения новых рекомендаций и 583 (233 пациентов-года) после внедрения этих рекомендаций. Активный туберкулез отмечался у 8 пациентов, включенных в исследование, до внедрения обновленных рекомендаций. Никто из этих больных не получал профилактическую терапию при латентном туберкулезе.

В ряде регистров продемонстрирована меньшая частота развития туберкулеза у больных, лечившихся этанерцептом, чем при лечении адалимумабом и инфликсимабом. Однако, при подробном анализе этих данных видно, что в них присутствуют те ограничения, о которых ранее упоминалось в Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases [131]. В частности, добровольность репортирования, отсутствие адекватного скрининга и профилактического лечения. Именно эти факты не позволяют сделать строгие выводы о сравнительной безопасности блокаторов ФНО а, но дополнительно подчеркивают необходимость внедрения жесткого противотуберкулезного скрининга в реальную клиническую практику.

В работе F. Tubach и соавт. [88] проанализированы частота и риск развития туберкулеза у пациентов, получавших блокаторы ФНО во Франции за 3-летний период (2004-2007 гг.). За указанный период туберкулезная инфекция была диагностирована у 69 пациентов. Из них у 40 — с ревматоидным артритом, у 18 — со спондилоартритом, у 9 — с воспалительными заболеваниями кишечника, у 1 — с псориазом и у 1 — с болезнью Бехчета. Из этих пациентов 5 получали этанерцепт (препарат растворимых рецепторов ФНО а), а остальные — препараты моноклональных антител к ФНО а: инфликсимаб (n = 36) и адалимумаб (n = 28). Общая частота возникновения туберкулеза, скорректированная по полу и возрасту, в данной популяции больных составила 116,7 случаев на 100 тыс. пациентов-лет. В целом, стандартизованное соотношение заболеваемости (standardized incidence ratio — SIR) соста-

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2010/ ТОМ 9/ № 1

Обзор литературы

вило 12,2 (95% доверительный интервал — ДИ 9,7-15,5). Однако показатели SIR были значительно выше для терапии инфликсимабом (SIR = 18,6; 95% ДИ 13,4-25,8) или адалимумабом (SIR = 29,3; 95% ДИ 20,3-42,4), чем для терапии этанерцептом (SIR = 1,8; 95% ДИ 0,7-4,3). При анализе методом «случай-контроль» оказалось, что использование инфликсимаба или адалимумаба сопровождается повышением риска туберкулезной инфекции в сравнении с этанерцептом в 13,3 (95% ДИ 2,6-69,0) и в 17,1 (95% ДИ 3,6-80,6) раза, соответственно. Дополнительными факторами риска возникновения туберкулезной инфекции являлись возраст, первый год анти-ФНО терапии и происхождение из областей, эндемичных по туберкулезу [88]. В то же время обращает на себя внимание, что, помимо добровольности репортирования, данные по определению факторов риска туберкулеза до начала анти-ФНО терапии были доступны у 51 пациента. У 34 (66,7%) отмечался как минимум один фактор риска латентного туберкулеза. Согласно французским руководствам (туберкулиновая кожная проба 5 мм, данные рентгенографии, нелеченный или леченный ранее туберкулез), 26 из 46 (56,5%) пациентов должны были получать профилактическое лечение. Ни один из больных не получал адекватного профилактического лечения в соответствии с французскими рекомендациями. Кроме того, число пациентов, личившихся адалимумабом, в этом регистре намного меньше, чем получающих другие два препарата: основной анализ по 57 711 пациентов-годам проводился в период 2004-2006 гг., когда адалимумаб получали только 18% больных, в то время как этанерцепт — 51% и инфликсимаб — 31%. Эти данные несколько ограничивают достоверность статистического анализа. Безусловный интерес представляет собой и риск развития туберкулеза в зависимости от патологии. Как уже упоминалось ранее, ревматоидный артрит уже сам по себе является фактором риска для возникновения туберкулеза. Этот факт подтвержден и в ряде наблюдений [135]: наибольшая частота развития туберкулеза отмечена при ревматоидном артрите и воспалительных заболеваниях кишечника. В то время как при спондилоартритах и псориазе она ниже. К сожалению, в статье не приведен анализ частоты развития туберкулеза в зависимости от диагноза и конкретного препарата.

Аналогичные закономерности были продемонстрированы W. Dixon и соавт. на большом материале Британского регистра. В этом исследовании 9882 больных лечились ингибиторами ФНО а и 2883 — традиционными противовоспалительными базисными препаратами. За время наблюдения (до августа 2007 г.) было диагностировано 29 случаев туберкулеза, причем только среди получавших ингибиторы ФНО а. Частота развития туберкулеза на 100 тыс. пациентов-лет составила для адалимумаба 171, для инфликсимаба — 103 и для этанерцепта — 39. Таким образом, по сравнению с лечением этанерцептом риск заболевания туберкулезом при назначении адалимумаба оказался выше в 4 раза, а при назначении инфликсимаба — в 2,8 раза. В тоже время, и в этой статье не упоминается, проводился ли скрининг и профилактическая терапия данным больным.

Следует отметить, что в США по требованию Агентства по пищевым продуктам и лекарственным препаратам (FDA) официальные предостережения о риске развития туберкулеза и необходимости проведения скрининга внесены для всех ингибиторов ФНО а [138].

Таким образом, если вопрос о сравнительной безопасности ингибиторов ФНО а требует дальнейшего, более тщательного изучения (возможно, в контролируемых исследованиях), то важность противотуберкулезного скрининга и превентивного лечения ясно продемонстрирована.

В исследовании J. Perez и соавт., проведенном в Северной Америке и странах Европы у 11 439 больных ревматоидным артритом, такой скрининг заключался в целенаправленном изучении анамнеза, проведении пробы Манту и — у большинства пациентов — рентгенографии грудной клетки. Для оценки результатов пробы Манту использовались нормы, принятые в соответствующих странах. Если эта проба оказывалась положительной или исследователь считал реальным риск активации латентного туберкулеза по каким-либо иным соображениям, то с профилактической целью назначался изониазид. Следование этим правилам и повышенная настороженность относительно туберкулеза привели к снижению частоты его развития на фоне терапии ингибиторами ФНО а на 85% [93]. Аналогичные данные приводят и другие авторы [94].

R. Aggarwal и соавт. лечили этанерцептом 84 больных с положительной пробой Манту. Размеры папулы колебались от 6 до 50 мм (в среднем 21,5 мм); 78 из 84 пациентам проводилась противотуберкулезная профилактика: изониазидом — у 76 больных, рифампицином — у 1, комбинацией рифампицина и пиразинамида — у 1 пациента. Шесть человек не получали профилактику в связи с различными противопоказаниями. Средняя продолжительность терапии этанерцептом составила 24,6 мес (196 пациентов-лет). Ни у одного из больных с наличием туберкулезной инфекции не развился активный туберкулез [95].

В процессе терапии ингибиторами ФНО а соответствующая настороженность должна сохраняться постоянно, т. к. на фоне их назначения возможно не только обострение латентного процесса, но и развитие новых случаев туберкулеза. Как уже отмечалось, определенный риск туберкулезной инфекции сохраняется и после отмены терапии ингибиторами ФНО а. При наличии активного туберкулеза данные препараты противопоказаны. Однако для пациентов, перенесших это заболевание в прошлом, лечение ингибиторами ФНО а возможно на фоне длительного применения противотуберкулезных препаратов, в частности, изониазида. То же относится к больным, у которых нет указания на ранее перенесенный туберкулез, но проба Манту оказалась положительной. В подобных случаях предполагается латентный туберкулез и, в соответствии с одной из предлагаемых схем, назначается изониазид по 300 мг в сутки в течение 9 мес за 2 нед до первого введения ингибитора ФНО а. В России проба Манту считается положительной, если диаметр папулы составляет 5 мм и более [32]. А для обследования перед началом лечения рекомендована следующая схема [136]:

• сбор жалоб и анамнеза, физикальное обследование;

• рентгенография органов грудной клетки в прямой и боковой проекции;

• проба Манту с 2 ТЕ. При отрицательной реакции (менее 5 мм) следует повторить пробу Манту через 7-21 день.

Некоторые авторы сомневались в целесообразности проведения пробы Манту у лиц, которые ранее получали противотуберкулезную вакцинацию БЦЖ. Действительно, у таких лиц эта проба в течение ряда лет может быть положительной, хотя размеры папулы бывают обычно не столь велики, как при заболевании туберкулезом. Однако более важно, что через 10 лет после вакцинации БЦЖ проба Манту становится отрицательной и поэтому может использоваться в диагностических целях без ограничений. Многие ревматологи считают, что при лечении ингибиторами ФНО а пробу Манту следует проводить один раз в 6 мес [32]. На сегодняшний день имеется ряд более точных и современных методов диагностики латент-

ного и активного туберкулеза. В частности в Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2008 [131] отмечена высокая диагностическая точность при применении 7-интерферона, вырабатываемого в ответ на воздействие секреторных антигенов M. tuberculosis (квантиферроновый тест).

В соответствии с практикой испанского регистра BIOBADASER J. Gomez-Reino и соавт. рекомендуют в случае отрицательной пробы Манту проводить ее повторно через неделю и при положительном результате назначать лечение изониазидом [96]. Некоторые авторы, однако, сомневаются в целесообразности такой практики [32]. Высказывались также опасения, что в результате терапии ингибиторами ФНО а кожные туберкулиновые реакции у части больных могут стать ложноотрицательными. С другой стороны, В. Joven и соавт., наблюдая 61 больного ревматоидным артритом в течение 54 нед, выявили, что инфликсимаб, напротив, не снижает, а несколько повышает реактивность по отношению к туберкулину. У наблюдаемых ими пациентов с исходной положительной туберкулиновой пробой диаметр кожной инфильтрации после лечения увеличился в среднем на 4 мм. Авторы объясняют это тем, что больным активным ревматоидным артритом якобы свойственна определенная степень клеточной анергии, которая устраняется успешной терапией инфликсимабом [32, 97].

Таким образом, перед назначением любого ингибитора ФНО а необходимо оценить возможный риск развития туберкулеза и при необходимости провести сопутствующее профилактическое лечение [32]. С практической точки зрения важно учитывать выявленные различия анти-ФНО препаратов, в том числе и для определения необходимости химиопрофилактики с целью предупреждения реактивации латентной туберкулезной инфекции у пациентов на фоне лечения ингибиторами ФНО а [88]. Исследований влияния ингибиторов ФНО а на течение гепатитов В и С не много [35]. Применение блокаторов ФНО а может сопровождаться реактивацией вируса гепатита В (HBV) у инфицированных пациентов, являющихся его носителями. Описаны несколько случаев летального исхода вследствие реактивации вируса гепатита В при применении блокаторов ФНО а. В большинстве случаев активизация HBV наблюдалась у больных, получающих помимо блокаторов ФНО а, сопутствующую иммуносупрессивную терапию. Пациенты, относящиеся к группе риска по гепатиту В, должны быть тщательно обследованы на предмет наличия у них HBV перед назначением ингибиторов ФНО а. Вопрос о назначении носителям HBV блокаторов ФНО а должен решаться с учетом возможного риска для пациента. В случае назначения терапии ингибиторов ФНО носителю HBV пациент должен находиться под тщательным наблюдением на протяжении всего курса терапии и несколько месяцев после его завершения. Если на фоне применения ингибиторов ФНО а произошла реактивация вируса гепатита В, необходимо прекратить лечение и начать соответствующую противовирусную терапию.

Вместе с тем, есть данные, что ингибиторы ФНО а могут, с одной стороны, замедлять клиренс вируса гепатита В, а с другой стороны — подавлять воспаление печени, вызванное вирусом гепатита С [98-100]. Имеются также данные о благоприятном влиянии этанерцепта (в комбинации с ИФН а и рибавирином) на течение HCV [101, 102]. Тем не менее, у носителей вируса гепатита С на фоне лечения ингибиторами ФНО а необходимо более тщательно мониторировать уровень печеночных ферментов.

Таким образом, перед назначением ингибиторов ФНО а требуется тщательное обследование пациента для исклю-

чения хронических инфекций, особенно туберкулеза, вирусных гепатитов и ВИЧ. Особого внимания требуют больные, у которых во время лечения ингибиторами ФНО а развилась новая инфекция. В случае развития тяжелой инфекции или сепсиса лечение прекращают и применяют соответствующие противомикробные или антимикотические препараты до стабилизации инфекционного процесса. Следует с особой осторожностью применять антицитокиновые препараты у пациентов с рекуррентными инфекциями, преморбидными состояниями, при применении иммуносупрессантов в виду повышения у этого контингента больных склонности к развитию инфекций.

Всех пациентов при развитии лихорадки, недомогания, уменьшения массы тела, гипергидроза, кашля, одышки и/или инфильтратов в легких или других признаков системного заболевания тяжелой степени (с шоком или без) следует немедленно обследовать на предмет выявления возбудителей оппортунистических инфекций. Ввиду повышенного риска развития гистоплазмоза или других инвазивных грибковых инфекций проводят эмпирическую антимикотическую терапию до определения возбудителя. Рекомендуется прекратить применение бло-катора ФНО а при развитии тяжелой грибковой инфекции до тех пор, пока инфекционный процесс не будет контролируемым.

В целом же частота инфекционных осложнений при применении ингибиторов ФНО а в сравнении с базисной терапией требует дальнейшего изучения.

В одной из последних работ Dixon с соавт. [137] было показано, что в период терапии ингибиторами ФНО а риск возникновения тяжелой инфекции не превышает таковой для базисных противовоспалительных препаратов. Достоверной разницы между различными ингибиторами ФНО в частоте возникновения туберкулезной инфекции не отмечалось.

Демиелинизирующие заболевания

Связь между лечением ингибиторами ФНО а и развитием демиелинизирующих заболеваний нервной системы весьма вероятна, хотя и не является строго доказанной. В частности, сообщалось о единичных случаях появления или обострения клинических симптомов и/или радиографических признаков демиелинизирующих заболеваний, включая рассеянный склероз. Среди 77152 пациентов, лечившихся этанерцептом, выявлено 17 случаев развития демиелинизирующих заболеваний, что составляет 31 случай на 100 тыс. пациентов-лет, в то время как в общей популяции частота этой патологии составляет 4-6 случаев на 100 тыс. пациентов-лет. [103]. В метаанализе Burmester c соавт. [135] оценивалась безопасность применения адалимумаба на протяжении 10 лет у 19041 пациента, которые его получали в 36 глобальных клинических исследованиях при ревматоидном артрите, псориатическом артрите, анкилозирующем спондилите, ювенильном ревматоидном артрите, псориазе и болезни Крона. Случаев демиелинизирующих заболеваний у детей не выявлено. Частота развития демиелинирзирую-щих заболеваний при ревматоидном артрите составила 0,05 на 100 пациентов-лет. В связи с этим назначение ингибиторов ФНО а у пациентов с демиелинизирующими заболеваниями в анамнезе не рекомендуется.

Сердечно-сосудистая система

В Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2008 [131] отмечено, что терапия ингибиторами ФНО а у пациентов с диагнозом иным, чем ревматоидный артрит и выраженной хро-

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2010/ ТОМ 9/ № 1

Обзор литературы

нической сердечной недостаточностью связана с повышением заболеваемости/смертности (инфликсимаб) или отсутствием эффективности (этанерцепт).

В мета-анализе Burmester c соавт. [135], упомянутом выше, частота развития застойной сердечной недостаточности у больных ревматоидным артритом, лечившихся адалимумабом, составила 0,23 на 100 пациентов-лет, при анкилозирующем спондилите — 0,16 на 100 пациентов-лет. При других заболеваниях, в том числе и при ювенильном ревматоидном артрите, не отмечалась.

По данным контролируемых исследований, лечение инфликсимабом (особенно в высоких дозах) у пациентов с застойной сердечной недостаточностью может приводить к декомпенсации этого заболевания [104]. В то же время, по данным F. Wolfe и K. Michaund, риск развития этого осложнения у пациентов с ревматоидным артритом, лечившихся инфликсимабом (3,1%), ниже, чем у больных, не получавших лечение этим препаратом (3,8%; p < 0,05). Вместе с тем, по современным стандартам применение инфликсимаба у пациентов с ревматическими заболеваниями с признаками сердечной недостаточности должно проводиться с особой осторожностью и соотвествовать следующим принципам: больным с компенсированной сердечной недостаточностью (I и II класс по NYHA) следует провести эхокардиографическое исследование; пациенты с нормальной фракцией выброса (> 50%) могут получать терапию инфликсимабом с тщательным мониторингом клинических проявлений; у пациентов с развившейся сердечной недостаточностью терапию следует прервать; не использовать высокие дозы инфликсимаба.

Учитывая фундаментальную роль ФНО а в развитии сердечной недостаточности [104], было проведено 2 рандомизированных плацебоконтролируемых исследования (RENAISSANCE и RECOVER), в которых оценивалась эффективность этанерцепта при этой патологии [105, 106]. В обоих исследованиях отмечена небольшая тенденция к увеличению летальности у пациентов, получавших этанерцепт. Однако при суммарной оценке результатов этих исследований (исследование RENEWAL) связи между лечением этанерцептом, риском летальности и развитием декомпенсации сердечной деятельности не отмечено. Таким образом, хотя роль ингибиторов ФНО (за исключением инфликсимаба в высоких дозах) в развитии сердечной недостаточности не доказана [107], у пациентов с сердечной недостаточностью или снижением фракции выброса левого желудочка рекомендуется назначать этанерцепт с осторожностью и избегать назначения высоких доз ингибиторов ФНО а.

Другой аспект этой проблемы связан с высоким риском развития раннего атеросклеротического поражения сосудов и связанных с ним осложнений (инфаркта миокарда и инсульт) у больных ревматоидным артритом [108, 109]. В связи с этим привлекают к себе внимание данные

о том, что на фоне лечения ингибиторами ФНО а наблюдается снижение риска развития кардиоваскулярных катастроф [110, 111], в первую очередь у пациентов, «отвечающих» на лечение этими препаратами [112].

Гепатотоксичность

По данным ряда авторов риск гепатоксических реакций на фоне лечения ингибиторами ФНО а минимальный, причем большинство случаев описано на фоне применения инфликсимаба. В Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2008 [131] отмечено, что повышение печеночных ферментов более чем на 0,01% выше нормы при лечении адалимумабом, инфликсимабом и этанерцептом отмечалось у 3,5-4,9% пациентов. Согласно анализу базы

данных CORRONA повышение печеночных ферментов на фоне лечения ингибиторами ФНО наблюдается в 17,6%: чаще при применении инфликсимаба, реже — адалиму-маба и не отмечалось при применении этанерцепта [113]. По данным других авторов при анкилозирующем артрите довольно часто (в 40% случаев) применение инфликсимаба сопровождается повышением активности трансаминаз в сыворотке крови, однако значительное повышение (в 3 раза и более) отмечается только у 6% пациентов [32]. Эти изменения не зависят от величины дозы препарата, не устраняются при удлинении промежутков между отдельными инфузиями и обычно проходят после прекращения терапии. В этих случаях по мере продолжения лечения обычно не наблюдается нарастания лабораторных изменений, увеличения размеров печени и других признаков значительного повреждения органа. Более опасны, хотя и редки, случаи гепатотоксичности, возникающие без предшествующего повышения ферментов печени (описаны гепатит, в т. ч. аутоиммунный, холестаз, печеночная недостаточность, приводившие в отдельных случаях к смерти или необходимости трансплантации печени).

У пациентов с ЮРА повышение активности трансаминаз было незначительным, подобным у больных, получавших плацебо, и, преимущественно, возникало при сочетанном применении ингибиторов ФНО а с метотрексатом.

Гематологические нарушения

При лечении блокаторами ФНО а описаны редкие случаи панцитопении, включая апластическую анемию. Частота развития цитопений у больных, получающих инфликсимаб, по-видимому, невелика [32]. В 2000 г. ЕМА (Европейское медицинское агенство) опубликовало предостережение о возникновении случаев аплас-тической анемии и панцитопении (иногда с фатальным исходом) при лечении этанерцептом [139]. Эти случаи возникали редко (1 из 1000 пациентов или реже —

1 из 10 000 пациентов) у пациентов с ревматоидным артритом. Тем не менее, ЕМА рекомендует соблюдать осторожность при назначении этанерцепта больным с дискразиями крови. В опубликованных исследованиях сообщалось только об 1 случае развития лейкопении после 3-й инфузии препарата (число лейкоцитов снизилось до 2600 в 1 мкл); лечение было прекращено [60]. Однако даже редкое развитие цитопении является основанием для мониторинга числа лейкоцитов, особенно при комбинированной терапии ингибиторами ФНО а и миелотоксичными препаратами [35].

При назначении адалимумаба нежелательные явления со стороны системы кроветворения, включая клинически значимые тромбоцитопению, лейкопению, регистрировали нечасто; связь их с адалимумабом остается невыясненной.

Пациенты должны быть немедленно проконсультированы врачом при появлении на фоне лечения ингибиторами ФНО а симптомов нарушений со стороны крови (стойкая лихорадка, кровоподтеки, кровоточивость, бледность кожных покровов). При подтверждении выраженных изменений со стороны состава крови следует рассмотреть вопрос об отмене антицитокиновой терапии.

Аутоиммунные реакции

На фоне лечения ингибиторами ФНО а может наблюдаться развитие аутоиммунных серологических реакций (появление антинуклеарного фактора, анти-ДНК, антител к кардиолипину, нуклеосомам и гистону), очень редко — волчаночноподобных синдромов [114, 115]. В целом аутоиммунные реакции существенно чаще возникают на фоне лечения инфликсимабом, чем этанерцептом

и адалимумабом [35]. Примерно у 50% пациентов, получающих инфликсимаб, обнаруживаются антинуклеарные антитела в сыворотке крови, а у 20% — антитела к нативной ДНК. Возможны, хотя и редки, клинически выраженные волчаночноподобные реакции: фоточувствительный дерматит, артрит; описаны единичные случаи развития системной красной волчанки.

В исследовании ATTRACT антинуклеарные антитела были обнаружены у 60% пациентов с ревматоидным артритом [18], а в исследовании АSSERT — у 40,7% с анкилози-рующим спондилитом [116]. Клиническое значение этих наблюдений точно не известно. В исследовании эффективности и безопасности инфликсимаба, проводившемся в Германии, в связи с развитием клинических проявлений, которые связывались с появлением антинуклеар-ных антител, лечение было прекращено у 4 пациентов (в одном случае установлен диагноз люпус-дерматита, в трех — артрита, ассоциированного с антинуклеарными антителами) [117].

Злокачественные новообразования

Данные, касающиеся риска развития злокачественных новообразований (в первую очередь лимфом) на фоне лечения ингибиторами ФНО а, противоречивы. Это связано с несколькими обстоятельствами. Во-первых, у пациентов с ревматоидным артритом, которым показано назначение ингибиторов ФНО а, риск развития лимфом выше, чем в популяции [118, 119]. Во-вторых, некоторые препараты, применяемые в комбинации с ингибиторами ФНО а для лечения ревматоидного артрита, также обладают способностью увеличивать риск возникновения лимфом [120].

В мета-анализе Burmester c соавт. [135] показано, что при применении адалимумаба на протяжении 10 лет у 19 041 пациента в 36 глобальных клинических исследованиях, общая частота возникновения злокачественных новообразований была такой же, как ожидаемая частота для популяции в целом.

Частота возникновения лимфом при ревматоидном артрите составила 0,12 на 100 пациентов-лет при болезни Крона, 0,08 — при анкилозирующем спондилите, 0,02 — при псо-риатическом артрите. При ювенильном артрите лимфом и других злокачественных заболеваний не отмечалось. Продолжается тщательный анализ частоты развития злокачественных опухолей (особенно лимфом) у пациентов, получающих ингибиторы ФНО а. Этот анализ затрудняется тем, что при ревматоидном артрите и болезни Крона частота лимфом выше популяционной вне связи с какой-либо терапией. Поэтому для решения вопроса о лекарственных онкогенных воздействиях необходимо точное знание спонтанной частоты различных опухолей в конкретном регионе (которая не везде регистрируется). К настоящему времени известно одно сообщение из Южной Швеции о повышении частоты развития лимфом у пациентов с ревматоидным артритом, получавших инфликсимаб и этанерцепт, по сравнению с больными, не получавшими этих препаратов [121]. Однако аналогичный анализ, проведенный в других регионах Швеции на значительно большем материале, не подтвердил этих данных [122]. В течение длительных открытых клинических исследований эффективности и безопасности адалимумаба общая частота возникновения злокачественных новообразований была аналогична таковой, которую можно было бы ожидать для общей популяции с такими же возрастными, половыми и расовыми параметрами. В постмаркетинговой практике очень редко при применении адалимумаба сообщалось о развитии гепа-толиенальной Т-клеточной лимфомы, при этом большинство пациентов ранее получали терапию инфликсимабом

в комбинации с азатиоприном или 6-меркаптопурином по поводу болезни Крона. Причинная связь между развитием гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы и применением адалимумаба остается невыясненной.

При анкилозирующем спондилите частота лимфопролиферативных заболеваний не повышается, поэтому заметить нарастание гематологических опухолей бывает проще. Хотя до настоящего времени настораживающих сообщений не опубликовано. Общая численность пациентов, получавших плацебо, и длительность наблюдения за ними были меньше численности и срока наблюдения за пациентами, лечившимися блокаторами ФНО а, что не позволяет сделать определенные выводы. Следует учитывать, что общая длительность применения ингибиторов ФНО а при анкилозирующем спондилите составляет всего 4-5 лет [36].

Анализ данных наблюдательных исследований свидетельствует о том, что лечение ингибиторами ФНО а ассоциируется с небольшим увеличением риска меланомы и других злокачественных новообразований кожи (в 2,2 и 1,5 раза, соответственно) [123]. Комбинированная терапия ингибиторами ФНО а и циклофосфамидом не рекомендуется, поскольку это может приводить к увеличению риска развития опухолей [124]. Таким образом, вопрос о назначении ингибиторов ФНО а у пациентов с риском развития злокачественных новообразований должен решаться индивидуально.

Редкие побочные эффекты

В последнее время появились сообщения о возможности развития гиперкератоза кожи и псориазоподобного дерматита на фоне применения инфликсимаба и других ингибиторов ФНО а у пациентов с различными заболеваниями (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит и др.).

Американские авторы сообщают о 52-летней пациентке, страдающей анкилозирущим спондилитом, у которой после инъекции этанерцепта развилась атака увеита. Повторное введение препарата вызвало усугубление глазной симптоматики. После этого препарат был отменен и назначена системная терапия глюкокортикостероидами, приведшая к быстрому разрешению увеита. Авторы приводят также данные литературы: 17 случаев воспалительных заболеваний глаз, в том числе уве-ит, склерит, миозит орбиты, вероятно, ассоциированных с терапией этанерцептом, причем воспаление развивалось как в ранее интактных, так и воспаленных глазах. Следует ли эти случаи расценивать как парадоксальный ответ на этанерцепт, или это тяжелое осложнение анти-цитокиновой терапии вследствие обострения инфекционных или каких-то иных процессов остается неясным.

Безопасность применения ингибиторов ФНО а у детей

В детской ревматологической практике исследований по безопасности использования антицитокиновых препаратов не много.

Следует отметить, что данные о переносимости инфликсимаба при юношеском артрите противоречивы. Большинство авторов считают, что лечение инфликси-мабом не более опасно, чем традиционными антирев-матическими препаратами. Тем не менее, токсические реакции, в том числе серьезные, при лечении детей инфликсимабом наблюдаются часто. В исследовании Е. ЗиЫег и соавт. из 23 пациентов с увеитом, получивших 3 инфузии инфликсимаба по стандартной схеме, у 18 лечение было эффективным, но частота нежелательных явлений была неожиданно высокой: у 2 больных

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2010/ ТОМ 9/ № 1

Обзор литературы

отмечен волчаночноподобный синдром, у 2 — геморрагический цистит, у 1 — легочная эмболия, у 1 — застойная сердечная недостаточность и у 15 пациентов — появление в сыворотке антинуклеарных антител. Описаны побочные эффекты у детей с юношеским артритом, в том числе анафилактическая реакция.

В двойном слепом плацебоконтролируемом многоцентровом исследовании, проводившемся в 34 центрах у 122 пациентов с полиартикулярным вариантом ЮРА, не было получено статистических различий между эффективностью инфликсимаба в дозе 3 мг и 6 мг/кг массы тела. Однако при применении препарата в дозировке 6 мг/кг массы тела побочные эффекты развивались достоверно реже, чем при введении инфликсимаба в дозе 3 мг/кг массы тела. Таким образом, авторы пришли к выводу, что понятие «риск/польза» оправдывает использование инфликсимаба в дозе 6 мг/кг массы тела.

В другом исследовании инфликсимаб назначали 6 пациентам с ювенильным идиопатическим артритом с увеи-том, недостаточно контролировавшимся традиционной противовоспалительной терапией. Больные в течение 14 мес лечились инфликсимабом в сочетании с иммунодепрессантами в низких дозах. У всех 6 пациентов назначение инфликсимаба в дозе 5 мг/кг ассоциировалось с существенным улучшением состояния. Снизились активность увеита, внутриглазное давление, этим больным удалось снизить дозу или полностью отменить системные глюкокортикоиды, иммуносупрессанты и препараты для лечения глаукомы, а двум детям — провести хирургическое лечение глаз без существенного обострения воспалительного процесса. Ни у одного из пациентов не развилось каких-либо значимых осложнений на фоне лечения инфликсимабом. Данные этого исследования демонстрируют высокую эффективность и хорошую переносимость инфликсимаба при ювенильном идиопатическом артрите с увеитом.

В рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании, проведенном на базе ревматологического отделения детского медицинского центра в Цинциннати (штат Огайо, США) D. J. Lovell и соавт., оценили эффективность и безопасность адалимумаба у детей с ювенильным ревматоидным полиартритом. Пациенты с активным ЮРА в возрасте от 4 до 17 лет, ранее лечившиеся нестероидными противовоспалительными препаратами, были стратифицированы на терапию метотрексатом и получали адалимумаб подкожно раз в 2 нед в дозе 24 мг на 1 м2 площади поверхности тела (максимальная доза — 40 мг) на протяжении 16 нед. В отличие от инфликсимаба адалимумаб вводят подкожно, что позволяет избегать инфузионных реакций и применять пациентам и их родителям самостоятельно. Следует ожидать также меньшую частоту тяжелых инфекций. Серьезные неблагоприятные события, которые возможно связаны с применением адалимумаба, были отмечены у 14 пациентов. Смертей, злокачественных новообразований, случаев туберкулеза, демиелинизи-рующих заболеваний или волчаночноподобных реакций не отмечалось.

В исследовании безопасности адалимумаба у 171 пациента в возрасте 4-17 лет с ЮРА, наблюдавшиеся побочные реакции по частоте и характеру соответствовали таковым у взрослых больных.

В исследовании, проведенном С. С. Вахлярской и соавт. на базе РДКБ (Москва), оценивалась эффективность инфликсимаба у 26 детей с ЮРА (10 мальчиков и 16 девочек) в возрасте от 2 до 16 лет. У 17 пациентов была системная форма болезни, у 7 — полиартрит, у 2 — олигоартрит с тяжелым увеитом. Инфликсимаб применяли

в дозе 3 мг/кг массы тела. Побочные явления в виде анафилактоидных реакций отмечены у 4 из 26 больных. Реакции купировались введением глюкокортикостероидов и антигистаминных препаратов. Других побочных явлений на фоне терапии инфликсимабом не наблюдалось. У некоторых пациентов отмечались респираторные заболевания (с той же частотой, что и до применения инфликсимаба) с неосложненным течением, легко поддающиеся стандартной терапии [127].

В детском отделении Института ревматологии РАМН было проведено исследование эффективности инфликсимаба у детей с юношеским артритом [128]. Препарат назначался только в тех ситуациях, когда возможности иных методов лечения оказались практически исчерпанными. Методика применения препарата была общепринятая для ревматологии. При мониторинге побочных реакций учитывались и специфические эффекты, характерные для детей с ювенильным хроническим артритом и ЮРА, в частности возможность не только позитивного влияния на течение уже имеющегося увеита, но и риск развития такого поражения глаз впервые, особенно после 4-й инфузии. Инфликсимабом было пролечено 7 больных с разными вариантами ювенильного артрита. Было отмечено частое появление нежелательных реакций (табл. 1), которые не позволили продолжить терапию у ряда больных [128]. Однако учет и анализ факторов, способствовавших их развитию, поможет в дальнейшем улучшить переносимость терапии инфликсимабом.

Результаты собственных исследований

В ревматологическом отделении НЦЗД РАМН за период 2002-2009 гг. было проведено исследование, целью которого было оценить эффективность и безопасность биологической терапии инфликсимабом у больных различными вариантами ювенильного артрита [129]. В исследование было включено 172 пациента, из них 122 (71%) ребенка с ЮРА и 50 (29%) детей с юношеским анкилозирующим спондилоартритом. В исследование вошло 30 (17%) детей с системным вариантом, 46 (27%) — с полиартикулярным, 46 (27%) — с олигоар-тикулярным вариантом течения ЮРА. Среди этих пациентов 62 ребенка были с ранним ЮРА и длительностью болезни до 2 лет и 59 детей с поздним ЮРА и длительностью болезни более 2 лет. За время наблюдения нежелательные явления на фоне лечения инфликсимабом были зарегистрированы у 40 (23%) больных (табл. 2). Трансфузионные реакции наблюдались у 30 (17%) больных, из них у 19 — они были не тяжелыми и не потребовали прекращения введения препарата. У 11 пациентов трансфузионные реакции были тяжелыми, что явилось основанием для отмены инфликсимаба.

Отдаленные нежелательные явления (все — инфекционные) отмечались у 10 (5,8%) больных (см. табл. 2). Во всех случаях инфекционные осложнения явились показанием для антибактериальной или противовирусной терапии и для введения внутривенного иммуноглобулина. После купирования осложнений терапия инфликсимабом была продолжена. У 4 больных развился легочный туберкулез: у 3 — локальная форма, в 1 случае — диссеминированный процесс, что явилось основанием для отмены терапии и проведения специфического лечения.

В настоящее время в ревматологическом отделении проводится исследование эффективности и безопасности человеческих антител к ФНО а адалимумаба у больных ЮРА, резистентных к классическим иммунодепрессантам и с вторичной неэффективностью инфликсимаба [130]. Лечение адалимумабом проводится у 35 больных с различными вариантами ювенильного артрита

Пациент Нежелательные явления (НЯ) Время возникновения Дополнительные факторы, способствовавшие развитию НЯ

№ 1 Кандидозный стоматит Через 1 мес после 3-й инфузии Перенесенная кишечная инфекция неустановленной этиологии

№ 2 Acne vulgaris Через 2 мес после 2-й инфузии Пубертатный возраст

Генерализованная токсикодермия* После 5-й инфузии Обнаружение элементов контагиозного моллюска

№ 3 Транзиторное повышение трансаминаз После 2-й инфузии Антибиотикотерапия, острые респираторные инфекции

№ А Головокружение Во время инфузии Сопутствующая энцефалопатия

№ 5 Аллергический дерматит* Через 4 дня после инфузии Одновременное возобновление терапии метотрексатом

№ б Инфузионные осложнения (отек лица, тахикардия, затруднение дыхания, бронхоспазм) * Во время 4-й инфузии

№ 7 Выраженный кандидоз слизистых* Через 4 дня после 1-й инфузии Высокая доза глюкокортикоидов

Примечание.

* Побочные реакции, послужившие причиной отмены инфликсимаба.

и увеитом. Адалимумаб назначается в дозе 40 мг 1 раз в 2 недели. В течение 1,5 лет наблюдения серьезных нежелательных явлений, связанных с проводимой терапией, не зафиксировано. Болезненность во время введения препарата отмечали 30 больных, а у 17 пациентов в течение первых суток сохранялась гиперемия в месте инъекции. Инфекционных осложнений и туберкулеза не зафиксировано.

Заключение

Проведенный анализ безопасности ингибиторов ФНО а показал, что в условиях анти-ФНО терапии повышается риск развития инфекций, в частности, туберкулеза, что указывает на необходимость проведения тщательного обследования пациента перед началом антицитокино-вой терапии на предмет выявления этого заболевания. Всем пациентам обязательно проведение пробы Манту, а при необходимости — пробы Манту с различными разведениями туберкулина и диаскин-теста, а также рентгенографии и/или компьютерной томографии органов грудной клетки. В случае положительной реакции Манту необходима консультация фтизиатра и решение вопроса о проведении химиопрофилактики в течение 1-3 мес с возможным последующим назначением ингибиторов ФНО а. Для раннего выявления туберкулезной инфици-рованности больным, получающим ингибиторы ФНО а, целесообразно 1 раз в 6 мес проводить пробу Манту и рентгенографию органов грудной клетки, а при необходимости компьютерную томографию легких.

Повышение риска развития лимфом на фоне анти-ФНО терапии не доказано. Необходимо отметить, что у больных ревматоидным артритом риск развития лимфопролиферативных процессов выше, чем в популяции.

В целом лечение блокаторами ФНО а можно считать не более опасным, чем традиционными антиревмати-ческими препаратами. Яркий и быстрый ответ на применение инфликсимаба сравним с эффектом глюко-

кортикоидов. Приведенные данные свидетельствуют о высокой эффективности инфликсимаба, этанерцепта и адалимумаба для лечении взрослых больных с ревматоидным артритом и детей с ЮРА. Положительные эффекты ингибиторов ФНО а, существенно превосходят недостатки этой терапии. Кроме того, традиционные противоревматические препараты также могут вызывать побочные реакции даже с большей частотой и неблагоприятными последствиями, чем ингибиторы ФНО а [35]. Биологическая анти-ФНО терапия является перспективным направлением во взрослой и детской ревматологической практике.

Таблица 2. Нежелательные явления, наблюдавшиеся на фоне лечения инфликсимабом (n = 172)

Нежелательные явления Частота, абс. (%)

Трансфузионные реакции 30 (17,4)

• не тяжелые 19 (11,0)

• тяжелые 11 (6,3)

Отдаленные побочные реакции 10 (5,8)

• туберкулез Л (2,3)

• бронхит 1 (0,58)

• пневмония 2 (1,2)

• Herpes labialis 2 (1,2)

• кандидоз 1 (0,58)

• стрептодермия 1 (0,58)

Всего 40 (23,3)

91

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2010/ ТОМ 9/ № 1

Обзор литературы

1. Cassidy J., Petty R. eds. Textbook of paediatric rheumatology, 2 nd end // New York: Churchill Livigstone, 2002.

2. Brenann F. M., Maini R. N., Feldman M. TNF alpha — a pivotal role in rheumatoid arthritis? // Brit. J. Rheumatol. 1992. V. 31. P 293-298.

3. Arend W. P., Dayer J. M. Inhibition of the production and effects of interleukin-1 and tumor necrosis factor a in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 1995. V. 38. P. 151-160.

4. Elliott M. J., Maini R. N., Feldmann M. et al. Treatment of rheumatoid arthritis with chimeric monoclonal antibodies to tumor necrosis factor alpha // Arthritis Rheum. 1993. V. 36. P 1681-1690.

5. Elliot M. J., Maini R. N., Feldmann M. et al. Randomized doubleblind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor a (cA2) versus placebo in rheumatoid arthritis // Lancet. 1994. V. 344. P. 1105-1110.

6. Furst D. E., Schiff M. H., Fleischmann R. M. et al. Adahmumab, a fully human anti tumor necrosis factor a monoclonal antibody, and concomitant standard antirheumatic therapy for the treatment of rheumatoid arthritis results of STAR (Safety Trial of Adahmumab in Rheumatoid Arthritis) // J Rheumatol. 2003. V. 30. P 2563-2571.

7. Weinblatt M. E., Keystone E. C., Furst D. E. et al. Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor a monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate the ARMADA trial // Arthritis Rheum. 2003. V. 48. № 1. P. 35-45.

8. Keystone E. C., Kavanaugh A. F., Sharp J. T. et al. Radiographic, clinical, and functional outcomes of treatment with adahmumab (a human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody) in patients with active rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate therapy a randomized, placebo-controlled, 52-week trial // Arthritis Rheum. 2004. V. 50 P 1400-1411.

9. Van de Putte L. B., Atkins C., Malaise M. et al. Efficacy and safety of adahmumab as monotherapy in patients with rheumatoid arthritis for whom previous disease modifying antirheumatic drug treatment has failed // Ann Rheum Dis. 2004. V. 63. P 508-516.

10. Mease P J., Gladman D. D., Ritchhn C. T. et al. Adahmumab for the treatment of patients with moderately to severely active psonatic arthritis results of a double-blind, randomized, placebo-controlled trial // Arthritis Rheum. 2005. V. 52. P. 3279-3289.

11. Garrison L., McDonnell N. D. Etanercept. Therapeutic use in patients with rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. 1999. V. 58. P 165-169.

12. Goldenberg M. M. Etanercept, a novel drug for the treatment of patients with severe, active rheumatoid arthritis // Clin Ther. 1999. V. 21. P. 75-87.

13. Moreland L. W., Margolies G., Heck L. W. et al. Recombinant soluble tumor necrosis factor receptor fusion protein: toxicity and dose finding trial in refractory rheumatoid arthritis // J Rheumatol. 1996. V. 23. P. 1849-1855.

14. Moreland L. W., Scott M. D., Baumgarther W. et al. Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant human tumor necrosis factor receptor (p75)-Fc fusion protein // New Engl J Med. 1997. — 337. P. 141-147.

15. Weinblatt M., Kremer J., Bankhurst A. et al. A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor: Fc fusion protein, in patient, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate // New Engl J Med. 1999. V. 340. P. 253-259.

16. Maini R. N., Breedveld F. C., Kalden J. R. et al. Therapeutic efficacy of multiplay intravenous infusion of anti-tumor necrosis factor a monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 1998. V. 41. P. 1552-1563.

17. Maini R. N., St. Clair E. W., Breedveld F. C. et al. Infliximab (chimeric anti-tumor necrosis factor a monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomized phase III trial // Lancet. 1999. V. 354. P. 932-939.

18. Lipsky P E., van der Heijde D. M., St Clair E. W. et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis // N Engl J Med. 2000. V. 343. P 1594-1602.

19. Bredveld F. C., Emery P., Keystone E. et al. Infliximab in active early rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. 2004. V. 63. P 149-155.

20. Brandt J., Kariouzov A., Listing J. et al. Six months results of a German double-blind placebo controlled, phase-III clinical trial of Etanercept in active ankylosing spondylitis // Arthritis Rheum.

2002. V. 46. P. 429.

21. Calin A., Dijkmans B., Emery R et al. Assessments of disease activing and functionality by Enbrel-treated ankylosing spondylitis patients in multicenter, placebo-controlled trial // Arthritis Rheum.

2003. V. 48. R 172.

22. Davis J. C., van der Heijde D., Braun J. et al. Etanercept (Enbrel) improves signs and symptoms of ankylosing spondylitis: results of a phase 3 multicenter clinical trial // Ann Rheum Dis. 2003. V. 62. FI 65.

23. Gorman J. D., Sack K. E., Davis J. C. Treatment of ankylosing spondylitis by inhibition of tumor necrosis factor a // New Engl J Med. 2002. V. 346. R 1349-1356.

24. Van der Heijde D., Dougados M., Davic J. C. et al. The effects of etanercept on patient-reported outcomes for subjects with ankylosing spondylitis // Arthritis Rheum. 2003. 48. R. 174.

25. Lovell D., Giannini E., Reiff A. et al. Long-term efficacy and safety of etanercept in children with polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis // New Engl J Med. 2003. 48. R. 218-236.

26. Breedveld F. C., Weisman M. H., Kavanaugh A. F. et al. The PREMIER study a multicenter, randomized, double blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment // Arthritis Rheum. 2006. 54. R 26-37.

27. Burmester G. R., Manette X., Montecucco C. M. et al. Adahmumab alone and in combination with disease-modifying antirheumatic drugs for the treatment of rheumatoid arthritis in clinical practice the Research in Active Rheumatoid Arthritis (ReAct) trial // Ann Rheum Dis. Published Online First 20 March 2007 doi: 10 1136/ard. — 2006 066761.

28. Keystone E. C., Kavanaugh A. F., Sharp J. T. et al. Radiographic, clinical, and functional outcomes of treatment with adahmumab (a human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody) in patients with active rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate therapy a randomized, placebo-controlled, 52-week trial // Arthritis Rheum. 2004. V. 50. R. 1400-1411.

29. Moreland L. W., Cohen S. B., Baumgartner S. W. et al. Long-term safety and efficacy of etanercept in patients with rheumatoid arthritis // J Rheumatol. 2001. V. 28. R. 1238-1244.

30. Schiff M., van de Rutte L. B., Breedveld F. C. et al. Rates of infection in adahmumab rheumatoid arthritis clinical trials // Ann Rheum Dis. 2003. V. 62. Suppl I. Р. 184.

31. Schiff M. H., Gelhorn A. J., Chartash E. et al. Malignancies in rheumatoid arthritis (RA) clinical trials with adahmumab (HUMIRA) // Arthritis Rheum. 2003. V. 48. Suppl. 9. S700.

32. Лукина Г. В., Сигидин Я. А. Риск развития туберкулеза при использовании ингибиторов фактора некроза опухоли a // РМЖ. Ревматология. 2009, Т. 17, № 21, С. 1438-1442.

33. Beevor C. R, Hull R., Thomas A. et al. Anti TNFa therapy reduce emergency health services usage // Ann. Rheum. Dis. 2006. V. 65. suppl. II. Р 176.

34. Dhillon S., Lyseng-Williamson K. A., Scott L. J. Etanercept. A review of its use in the management of rheumatoid arthritis // Drugs. 2007. V. 67. Р. 1211-1241.

35. Насонов Е. Л. Эффективность и безопасность ингибиторов фактора некроза опухоли a при ревматоидном артрите // Ревматология РМЖ. 2008. Том 16, № 24, С. 1602-1609.

36. Бунчук Н. В. Анкилозирующий спондилит: новые возможности и перспективы фармакотерапии // Фарматека. 2006. № 6. С. 26-31.

37. Braun J., Davis J., Dougados M. et al. First update of the international ASAS consensus statement for the use of anti-TNF agents in patients with ankylosing spondylitis // Ann Rheum Dis. 2006. V. 65. № 3. R 316-20.

38. Лукина Г. В., Сигидин Я. А. Безопасность терапии адалимума-бом // Научно-практическая ревматология. 2008. № 2. С. 60-63.

39. van der Heijde D., Dijkmans B., Geusens R et al. Efficacy and safety of infliximab in patients with ankylosing spondilitis. Results of a randomized, placebo controlled trial (ASSERT) // Arthritis Rhum.

2005. V. 52. Р. 582-591.

40. Румянцева О. А., Бочкова А. Г., Логинова Е. Ю. и др. Исследование эффективности, безопасности и переносимости инфликсимаба у больных анкилозирующим спондилитом (предварительные результаты) // Научно-практическая ревматология.

2006. № 4. С. 11-20.

41. Chaturvedi V. R Rilot study of chimeric monoclonal anti-tumor necrosis factor alpha anti-body (infliximab) with methotrexate in polyarticular juvenile idiopathic arthritis // American College of Rheumatology 66 th Annual Scientific Meeting, October 24-25.

2002. New Orleans, LA. Abstract LB12.

42. Masatlioglu S., Gogus F., Cevirgen D. et al. Infliximab in the treatment of refractory juvenile idiopathic arthritis // Arthritis Rheum. 2002. V. 4б. P.481.

43. Crandall W. V., Mackner L. M. Infusion reactions to infliximab in children and adolescents: frequency, outcome and predictive model // Aliment. Pharmacol. Ther. 2003. V. 17. P 75-84.

44. Gerloni V., Pontikaki I., Gattinara M. et al. Efficacy of repeated intravenous infusions of an anti-TNF-а monoclonal antibody (infliximab) in persistently active refractory juvenile idiopathic arthritis. Results of an open label prospective study // Arthritis Rheum. 2005. 52. P 548-553.

45. Годзенко А. А. Антицитокиновая терапия серонегативных спондилоартритов // Трудный пациент. 200б. № 5.

46. Румянцева О.А., Кузин А.В., Бунчук Н. В. Применение реми-кейда при анкилозирующем спондилоартрите // Клиническая фармакология и терапия. 2004. 13 (1). С. 89-93.

47. Vougiouka O., Rizou S., Grafakou O. Infliximab and etanercept in the treatment of juvenile idiopathic arthritis. The Athens experience [abstract] // Ann Rheum Dis. 2001 №. б0: ii17-ii52. Abstract P176.

48. Doran M. F., Crowson C. S., Pond G. R. et al. Frequency of infection in patients with rheumatoid arthritis compared with controls: a population-based study // Arthritis Rheum. 2002. № 4б. Р. 2287-2293.

49. Kroesen S., Widmer A. F., Tyndall A. et al. Serious bacterial infections in patients with rheumatoid arthritis under anti-TNF-alpha therapy. Rheumatology (Oxford). 2003. № 42. Р б17.

50. Crum N. F., Lederman E. R., Wallace M. R. Infections associated with tumor necrosis factor-alpha antagonists // Medicine (Baltimore). 2005. V. 84. Р. 291.

51. Gomez-Reino J. J., Carmona L., Valverde V. R. et al. Treatment of rheumatoid arthritis with tumor necrosis factor inhibitors may predispose to significant increase in tuberculosis risk: a multicenter active-surveillance report // Arthritis Rheum. 2003. V. 48. Р. 2122.

52. Listing J., Strangfeld A., Kary S. et al. Infections in patients with rheumatoid arthritis treated with biologic agents // Arthritis Rheum. 2005. V. 52. Р. 3403.

53. Curtis J. R., Patkar N., Xie A. et al. Risk of serious bacterial infections among rheumatoid arthritis patients exposed to tumor necrosis factor alpha antagonists // Arthritis Rheum. 2007. V. 5б. Р. 1125.

54. Curtis J. R., Xi J., Patkar N. et al. Drug-specific and time-dependent risks of bacterial infection among patients with rheumatoid arthritis who were exposed to tumor necrosis factor alpha antagonists // Arthritis Rheum. 2007. V. 5б. Р. 422б.

55. Dixon W. G., Watson K., Lunt M. et al. Rates of serious infection, including site-specific and bacterial intracellular infection, in rheumatoid arthritis patients receiving anti-tumor necrosis factor therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register // Arthritis Rheum. 200б. V. 54. Р. 23б8.

56. Wolfe F., Caplan L., Michaud K. Treatment for rheumatoid arthritis and the risk of hospitalisation for pneumonia: associations with prednisone, disease-modifying antirheumatic drugs, and antitumor necrosis factor therapy // Arthritis Rheum. 200б. V. 54. Р. б28-б34.

57. Askling J., Fored C. M., Brandt L. et al. Time-dependent increase in risk of hospitalisation with infection among Swedish RA patients treated with TNF antagonists // Ann Rheum Dis. 2007. V. бб. Р 1339-1344.

58. Dixon W. G., Symmons D. P, Lunt M. et al. Serious infection following antitumor necrosis factor alpha therapy in patients with rheumatoid arthritis: lessons from interpreting data from observational studies // Arthritis Rheum. 2007. V. 5б. Р. 289б-2904.

59. van der Heijde D., Dijkmans B., Geusens P. et al. Efficacy and safety of infliximab in patients with ankylosing spondilitis. Results of a randomized, placebo controlled trial (ASSERT) // Arthritis Rhum

2005. 52. Р. 582-91.

60. Braun J., Brandt J., Listing J. et al. Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab: a randomised controlled multicentre trial // Lancet. 2002. V. 359. Р 1187-1193.

61. Козлов Р. С., Якушин С. Б., Насонов Е. Л. Инфекционные осложнения терапии блокаторами фактора некроза опухоли: предупрежден — значит вооружен // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 200б. V. 8. Р. 314-324.

62. Keane J., Gershon S., Wise R. P. et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent // N Engl J Med. 2001. V. 345. Р. 1098.

63. Brassard R, Kezouh A., Suissa S. Antirheumatic drugs and the risk of tuberculosis // Clin Infect Dis. 2006. V. 43. Р 717.

64. Wallis R. S., Broder M. S., Wong J. Y. et al. Granulomatous infectious diseases associated with tumor necrosis factor antagonists // Clin Infect Dis. 2004. V. 38. Р. 1261.

65. Wolfe F., Michaud K., Anderson J. et al. Tuberculosis infection in patients with rheumatoid arthritis and the effect of infliximab therapy // Arthritis Rheum. 2004. V. 50. Р 372-379.

66. Dixon W. G., Hyrich K. L., Watson K. D. et al. Drug-specific risk of tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF therapy: results from the BSR biologics register (BSRBR) // Ann Rheum Dis. 2008. V. 67: (Suppl. II). Р. 178.

67. Askling J., Fored C. M., Brandt L. et al. Risk and case characteristics of tuberculosis in rheumatoid arthritis associated with tumor necrosis factor antagonists in Sweden // Arthritis Rheum. 2005. 52 (7). Р. 1986-1992.

68. Насонов Е. Л., Козлов Р. С., Якушин С. Б. Инфекционные осложнения терапии блокаторами фактора некроза опухоли: предупрежден — значит вооружен // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2006. № 4. Р 1-11.

69. Flynn J. L., Goldstein M. M., Chan J. et al. Tumor necrosis factor-alpha is required in the protective immune response against Mycobacterium tuberculosis in mice // Immunity. 1995. № 2. Р. 561-72.

70. Hyrich K. L., Silman A. J., Watson K. D. et al. Anti-tumor necrosis factor a therapy in rheumatoid arthritis: an update on safety // Ann Rheumatic Disease 2004; 63 (12). Р 1538-43.

71. Keane J., Gershon S., Wise R. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor a-neutralizing agent // New Engl. J. Med. 2001. V. 345. Р. 1098-1104.

72. Braun J., Rham T., Sieper J. et al. International ASAS consensus statement for the use of anti-tumor necrosis factor agents in patients with ankylosing spondilitis // Ann Rheum Dis. 2003. V. 62. Р. 817-24.

73. Ehlers S. Why does tumor necrosis factor targeted therapy reactivate tuberculosis? // J. Rheumatol. 2005. V. 32, Suppl. 74. Р. 35-39.

74. Baum J. Infection in rheumatoid arthritis // Arthr. Rheum. 1971. V. 14. Р 135-137.

75. Antolin J., Azahara M., Hernandez C. et al. Tuberculous peritonitis after treatment with adalimumab // Scand. J. Infect. Dis. 2008. V. 40. Р. 677-678.

76. Fleischmann R., Iqbal I., Nandeshwar R et al. Safety and efficacy of disease-modifying anti-rheumatic agents: focus on the benefits and risk of etanercept // Drug Saf. 2002. V. 25. Р. 173-197.

77. Gomez-Reino J. J., Carmona L., Valverde V. R. et al. Treatment of rheumatoid arthritis wth tumor necrosis factor inhibitors may predispose to significant increase in tuberculosis risk: a multicenter active-surveillance report // Arthritis Rheum. 2003. V. 48. Р. 2122-2127.

78. Wallis R. S., Broder M. S., Wong J. Y. et al. Granulomatous infections diseases associated with TNF antagonists // Clin. Infect.

2004. V. 38. Р 1261-1265.

79. Cientifico C. Spanish experience with a registry of adverse events in biological therapy // Ann. Rheum. Dis. 2002. V. 61, Suppl. 1. Р. 388.

80. Wolfe F., Michaud K., Anderson J. et al. Tuberculosis infection in patients with rheumatoid arthritis and the effect of infliximab therapy // Arthr. Rheum. 2003. V. 48, Suppl. Р 537-538.

81. Лукина Г. В., Сигидин Я. А., Насонов Е. Л. Применение инфлик-симаба у больных ревматоидным артритом в клинической практике (по данным Российского регистра) // Терапевтический архив. 2009. № 8. С. 1-5.

82. Klareskog L., Moreland L. W., Cohen S. B. et al. The safety and efficacy of over seven years of continuous etanercept therapy in patients with rheumatoid arthritis in North America and Europe // Ann. Rheum. Dis., 2005, 64, Suppl. III. Р. 410.

83. G. E.A. R. Rheumatoid Arthritis study group. Rortuguese society for rheumatology. Tuberculosis in patients treated with anti-TNF-alpha therapy. The Rortuguese experience // Ann. Rheum. Dis.,

2006. V. 65. Suppl. II. Р 498.

84. Seong S.-S., Choi C.-B., Woo J.-H. Incidence of TB in Korean patients with RA: Effects of RA itself and of TNF blockers // J. Rheumatol. 2007. V. 34. Р 706.

85. Cush J., Matteson E. (eds.). FDA Advisory Committee Rewiews Safety on TNFInhibitors. URL: http:/www.rheumatology. org/research/hotline/09901tnf.html.

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2010/ ТОМ 9/ № 1

Обзор литературы

86. Lee J.-H., Slifman N. R., Gershon S. K. et al. Life-threatening histoplasmosis complicating immunotherapy with tumor necrosis factor a antagonists infliximab and etanercept // Arthr. Rheum.

2002. V. 46. Р 2565-2570.

87. Ruderman E. M., Markenson J. A. Granulomatous infections and tumor necrosis factor antagonists therapy // Ann. Rheum. Dis.

2003. V. 62. Suppl. 1. Р. 172-173.

88. Tubach F., Salmon D., Ravaud R et al. Risk of tuberculosis is higher with anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy than with soluble tumor necrosis factor receptor therapy // Arthr. Rheum. 2009. V. 60. Р. 1884-1894.

89. Dixon W. G., Hyrich K. L., Watson K. D. et al. Drug-specific risk of tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF therapy. Results from the BSR biologics register (BSRBR) // Ann. Rheum. Dis. 2008. V. 67, Suppl. II. Р 178.

90. Mitoma H., Horiuchi T., Tsuhamoto H. et al. Mechanisms for cytotoxic effects of anti-tumor necrosos factor agents on transmembrane tumor necrosis factor-expressing cells: comparison among infliximab, etanercept and adalimumab // Arthr. Rheum. 2008. V. 58. Р. 1248-1257.

91. Hamdi H., Mariette X., Godot V. et al. Inhibition of antituberculosis T-lymphocyte function by tumor necrosis factor antagonists // Arthritis Res. Ther. 2006. V. 8. Р 114.

92. Saliu O. Y., Sofer C., Stein D. S. et al. Tumor-necrosis-factor blockers: differential effects on mycobacterial immunity // J. Infect. Dis. 2006. V. 194. Р. 486-492.

93. Rerez J. L., Kupper H., Spencer-Green G. T. Impact of screening for latent TB prior to initiating anti-TNF therapy in North America and Europe // Ann. Rheum. Dis. 2005. V. 64. Р 86.

94. Kavanaugh A., Tutuncu Z., Sanchez T. The TNF inhibitors in clinical use // J. Musculoskel. Med. 2005. Suppl. Р 29-34.

95. Aggarwal R., Manadan A., Roliyedath A. et al. Study of etanercept in patients at high risk for mycobacterial tuberculosis infections // J. Rheumatol. 2009. V. 36. Р. 914-917.

96. Gomez-Reino J. J., Cormona L., Descalzo M. A., Risk of tuberculosis in patients treated with tumor necrosis factor antagonists due to incomplete prevention of reactivation of latent infection // Arthr. Rheum. 2007. V. 57. Р. 756-761.

97. Joven B. E., Almodovar R., Galindo M. Does anti-tumour necrosis factor a treatment modify the tuberculin RRD response? // Ann. Rheum. Dis. 2006. V. 65. Р 699.

98. Guidotti L. G., Ishikawa T., Hobbs M. V. et al. Intracellular inactivation of the hepatitis B virus by cytotoxic T lymphocytes // Immunity. 1996. V. 4. Р. 25.

99. Guidotti L. G., Ando K., Hobbs M. V. et al. Cytotoxic T lymphocytes inhibit hepatitis B virus gene expression by a noncytolytic mechanism in transgenic mice // Rroc Natl Acad Sci U S A. 1994. V. 91. Р. 3764.

100. Nelson D. R., Lim H. L., Marousis C. G. et al. Activation of tumor necrosis factor-alpha system in chronic hepatitis C virus infection // Dig Dis Sci. 1997. V. 42. Р. 2487.

101. Ferri C., Ferraccioli G., Ferrari D. et al. Safety of anti-tumor necrosis factor-alpha therapy in patients with rheumatoid arthritis and chronic hepatitis C virus infection // J Rheumatol. 2008. 35 (10). Р 1944-1949.

102. Marotte H., Fontanges E., Bailly F. et al. Etanercept treatment for three month is safe in patients with rheumatologic manifestations associated with hepatitis C virus // Rheumatology

2007. V. 46. Р. 97-99.

103. Mohan N., Edwards E. T., Cupps T. R. et al. Demyelination occurring during anti-tumor necrosis factor alpha therapy for inflammatory arthritides // Arthritis Rheum. 2001. V. 44. Р. 2862.

104. Насонов Е. Л., Самсонов М. Ю. Новые аспекты патогенеза сердечной недостаточности: роль фактора некроза опухоли // Сердечная недостаточность. 2000. 1 (4). С. 139-143.

105. Mann D., McMurray J., Racker M. et al. Targeted anticytokine therapy in patients with chronic heart failure: results of the randomized etanercept worldwide evaluation (RENEWAL) // Circulation. 2004. V. 109. Р. 1594.

106. Anker S. D., Coats A. J. How to Recover from Renaissance? The significance of the results of recover, renaissance, renewal and attach // Int J Cardiol. 2002. V. 86. Р 123.

107. Gabriel S. E. Tumor necrosis factor inhibition: a part of the solution or a part of the problem of heart failure in rheumatoid arthritis? // Arthritis Rheum. 2008. V. 58. Р. 637.

108. Насонов Е. Л. Проблема атеротромбоза в ревматологии // Вестник РАМН. 2003. № 7. С. 6-10.

109. Насонов Е. Л. Ревматоидный артрит — модель атеротромбоза // РМЖ. 2005. № 13. С. 509-512.

110. Jacobsson L. T., Turesson C., Culfe A. et al. Treatment with tumor necrosis factor blockers is associated with a lower incidence of first cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis // J Rheumatol. 2005. V. 32. Р 1213-1228.

111. Jacobsson L., Turesson C., Nilsson J-A. et al. Treatment with TNF blockers and mortality risk in patients with rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. 2007. V. 66. Р 670-675.

112. Dixon W. G., Watson K. D., Lunt M. et al. Reduction in the incidence of myocardial infarction in patients with rheumatoid arthritis who respond to anti-tumor necrosis factor a therapy. Results from the British Society for Rheumatology Biologics Register // Arthritis Rheum. 2007. V. 56. Р. 2905-2912.

113. Furst D. E., Sokolove J., Greenberg J. et al. Risk of elevated liver enzyme (LFTS) with THF inhibitors in rheumatoid arthritis: analysis in 6861 patients with 22552 visits // Ann Rheum Dis.

2008. V. 67. Suppl. II. Р. 52.

114. Haraoui B., Keystone E. Musculoskeletal manifestations and autoimmune diseases related to new biologic agents // Curr Opin Rheumatol. 2006. V. 18. Р. 96-100.

115. Mongey A-B., Hess E. V. Drug insight: autoimmune effects of medications — what's new? // Nat Clin Rract Rheumatol. 2008. V. 4. Р. 136-144.

116. van der Heijde D., Dijkmans B., Geusens R et al. Efficacy and safety of infliximab in patients with ankylosing spondilitis. Results of a randomized, placebo controlled trial (ASSERT) // Arthritis Rhum. 2005. V. 52. Р 582-591.

117. Braun J., Brandt J., Listing J. et al. Long-term efficacy and safety of infliximab in the treatment of ankylosing spondilitis: an open, observational, extension study of a three-month, randomized, placebo-controlled trial // Arthritis Rheum. 2003. V. 48. Р. 2224-2233.

118. Georgescu L., Quinn G. C., Schwartzman S. et al. Lymphoma in patients with rheumatoid arthritis: association with the disease state or methotrexate treatment // Semin Arthritis Rheum 1997. V. 26. Р. 794.

119. Gridley G., McLaughlin J. K., Ekbom A. et al. Incidence of cancer among patients with rheumatoid arthritis // J Natl Cancer Inst. 1993. V. 85. Р. 307.

120. Ebeo C. T., Girish M. R., Byrd R. R et al. Methotrexate-induced pulmonary lymphoma // Chest. 2003. V. 123. Р. 2150.

121. Askling J., Fored C. M., Baecklund E. et al. Haematopoietic malignancies in rheumatoid arthritis: lymphoma risk and characteristics after exposure to tumour necrosis factor antagonists // Ann Rheum Dis. 2005. V. 64 (10). Р 1414-1420.

122. Geborek R, Bladstrom A., Turesson C. et al. Tumour necrosis factor blockers do not increase overall tumour risk in patients with rheumatoid arthritis, but may be associated with an increased risk of lymphomas // Ann Rheum Dis. 2005. 64. Р. 699-703.

123. Wolfe W., Michaud K. Biologic treatment of rheumatoid arthritis and the risk of malignancy: Analyses from a large US observational study // Arthritis Rheum. 2007. V. 56. R 2886.

124. Stone J. H., Holbrook J. T., Marriott M. A. et al. Solid malignancies among patients in the Wegener's Granulomatosis Etanercept Trial // Arthritis Rheum. 2006. V. 54. R 1608.

125. Ruperto N., Lovell D. J., Cuttica R. et al. A randomized, placebo- controlled trial of infliximab plus methotrexate for the treatment of polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2007. V. 56. R. 3096-3106.

126. Lovell D. J., Ruperto N., Cuttica R. et al. Randomized trial of infliximab plus methotrexate for the treatment of polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. American College of Rheumatology 68 th // Annual Scientific Meeting — October 16-21-2004. — San Antonio — TX. Roster 523.

127. Вахлярская С. С., Кондратенко И. В., Бологов А. А. Инфликси-маб в терапии тяжелых форм ювенильного ревматоидного артрита у детей // Педиатрия. 2008. 87 (2). С. 98-100.

128. Никишина И. П., Родионовская С. Р. Терапия рефрактерных вариантов ювенильного артрита // Педиатрия, 2006. 8 (2). С. 1300-1320.

129. Алексеева Е. И., Алексеева А. М., Бзарова Т. М. и др. Эффективность лечения инфликсимабом резистентных форм ювенильного ревматоидного артрита // Вопросы современной педиатрии. 2006. Т. 5. № 2. С. 20-29.

130. Алексеева Е. И., Лисицин А. О., Карагулян Н. А. Адали-мумаб: новые возможности лечения ювенильного артрита // Вопросы современной педиатрии». 2009. 8 (3). С. 88-94.