CC BY
10
КЛИНИЧЕСКАЯ ИММУНОЛОГИЯ АЛЛЕРГОЛОГИЯ
УДК 616.32-002.2-079:616.155.32 DOI: https://doi.org/10.34680/2076-8052.2022.4(129).27-31
ПЕРСИСТЕНЦИЯ СМЕШАННОЙ КРИОГЛОБУЛИНЕМИИ ПОСЛЕ ВИРУСОЛОГИЧЕСКИ УДАЧНОЙ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С: РЕЗУЛЬТАТЫ ДВУХЛЕТНЕГО ИССЛЕДОВАНИЯ
Н.В.Дунаева*'***, С.В.Лапин*, В.В.Рассохин*'****, Д.А.Гусев*****
PERSISTENCE OF MIXED CRYOGLOBULINEMIA AFTER VIROLOGICALLY SUCCESSFUL THERAPY OF CHRONIC HEPATITIS C: RESULTS OF А TWO-YEAR STUDY
N.V.Dunaeva****, S.V.Lapin*, V.V.Rassokhin*****, D.A.Gusev*****
*Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, [email protected]
**Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина, Санкт-Петербург, [email protected]
***Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова, Санкт-Петербург, [email protected]
****Институт экспериментальной медицины, Санкт-Петербург, [email protected]
Цель исследования — изучение частоты персистенции смешанной криоглобулинемии после противовирусной терапии (ПВТ) препаратами прямого противовирусного действия хронического гепатита С у пациентов с устойчивым вирусологическим ответом. В исследование включено 43 больных хроническим гепатитом С, осложненным развитием смешанной криоглобулинемии с клиническими проявлениями, которым была проведена вирусологически эффективная противовирусная терапия с использованием препаратов прямого противовирусного действия в различных режимах. Пациентов обследовали на наличие криоглобулинемии визуальным полуколичественным методом в начале ПВТ, в конце терапии, через 12, 24, 48, 96 недель после завершения терапии. После завершения ПВТ персистенция криоглобулинов сохранялась у 56%, через 12 недель после завершения ПВТ — у 49%, через 24 недели — у 44%, через 48 недель — у 37%, через 96 недель — у 23%. Частота выявления криоглобулинов в каждой точке обследования больше всего была у пациентов с исходно высокими цифрами криокрита (>10%). Исходные значения криокрита (в начале ПВТ) имели достоверную корреляцию с последующей персистенцией криоглобулинов во всех точках обследования. Таким образом, у части пациентов с вирусологически эффективной ПВТ с использованием препаратов прямого противовирусного действия сохраняется персистенция криоглобулинемии до 96 недели наблюдения, что требует разработки подходов к ведению данной категории пациентов. Ключевые слова: вирус гепатита С, хронический гепатит С, криоглобулинемия, противовирусная терапия, препараты прямого противовирусного действия
Для цитирования: Дунаева Н.В., Лапин С.В., Рассохин В.В., Гусев Д.А. Персистенция смешанной криоглобулинемии после вирусологически удачной противовирусной терапии хронического гепатита С: результаты двухлетнего исследования // Вестник НовГУ. Сер.: Медицинские науки. 2022. №4(129). С.27-31. DOI: https://doi.org/10.34680/2076-8052.2022.2(127).27-31
We aimed to study the frequency of chronic hepatitis C-associated mixed cryoglobulinemia after antiviral therapy (AVT) with direct-acting antivirals (DAA) in patients with sustained virologic response along 2 years. Clinical cohort included 43 patients with chronic hepatitis C and symptomatic mixed cryoglobulinemia who underwent virologically effective AVT with DAA in various regimens. Patients were examined for the presence of cryoglobulinemia by visual semi-quantitative method at the beginning of the AVT, at the end of the therapy, 12, 24, 48, 96 weeks after the end of the therapy. At the end of the AVT, cryoglobulins persisted in 56% of cases, 12 weeks after the end of the AVT — in 49%, after 24 weeks — in 44%, after 48 weeks — in 37%, after 96 weeks — in 23%. The frequency of detection of cryoglobulins at each point of the examination was the highest in patients with initially high cryocrit (>10%). The initial levels of cryocrite (at the beginning of the AVT) had significant correlation with the subsequent presence of cryoglobulins at all points of the examination. In some patients with virologically effective AVT with DAA, cryoglobulinemia was detected up to 96 weeks of follow-up, which requires special approaches to the management of this category of patients.
Keywords: hepatitis C virus, chronic hepatitis C, cryoglobulinemia, antiviral therapy, direct-acting antivirals
For citation: Dunaeva N.V., Lapin S.V., Rassokhin V.V., Gusev D.A. Persistence of mixed cryoglobulinemia after virologically successful therapy of chronic hepatitis C: results of a two-year study. Vestnik NovSU. Issue: Medical Sciences. 2022. №4(129). Рр.27-31. DOI: https://doi.org/10.34680/2076-8052.2022.4(129).27-31
Введение
Хронический гепатит С представляет собой «хроническое воспалительное заболевание в течение более 6 месяцев с преимущественным поражением ткани печени вследствие инфицирования вирусом гепатита С (ВГС или HCV — hepatitis С virus)....» [1]. Одной из внепеченочных мишеней для вируса являются В-лимфоциты, с которыми вирус связывается за счет находящихся на поверхности клеток CD81 рецепторов. При проникновении внутрь клетки, согласно общепринятой теории, вирус вызывает хроническую стимуляцию В-клеток, результатом которой является выработка В-лимфоцитами криоглобу-линов — особых иммуноглобулинов, способных обратимо преципитировать при снижении температуры ниже 37°С [2]. Криоглобулинемия (КГМ) является одним из самых распространенных внепеченоч-ных проявлений хронической ВГС-инфекции [3-5], может клинически манифестировать рядом тяжелых и даже жизнеугрожающих состояний [6], быть независимым предиктором риска смерти пациентов с ВГС-инфекцией [7]. В связи с этим одной из целей ПВТ у пациентов с ВГС-ассоциированной КГМ является стойкая элиминация криоглобулинов.
Исходя из предполагаемых патогенетических механизмов, представляется логичным, что этио-тропная противовирусная терапия (ПВТ) хронического гепатита С должна приводить к полному купированию ВГС-ассоциированной криоглобулинемии. Тем не менее, ряд исследователей показали, что полная редукция криоглобулинемии происходит не всегда [4,5,8,9].
Целью работы было изучение частоты перси-стенции смешанной КГМ после ПВТ препаратами прямого противовирусного действия (ПППД) хронического гепатита С (ХГС) у пациентов с устойчивым вирусологическим ответом.
Материалы и методы
В проспективное клиническое исследование было включено 43 больных ХГС в возрасте 37-79 лет (58±12(2) лет) с предположительной длительностью инфицирования ВГС от 3 до 43 лет (Ме^25^75) — 17(11;25) лет), наличием смешанной КГМ с клиническими проявлениями, которым была проведена вирусологически эффективная ПВТ ПППД в период с 2015 по 2020 гг. Диагноз хронического гепатита С устанавливали на основании выявления рибонуклеиновой кислоты (РНК) ВГС в плазме крови непосредственно перед включением в исследование и в анамнезе не менее чем за 6 месяцев до включения в исследование. Под вирусологической эффективностью понимали отсутствие РНК ВГС в плазме крови через 12 недель после завершения ПВТ. Все включённые в исследование пациенты не имели клинико-лабораторных признаков гепатитов В или Д, верифицированных аутоиммунных или онкологических заболеваний, прошли обследование в момент завершения терапии,
через 12 и 24 недели после завершения ПВТ. Три человека по техническим причинам по завершению ПВТ иммунологическое обследование не прошли, но были осмотрены на 12 и 24 неделях наблюдения и сохраняли персистенцию КГМ, в связи с чем они не были исключены из исследования. В последующем пациенты по разным причинам выбывали из наблюдения, обследование через 48 недель после ПВТ прошло 30 человек, через 96 недель — 22 человека.
В начале ПВТ анализу подлежали следующие параметры: возраст на момент включения в исследование, пол, предположительный срок инфицирования, генотип вируса гепатита С, количество РНК ВГС в плазме крови (вирусная нагрузка), уровень аланинаминотрансферазы (АЛАТ), стадия патологического процесса в ткани печени по Metavir, уровень криокрита, количество ревматоидных факторов (РФ), тип КГМ.
В процессе наблюдения всем пациентам проводили общепринятое клиническое обследование, определение наличия антител (HBsAg, HBcorAb, HCVAb, HDVAb), генотипирование ВГС, количественное определение ВГС в плазме крови, определение стадии фиброза печени по Metavir методом чрескож-ной биопсии печени или фиброэластографии на аппарате FibroScan® 502 (Echosens, Франция). Полуколичественное визуальное определение наличия кри-оглобулинов в сыворотке крови с расчетом криокрита (отношения объёма криопреципитата к общему объёму сыворотки) выполняли по методике, оптимизированной для условий клинико-диагности-ческих лабораторий [10]. Определение ревматоидного фактора (РФ) проводили с использованием количественного турбидиметрического теста (Biosystems S.A., Испания). Анализ состава криопреципитата осуществлялся методом электрофореза с иммунофиксацией с использованием коммерческого набора Hydragel 4 IF (Sebia, Франция) на полуавтоматическом электрофо-ретическом анализаторе Hydrasis (Sebia, Франция).
В соответствии с инструкциями к препаратам в зависимости от генотипа ВГС и доступности для пациентов применяли следующие ПППД: дакла-тасвир + асунапревир (1 пациент), велпатасвир + софосбувир ± рибавирин (2 пациента), даклатасвир + софосбувир ± рибавирин (9 пациентов), гразопре-вир + элбасвир ± софосбувир (7 пациентов), дасабу-вир; омбитасвир + паритапревир + ритонавир ± ри-бавирин (16 пациентов), глекапревир + пибрентас-вир (8 пациентов).
Все стадии исследования соответствовали законодательству РФ, международным этическим нормам и нормативным документам исследовательских организаций, одобрены локальным этическим комитетом.
Статистическая обработка первичных данных была произведена с использованием программы SPSS 26.0. Характеристики выборок с нормальным распределением представлены в виде среднего ± стандартное отклонение (ошибка среднего), с от-
личным от нормального распределением в виде медианы и квартилей Ме^25^75). Проверку закона распределения проводили при помощи теста Колмогорова — Смирнова с поправкой Лиллефорса, а также теста Шапиро — Уилка. Анализ качественных переменных проводили с использованием критерия %2. Для определения силы связи использовали двухсторонний ранговый корреляционный анализ Спирмена. Критический уровень значимости нулевой статистической гипотезы (об отсутствии различий и влияний) принимали равным 0,05.
Результаты и обсуждение
Большая часть включённых в исследование пациентов была среднего и пожилого возраста (58±12(2) лет), женского пола (61%, п = 26), длительно инфицированные ВГС (Ме^25^75) — 17(11;25) лет). Распределение частоты встречаемости генотипов ВГС в группе исследования выглядело следующим образом: 1 генотип — 63%, 2 генотип — 11%, 3 генотип — 26%. Уровень АЛАТ у пациентов колебался от 16 до 478 МЕ/мл (Ме^25^75) — 50(25;71), вирусная нагрузка — от 2,2-103 до 7,9-106 копий/мл (Ме^25^75) — 6,6-105(2,0-105/1,7-106)), 28% больных имели сформированную цирротическую трансформацию печени.
В начале ПВТ КГМ была выявлена у всех пациентов (являлось условием включения), при этом уровень криокрита колебался от 2 до 70% Ме^25^75) — 10(6;70). Низкий уровень криокрита (1-4%) был выявлен у 10 пациентов, умеренный (5-9%) — у 10, высокий (>10%) — у 23. Наличие КГМ сопровождалось повышением количества РФ при 37°С у 84% (п = 36), при 4°С у 72% (п = 31). Преобладала КГМ III типа (поликлональная) — 84% (п = 36), КГМ III типа (с наличием моноклонального компонента) была зафиксирована у 16% (п = 7): ^Мк — 4 человека, ^Мк/Х, IgGХ, IgMк/IgGХ — по одному человеку. Криоглобу-линемиия I типа отмечена не была.
После завершения ПВТ персистенция КГМ сохранялась у 56% (п = 39/43), через 12 недель после завершения ПВТ — у 49% (п = 21/43), через 24 недели после ПВТ — у 44% (п = 19/43), через 48 недель после ПВТ — у 37% (11/30), через 96 недель после ПВТ — у 23% (5/22). Частота выявления КГМ после завершения ПВТ в каждой точке обследования (в момент завершения ПВТ, через 12, 24, 48, 96 недель после обследования) больше всего была у пациентов с исходно высокими цифрами криокрита (>10%), 82% из них сохраняли синтез криоглобулинов к моменту завершения ПВТ, 74% — через 12 недель после завершения, 70% через 24 и 48 недель, 50% — через 96 недель (табл.1).
Криокрит в начале ПВТ имел значимую умеренную корреляцию с последующей персистенцией КГМ во всех точках обследования. В момент завершения терапии — г = 0,506, р = 0,001; через 12 недель наблюдения — г = 0,574, р < 0,001; через 24 недели наблюдения — г = 0,531, р < 0,001; через 48 недель наблюдения — г = 0,585, р = 0,001; через 96 недель наблюдения — г = 0,627, р = 0,002).
Таблица 1
Частота обнаружения криоглобулинов в группах пациентов с различными исходными уровнями криокрита (п = 43)
Точка обследования, % (абс. знач.) Уровень криокрита в начале ПВТ Р
1-4% (n = 10) 5-9% (n = 10) >10% (n = 23)
Завершение ПВТ 20 (2/10) 29 (2/7) 82 (18/22) X2 = 13,374 р = 0,001
12 недель наблюдения после ПВТ 10 (1/10) 30 (3/10) 74 (17/23) X2 = 13,245 р = 0,001
24 недели наблюдения после ПВТ 10 (1/10) 20 (2/10) 70 (16/23) X2 = 13,118 р = 0,001
48 недель наблюдения после ПВТ 10 (1/10) 14 (1/7) 70 (9/13) X2 = 10,508 р = 0,005
96 недель наблюдения после ПВТ 0 (0/8) 0 (0/4) 50 (5/10) X2 = 7,765 р = 0,021
Релапс КГМ был зафиксирован у одной пациентки (2,3%). Несколько человек после первоначальной элиминации КГМ и РФ в последующем вновь демонстрировали появление незначительного количества ревматоидного фактора.
Приводим клинический пример длительной персистенции КГМ у пациентки, вирусологически успешно пролеченной от ВГС-инфекции.
Женщина У., 54 года, с хроническим гепатитом С, 2 генотипом, высокой вирусной нагрузкой до терапии (2090000 МЕ/мл), фиброзом 2 степени (7,5 кПа, фиброэластометрия печени). Заболевание было осложнено развитием смешанной криоглобули-немии IIb типа (наличие РФ и двух моноклональных компонентов — IgMK и IgMX) с клиническими проявлениями: системный криоглобулинемический васку-лит с поражением сосудов кожи, активность II, периферическая полиневропатия, синдром Рейно. Была проведена ПВТ с применением ПППД: глекапревир + пибрентасвир в течение 8 недель. Авиремия у пациентки была достигнута ко 2-й неделе терапии, устойчивый вирусологический ответ — к 12 неделе. Однако КГМ с наличием РФ и моноклональным компонентом у неё сохраняется в течение 3,5 последующих за ПВТ лет наблюдения. Тем не менее, имеется положительная динамика по снижению количества криоглобулинов, РФ и моноклонального компонента в составе криоглобулинов, а также через 2,5 года после завершения ПВТ перестал определяться IgMX (табл.2).
Таблица 2
Результаты обследований пациентки У. в динамике
Показатель Начало Завершение Период наблюдения после завершения ПВТ, недели
ПВТ ПВТ 12 24 48 72 96 120 168
Криокрит, % 20 6 5,8 5,7 2,8 4,5 3,5 3,0 3,0
РФ 37С (МЕ/мл) 154 38 <20 <20 <20 <20 <20 25 23
РФ 4С (МЕ/мл) <20 <20 <20 <20 <20 <20 <20 <20 <20
Парапротеин IgMK, г/л 1,0 НД НД НД 0,34 0,51 0,23 0,26 0,28
Парапротеин IgM X, г/л 0,77 НД НД НД 0,28 0,49 0,26 0 0
ПЦР С пол отр отр отр отр отр отр отр отр
ПЦР С — качественная реакция для обнаружения рибонуклеиновой кислоты вируса гепатита С, НД — не делали
Параллельно снижению криокрита происходило клиническое улучшение имевшей место внепече-ночной симптоматики: достигнута ремиссия по вас-кулиту (без добавления патогенетической терапии глюкокортикостероидами и/или цитостатиками), уменьшились явления полиневропатии, значительно реже стал проявлять себя клинически синдром Рейно.
В ходе исследования мы обнаружили, что эра-дикация криоглобулинов после проведения ПВТ происходит не всегда, а частота эрадикации меньше у пациентов с высоким исходным уровнем криокрита. Связь эрадикации криоглобулинов с исходными цифрами криокрита [11] и персистенцию КГМ после завершения ПВТ отмечали и другие авторы [4,5,9], в ряде случаев длительность персистенции могла достигать более 4-8 лет [4,5]. Однако причины феномена сохраняющегося синтеза криоглобулинов после успешной эрадикации ВГС в настоящее время не изучены. Показано, что у части пациентов после вирусной эрадикации на сегодняшний день по необъяснимым причинам сохраняется длительная циркуляция патологически активированных В-лимфоцитов, синтезирующих криоглобулины [12]. У одной пациентки мы наблюдали релапс КГМ. Причины релапсов неизвестны, но уже были отмечены иностранными коллегами [13-15], причем развиваются они после терапии ПППД даже чаще, чем после терапии интерферонсодержащи-ми схемами [13].
Выводы
Таким образом, после завершения вирусологически успешной ПВТ ХГС персистенция криоглобулинов сохраняется у 56%, через 12 недель после завершения ПВТ — у 49%, через 24 недели после ПВТ — у 44%, через 48 недель после ПВТ — у 37%, через 96 недель — у 23%. Персистенция КГМ связана с исходными цифрами криокрита.
Остается открытым вопрос тактики ведения данной категории пациентов. По всей видимости, в случаях сохраняющейся КГМ и отсутствия выраженной клинической манифестации следует более активно наблюдать пациентов, периодически проводя исследование крови на наличие и тип КГМ. В случаях же клинической манифестации применять патогенетическую терапию, объем которой подбирать на ин-
дивидуальной основе, исходя из тяжести манифестации, а также характера вовлечения в патологический процесс органов и систем.
1. Клинические рекомендации «Хронический вирусный гепатит С». 2021. [Электронный ресурс]. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/516_2 (дата обращения: 16.09.2022).
2. Дунаева Н.В., Эсауленко Е.В. Криоглобулинемия и вирус гепатита С // Журнал инфектологии. 2011. Т.3(2). С.15-20. DOI: https://doi.org/10.22625/2072-6732-2011-3-2-15-20
3. Aguiar M.F., Faria-Janes A.L., Garcia-Brandes G.I. et al. Prevalence of cryoglobulinemia and cryoglobulinemic vasculitis in chronically HCV-infected Brazilian patients // Ann Hepatol. 2019. Vol.18(5). P.685-692. DOI: https://doi.org/10.1016/j.aohep.2019.04.010
4. Cheng Y.T., Cheng J.S., Lin C.H. et al. Rheumatoid factor and immunoglobulin M mark hepatitis C-associated mixed cryoglobulinemia: an 8-year prospective study // Clin Microbiol Infect. 2020. Vol.26(3). P.366-372. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmi.2019.06.018
5. Chang M.L., Cheng J.S., Chuang Y.H. et al. Evolution of cryoglobulinemia in direct-acting antiviral-treated asian hepatitis C patients with sustained virological responses: a 4-year prospective cohort study // Front Immunol. 2022. Vol.13. Article number: 823160. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.823160
6. Retamozo S., Díaz-Lagares C., Bosch X. et al. Life-threatening cryoglobulinemic patients with hepatitis C: clinical description and outcome of 279 patients // Medicine. 2013. Vol.92(5). P.273-284. DOI: https://doi.org/10.1097/MD.0b013e3182a5cf71
7. Della Rossa A., Tavoni A., D'Ascanio A. et al. Mortality rate and outcome factors in mixed cryoglobulinaemia: the impact of hepatitis C virus // Scand. J Rheumatol. 2010. Vol.39(2). P.167-170. DOI: https://doi.org/10.3109/03009740903313639
8. Genest D.S., Pelletier K., Dallaire G. et al. Obinutuzumab rescue in rituximab resistant mixed cryoglobulinemia // Kidney Int Rep. 2021. Vol.6(3). P.865-866. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ekir.2021.01.033
9. Danishwar M., Jamil Z., Khan S. et al. Persistence of cryoglobulinemic vasculitis after DAA induced HCV cure // J Clin Med. 2022. Vol.11(4). Article number: 984. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm11040984
10. Неустроева Ю.А., Тихомирова Т.А., Дунаева Н.В. и др. Оптимизация полуколичественного метода выявления криоглобулинов в условиях клинико-диагностической лаборатории // Клин. лаб. диагностика. 2007. №1. С.37-41.
11. Bonacci M., Lens S., Londoño M.C. et al. Virologic, clinical, and immune response outcomes of patients with hepatitis C virus-associated cryoglobulinemia treated with direct-acting antivirals // Clin Gastroenterol Hepatol. 2017. Vol.15(4). P.575-583. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cgh.2016.09.158
12. Schiavinato A., Zanetto A., Pantano G. et al. Polyclonal and monoclonal B lymphocytes response in HCV-infected patients treated with direct-acting antiviral agents // J Viral
Hepat. 2017. Vol.24(12). P.1168-1176. DOI: https://doi.org/10.1111/jvh.12746
13. Colantuono S., Marrapodi R., Del Padre M. et al. Clinico-immunological outcomes of HCV-cured cryoglobulinemia: Lower relapse rate with interferon-based than interferon-free therapy // Liver Int. 2021. Vol.41(1). P.70-75. DOI: https://doi.org/10.1111/liv.14698
14. Fayed A., Hegazy M.T., Biard L. et al. Relapse of Hepatitis C virus cryoglobulinemic vasculitis after sustained viral response after interferon-free direct-acting antivirals // Am. J Gastroenterol. 2022. Vol.117(4). P.627-636. DOI: https://doi.org/10.14309/ajg.0000000000001667
15. Kondili L.A., Monti M., Quaranta M.G. et al. A prospective study of direct-acting antiviral effectiveness and relapse risk in HCV cryoglobulinemic vasculitis by the Italian PITER cohort // Hepatology. 2022. Vol.76(1). P.220-232. DOI: https://doi.org/10.1002/hep.32281
1.
References
Klinicheskiye rekomendatsii «Khronicheskiy virusnyy gepatit C» [Clinical recommendations "Chronic viral hepatitis C"], 2021. Available at: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/516_2 (accessed: 16.09.2022).
2. Dunaeva N.V., Esaulenko E.V. Krioglobulinemiya i virus gepatita C [Cryoglobulinemia and hepatitis C virus]. Zhurnal infektologii — Journal of Infectology, 2011, vol.3, no.2, pp.15-20. doi: https://doi.org/10.22625/2072-6732-2011-3-2-15-20
3. Aguiar M.F., Faria-Janes A.L., Garcia-Brandes G.I., Takemi-Emori C., Ferraz M.L.G., Andrade L.E.C, de Souza A.W.S. Prevalence of cryoglobulinemia and cryoglobulinemic vasculitis in chronically HCV-infected Brazilian patients. Ann. Hepatol., 2019, vol.18, no.5, pp.685-692. doi: https://doi.org/10.1016/j.aohep.2019.04.010
4. Cheng Y.T., Cheng J.S., Lin C.H., Chen T.H., Lee K.C., Chang M.L. Rheumatoid factor and immunoglobulin M mark hepatitis C-associated mixed cryoglobulinaemia: an 8-year prospective study. Clin Microbiol Infect, 2020, vol.26, no.3, pp.366-372. doi: https://doi.org/10.1016/j.cmi.2019.06.018
5. Chang M.L., Cheng J.S., Chuang Y.H., Pao L.H., Wu T.S., Chen S.C., Chang M.Y., Chien R.N. Evolution of Cryoglobulinemia in Direct-Acting Antiviral-Treated Asian Hepatitis C Patients with Sustained Virological Responses: A 4-Year Prospective Cohort Study. Front Immunol., 2022, vol.13, article no.823160. doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.823160
6. Retamozo S., Díaz-Lagares C., Bosch X., Bové A., Brito-Zerón P., Gómez M.E., Yagüe J., Forns X., Cid M.C., Ramos-Casals M. Life-Threatening Cryoglobulinemic Patients with Hepatitis C: Clinical Description and Outcome of 279 Patients. Medicine (Baltimore), 2013, vol.92, no.5, pp.273284. doi: https://doi.org/10.1097/MD.0b013e3182a5cf71
7. Della Rossa A., Tavoni A., D'Ascanio A., Catarsi E., Marchi F., Bencivelli W., Salvadori S., Migliorini P., Bombardieri S. Mortality rate and outcome factors in mixed
cryoglobulinaemia: the impact of hepatitis C virus. Scand. J. Rheumatol., 2010, vol.39, no.2, pp.167-170. doi: https://doi.org/10.3109/03009740903313639
8. Genest D.S., Pelletier K., Dallaire G., Faucher G., Troyanov S. Obinutuzumab Rescue in Rituximab Resistant Mixed Cryoglobulinemia. Kidney Int. Rep., 2021, vol.6, no.3, pp.865-866. doi: https://doi.org/10.1016/j.ekir.2021.01.033
9. Danishwar M., Jamil Z., Khan S., Nakhla M., Ahmad I., Ali M.A., Lau D.T.Y. Persistence of Cryoglobulinemic Vasculitis after DAA Induced HCV Cure. J. Clin. Med., 2022, vol.11, no.4, article no.984. doi: https://doi.org/10.3390/jcm11040984
10. Neustroeva Yu.A., Tikhomirova T.A., Dunaeva N.V., Lapin S.V., Totolyan A.A. Optimizatsiya polukolichestvennogo metoda vyyavleniya krioglobulinov v usloviyakh kliniko-diagnosticheskoy laboratorii [Optimization of semiquantitative method for detection of cryoglobulins in a clinical diagnostic laboratory]. Klin. Lab. Diagn., 2007, no.1, pp.37-41. PMID: 17385441.
11. Bonacci M., Lens S., Londoño M.C., Mariño Z., Cid M.C., Ramos-Casals M., Sánchez-Tapias J.M., Forns X., Hernández-Rodríguez J. Virologic, Clinical, and Immune Response Outcomes of Patients with Hepatitis C Virus-Associated Cryoglobulinemia Treated with Direct-Acting Antivirals. Clin Gastroenterol Hepatol, 2017, vol.15, no.4, pp.575-583.e1. doi: https://doi.org/10.1016/j.cgh.2016.09.158
12. Schiavinato A., Zanetto A., Pantano G., Tosato F., Nabergoj M., Fogar P., Piva E., Gambato M., Franceschet E., Floreani A., Farinati F., Burra P., Russo F.P., Plebani M. Polyclonal and monoclonal B lymphocytes response in HCV-infected patients treated with direct-acting antiviral agents. J. Viral. Hepat., 2017, vol.24, no.12, pp.1168-1176. doi: https://doi.org/10.1111/jvh.12746
13. Colantuono S., Marrapodi R., Del Padre M., Collalti G., Garzi G., De Santis A., Fiorilli M., Basili S., Visentini M., Casato M. Clinico-immunological outcomes of HCV-cured cryoglobulinemia: Lower relapse rate with interferon-based than interferon-free therapy. Liver Int., 2021, vol.41, no.1, pp.70-75. doi: https://doi.org/10.1111/liv.14698
14. Fayed A., Hegazy M.T., Biard L., Vieira M., El Shabony T., Saadoun D., Casato M., Visentini M., Ragab G., Cacoub P. Relapse of Hepatitis C Virus Cryoglobulinemic Vasculitis After Sustained Viral Response After Interferon-Free Direct-Acting Antivirals. Am. J. Gastroenterol., 2022, vol.117, no.4, pp.627-636. doi: https://doi.org/10.14309/ ajg.0000000000001667
15. Kondili L.A., Monti M., Quaranta M.G., Gragnani L., Panetta V., Brancaccio G., Mazzaro C., Persico M., Masarone M., Gentile I., Andreone P., Madonia S., Biliotti E., Filomia R., Puoti M., Fracanzani A.L., Laccabue D., Ieluzzi D., Coppola C., Rumi M.G., Benedetti A., Verucchi G., Coco B., Chemello L., Iannone A., Ciancio A., Russo F.P., Barbaro F., Morisco F., Chessa L., Massari M., Blanc P., Zignego A.L. A prospective study of direct-acting antiviral effectiveness and relapse risk in HCV cryoglobulinemic vasculitis by the Italian PITER cohort. Hepatology, 2022, vol.76, no.1, pp.220-232. doi: https://doi.org/10.1002/hep.32281
