CC BY
74
УДК: 616.13-004.6:616.379-008.64-071
ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА НА ФОНЕ СУТОЧНЫХ КОЛЕБАНИЙ ГЛИКЕМИИ
Г.М. ЖАРМАХАНОВА, С.С. ИСКАКОВА, И.Б. КАЙБАГАРОВА, Ж.Б. БОШАНОВ, Л.М. СЫРЛЫБАЕВА, Ж.Ж. НУРГАЛИЕВА, Э.Б. НУРБАУЛИНА
Западно-Казахстанский государственный медицинский университет имени Марата Оспанова,
Актобе, Казахстан
Жармаханова Г.М. - доктор PhD, и.о. доцента курса молекулярной биологии, e-mail: [email protected];
Искакова С.С. - к.м.н., ассоциированный профессор кафедры фармакологии; Кайбагарова И.Б. - магистрант специальности «медицина»;
Бошанов Ж.Б. - магистрант специальности «медицина»; Сырлыбаева Л.М. - м.м.н., старший преподаватель курса молекулярной биологии; Нургалиева Ж.Ж. - к.м.н., руководитель кафедры фармакологии; Нурбаулина Э.Б. - к.м.н., старший преподаватель кафедры фармакологии.
Аннотация. На основе анализа данных литературы, посвященной изучению механизмов развития атеросклероза на фоне суточных колебаний гликемии, показана их значимая роль в прогрессировании сосудистых осложнений сахарного диабета (независимого фактора риска развития атеросклероза). Высокая амплитуда колебаний гликемии при сахарном диабете 2 типа в большей степени способствует оксидативному стрессу, чем постоянно высокий уровень гликемии, приводя к развитию атеросклероза независимо от других факторов риска. Выраженные колебания уровня глюкозы крови вследствие активации окислительного стресса и избыточного гликозилирования приводят к дисфункции эндотелия, являющегося доклиническим признаком раннего атеросклероза.
Ключевые слова: атеросклероз, сахарный диабет, гликемия, вариабельность, ангиопатии.
Актуальность. Атеросклероз и сердечнососудистая патология являются основными причинами инвалидизации и смертности среди больных сахарным диабетом (СД). По оценке Международной Диабетической Федерации (IDF) в 2015 году в мире зарегистрировано 415 млн. человек больных СД, а к 2040 г. общее число больных составит 642 млн человек, при этом до 95% приходится на СД 2 типа [1]. Больные СД имеют повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), являющихся основной причиной смерти пациентов с диабетом [2-5]. Диабетические макроангиопатии проявляются поражением сосудов среднего и крупного калибра с прогрессирующим атеросклерозом [6].
Доказано, что одна из основных причин повышенного риска сердечно-сосудистых
осложнений (ССО) при СД - гипергликемия. Более того, согласно современным представлениям СД является независимым фактором риска атеросклероза [7]. Хроническая и постпрандиальная гипергликемия (I IIII) инициируют окислительный стресс и дисфункцию эндотелия [8], которая считается доклиническим признаком атеросклероза [9].
Результаты последних исследований показали, что в повышении степени тяжести и смертности
заболеваний, развивающихся на основе ССО, значительную роль играют суточные колебания или вариабельность гликемии. Вариабельность гликемии является более значимым независимым фактором, который повреждает сосуды сильнее, чем стабильная гипергликемия [10, 11]. Суточная амплитуда колебаний гликемии может быть определяющим фактором риска прогрессирования осложнений при СД и не коррелировать с высоким уровнем гликированного гемоглобина (НЬА1с), являющегося показателем стабильной хронической гипергликемии. Высокая амплитуда колебаний гликемии более опасна, чем постоянно высокий уровень глюкозы: вариабельность гликемии, повышая продукцию свободных радикалов в клетках эндотелия, приводит к стойкой дисфункции эндотелия и более выраженному, чем при стабильной гипергликемии нарушению сосудистой проницаемости [12].
Роль гипергликемии в развитии сосудистых осложнений (ангиопатий) сахарного диабета 2 типа
При СД2 имеет место инсулиновая резистентность наряду со снижением чувствительности В-клеток поджелудочной железы к глюкозе. В последующем инсулинорезистентность и дисфункция
В-эндокриноцитов приводят к развитию гипергликемии
и связанной с ней глюкозотоксичностью. Глюкозотоксичность, в свою очередь, способствует усилению инсулинорезистентности и формированию дефицита секреции инсулина [13]. Глюкозотоксичность включает комплекс метаболических изменений, таких как окислительный стресс, гликирование белков, активацию серинкиназ, треонинкиназ типа протеинкиназы С (РКС) и изменение экспрессии генов, ответственных за образование белков, участвующих в развитии патологических морфологических структур
[14].
Средний уровень глюкозы в крови на протяжении длительного промежутка времени, то есть действительную степень компенсации СД на протяжении 2-3 месяцев, характеризует уровень НЬА1с. Концентрация НЬА1с признана «золотым стандартом» в оценке гликемического статуса при СД, интегрально отражающим гликемию натощак (ГН) и ППГ [13 с.146]. Известно, что уровень НЬА1с находится в наибольшей зависимости от среднего показателя гликемии и не отражает значения всех наблюдаемых в течение 2-3 месяцев показателей уровня глюкозы. Поэтому у больных СД с удовлетворительным показателем НЬА1с могут отмечаться выраженные колебания гликемии относительно средних значений [15].
Исследованиями с использованием систем непрерывного мониторирования глюкозы было продемонстрировано, что важное значение, наряду с нормализацией уровня НЬА1с, ГН и ППГ, имеет вариабельность гликемии (ВГ) - колебания значений глюкозы крови, как фактор, приводящий к ухудшению прогноза СД, а именно к развитию ангиопатий. Микро- и макроангиопатии СД зависят от нарушений уровня гликемии: хронической гипергликемии и резких перепадов уровней сахара (острой пиковой гипергликемии и гипогликемии) [16-19]. Принимая во внимание вышеизложенное, особое внимание в настоящее время уделяется совершенствованию способов и методов контроля гликемии. Учет и регистрация выраженности колебаний гликемии в течение дня необходимы для получения наиболее полной информации о состоянии углеводного обмена пациента с диабетом. Для оценки ВГ определено множество параметров и индексов, ВГ рассчитывают в разные временные интервалы, включая межсуточный [20].
Эпидемиологическими исследованиями
выявлено наличие выраженной зависимости между показателями ППГ, сердечно-сосудистым риском и клиническими исходами [20, р.277; 21].
Установлено, что в прогрессировании ангиопатий СД значительную роль играет ВГ - как более значимый, чем стабильная гипергликемия
фактор, повреждающий сосуды. Выраженные колебания гликемии более опасны, чем хроническая гипергликемия [22]. Высокая амплитуда колебаний гликемии при сахарном диабете 2 типа в большей степени способствует оксидативному стрессу, чем постоянно высокий уровень гликемии, приводя к развитию атеросклероза независимо от других факторов риска. При непрерывном мониторировании гликемии у пациентов с СД2 была выявлена сильная корреляция вариабельности гликемии и маркеров окислительного стресса [23].
Многочисленными исследованиями, как в эксперименте на модели СД [24], так и в клинических исследованиях пациентов с СД 2 типа [25, 26] было продемонстрировано, что вариабельность гликемии является фактором, ведущим к развитию дисфункции эндотелия. Также учеными из Японии установлено, что выраженность дисфункции эндотелия коррелирует не с уровнем HbA1c и средним уровнем гликемии, а с показателями вариабельности гликемии [27]. По данным М. Barbieri и др. снижение показателя вариабельности гликемии (MAGE) на фоне терапии ингибиторами дипептидилпептидазы-4 привело к уменьшению выраженности атеросклероза сонных артерий (снижение толщины интимы-медиа) [28]. Нельзя не отметить результаты исследования, свидетельствующие, что ВГ, посредством изменений толщины интима-медиа, являющейся маркером ранних атеросклеротических изменений сосуда, способствует прогрессированию осложнений СД [29].
Механизмы воздействия гипергликемии и вариабельности гликемии на возникновение и прогрессирование ангиопатий
Гипергликемия запускает целый каскад биохимических преобразований, ведущих к повреждению сосудистой стенки. При гипергликемии наблюдается избыточное гликозилирование белков с образованием конечных продуктов гликирования (Advanced Glycation end products - AGEs) [30]. Также необходимо отметить, что сосудистые осложнения СД развиваются в результате окислительного стресса, который активируется под влиянием гипергликемии, но в большей степени зависит от колебаний уровней гликемии [31].
Выраженная вариабельность гликемии в условиях СД приводит к повреждению эндотелия: активации стрессовых механизмов в эндотелиоцитах, что способствует утрате антиатерогенных свойств, характерных эндотелию в норме. Избыточное накопление AGEs приводит к усилению генерации реактивных форм кислорода, которые активируют провоспалительные процессы, повреждают структуру и функцию многих белков. При повреждении
эндотелия резко снижается синтез оксида азота NO, возникает вазоконстрикция, повышается экспрессия молекул адгезии, притягивающих и активирующих тромбоциты и лейкоциты. Активация AGEs факторов роста фибробластов способствует гиперпродукции коллагена, приводя к утолщению базальной мембраны и развитию хронического воспаления сосудистой стенки [32]. Накопление AGEs вне клетки вызывает изменения структуры и функциональных свойств экстрацеллюлярного матрикса, что приводит к изменению структуры и функции сосудов и способствует ускоренному атерогенезу [33]. AGEs, связываясь с их специфическими рецепторами, способны активировать оксидазы NADPH и повысить продукцию свободных радикалов кислорода.
Связывание AGEs с их рецепторами в макрофагах и эндотелиоцитах стимулирует секрецию цитокинов: фактора некроза опухоли альфа (Tumour Necrosis Factor-alpha - TNF-a), интерлейкина (IL)-1, экспрессию в лейкоцитах васкулярной молекулы клеточной адгезии-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule - VCAM-1) и внутриклеточный оксидативный стресс со снижением уровней оксида азота (NO) и повышением секреции эндотелина-1, что приводит к утолщению и нарушению функции сосудистой стенки - снижению её эластичности, уменьшению ответа на действие NO, являющегося основным фактором антиатерогенеза [34]. TNF-a активирует NADPH-оксидазу с последующим производством супероксида, а также блокирует активацию NO-синтетазы в эндотелии, что способствует его дисфункции.
Гиперпродукция цитокинов ассоциирована с повышением риска развития атеросклероза и ассоциируемых с ним сосудистых осложнений [35]. Повышая уровень свободных жирных кислот, TNF-a способствует развитию инсулинорезистентности и формированию атерогенного липидного профиля. Проатерогенный эффект TNF-a проявляется в стимуляции миграции лейкоцитов к эндотелию, индукции синтеза молекул адгезии. Повышение секреции молекул адгезии ICAM-1 (inter cellular adhesion molecule), VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule), обеспечивая прикрепление лейкоцитов к эндотелиоцитам, также способствует развитию сосудистых осложнений [36].
Вызывая сдвиги функционального состояния сосудистой стенки, гипергликемия способствует существенным изменениям обменных процессов. До формирования выраженной клинической картины заболевания развиваются инсулинорезистентность, компенсаторное усиление секреции инсулина. На данном этапе отмечаются умеренная ППГ, ГН в пределах нормальных значений. С течением времени
инсулинпродуцирующая способность р-клеток поджелудочной железы истощается, усиливается продукция глюкозы печенью, что приводит к повышению показателей ГН и IIIII [13 с.96]. Нельзя не отметить, что при диагностировании СД2 пациенты уже имеют 50% снижение функции Р-эндокриноцитов [37]. Кроме того, гипергликемия, активируя окислительный стресс в р-клетках, оказывает непосредственно повреждающее действие на них, снижает секрецию ими инсулина, а также чувствительность тканей к инсулину.
Следует отметить, что перепады постпрандиальной гликемии могут привести к дальнейшему снижению чувствительности к инсулину. В исследовании Zhang Z. и соавт. (2014) продемонстрировано, что вариабельность гликемии вызывает достоверно более выраженное, чем при стабильной гипергликемии, повышение активности ксантин-оксидазы, ингибирование экспрессии циклина D1 и циклинзависимых киназ, способствуя активации окислительного стресса и снижению пролиферации Р-эндокриноцитов [38]. Исследователями Kohnert К. с соавт. (2012) показано, что вариабельность гликемии сильно коррелируют с постпрандиальной дисфункцией р-клеток у пациентов с СД2 [39].
При диабете окислительный стресс является следствием повышенного аутоокисления глюкозы. Гипергликемия индуцирует продукцию оксидантов как через ферментативные, так и не ферментативные реакции. Развитие всех сосудистых осложнений диабета объясняется гиперпродукцией реактивных свободных радикалов и супероксида, генерируемых в ответ на гипергликемию. Супероксид активирует PKC, митоген активированные белковые киназы (c-Jun N-концевые киназы) [40], ингибиторы kB киназы, которые в свою очередь, активируют экспрессию провоспалительных цитокинов IL-6, TNF-a, моноцитарного хемоатрактатного протеина-1, стимулирующих ангиогенез, а также дальнейшее образование реактивных форм кислорода, способствуя при этом прогрессированию СД. TNF-a в основном продуцируется в адипоцитах и периферических тканях и индуцирует тканеспецифическое воспаление посредством участия в генерации реактивных форм кислорода и активации различных транскрипционных опосредованных путей. Повышенный уровень TNF-a индуцирует резистентность к инсулину в адипоцитах и периферических тканях, нарушая передачу сигналов инсулина через фосфорилирование серина, что приводит к прогрессированию СД [41].
Также окислительный стресс активирует РКС через NF-kB фактор, что приводит к сосудистым нарушениям (изменения сосудистой проницаемости,
факторов роста и компонентов внеклеточного матрикса). Показана важная роль РКС в развитии дисфункции эндотелия и активации экспрессии гена сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), который оказывает влияние на ангиогенез, способствуя развитию ангиопатий [42, 43]. Выше перечисленные факторы воспаления и маркеры повреждения эндотелия (IL-1, IL-6, TNF-a, MCP-1) рассматриваются в настоящее время в качестве предикторов атеросклероза [44].
Таким образом, основой патогенеза развития ангиопатий при диабете является совокупность и результат действия таких патологических процессов как избыточное гликозилирование и активация окислительного стресса, в разной степени активируемые гипергликемией и выраженными колебаниями гликемии. Негативное воздействие на организм оказывают как острые пики гипергликемии, так и быстрые снижения уровня глюкозы крови (гипогликемии) относительно средних значений. Принимая во внимание вышеизложенное, нельзя не отметить значимость такого показателя, как вариабельность гликемии в развитии ангиопатий при сахарном диабете. С целью замедления прогрессирования заболевания и предупреждения развития сосудистых осложнений у больных с диабетом 2 типа значимым является не только достижение целевых уровней гликогемоглобина и среднего уровня гликемии, но также и предотвращение выраженных суточных колебаний уровня глюкозы. Список литературы:
1. IDF Diabetes Atlas. Seventh edition. International Diabetes Federation, 2015. www.idf.org/ diabetesatlas.
2. Bornfeldt K.E. Uncomplicating the Macrovascular Complications of Diabetes: The 2014 Edwin Bierman Award Lecture // Diabetes 2015; 64(8): 2689-2697.
3. Martín-Timón I., Sevillano-Collantes C., Segura-Galindo A., Del Cañizo-Gómez F.J. Type 2 diabetes and cardiovascular disease: Have all risk factors the same strength? // World J Diabetes 2014; 5(4): 444470.
4. Halcox J.P., Banegas J.R., Roy C., Dallongeville J., De Backer G., Guallar E., Perk J., Hajage D., Henriksson K.M., Borghi C. Prevalence and treatment of atherogenic dyslipidemia in the primary prevention of cardiovascular disease in Europe: EURIKA, a cross-sectional observational study // BMC Cardiovasc Disord. 2017; 17(1): 160.
5. López-González Á.A., Manzanero Z., Vicente-Herrero M.T., García-Agudo S., Gil-Llinás M., Moreno-Morcillo F. Relationship between blood glucose levels and cardiovascular risk in the Spanish
Mediterranean population // Turk J Med Sci. 2017; 47(3): 754-763.
6. Zharmakhanova G., Rarkowska N., Iskakova S., Dworacka M. Statin-indused effect on IL-10 and IL-12 anti-angiogenic factors in patients with type 2 diabetes mellitus: a preliminary study // Медицинский журнал Западного Казахстана. -2014. - 1(41). - С.58.
7. Собенин, И.А. Принципы патогенетической терапии атеросклероза. Использование клеточных моделей / И.А. Собенин, А.И. Орехов. - Saarbrücken: Lambert Academic Publishing; 2013: 337.
8. Horio E., Kadomatsu T., Miyata K., Arai Y., Hosokawa K., Doi Y., Ninomiya T., Horiguchi H., Endo M., Tabata M., Tazume H., Tian Z., Takahashi O., Terada K., Takeya M., Hao H., Hirose N., Minami T., Suda T., Kiyohara Y., Ogawa H., Kaikita K., Oike Y. Role of Endothelial Cell-Derived Angptl2 in Vascular Inflammation Leading to Endothelial Dysfunction and Atherosclerosis Progression // Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014; 34(4): 790-800.
9. Mudau M., Genis A., Lochner A., Strijdom H. Endothelial dysfunction: the early predictor of atherosclerosis //Cardivacular Journal of Africa 2012; 23(4):222-231.
10. Hirakawa Y., Arima H., Zoungas S., Ninomiya T., Cooper M., Hamet P., Mancia G., Poulter N., Harrap S., Woodward M., Chalmers J. Impact of visit-to-visit glycemic variability on the risks of macrovascular and microvascular events and all-cause mortality in type 2 diabetes: The ADVANCE trial // Diabetes Care 2014; 37:2359-2365.
11. Saisho Y. Glycemic variability and oxidative stress: a link between diabetes and cardiovascular disease? // Int J Mol Sci. 2014; 15(10): 18381-18406.
12. Ceriello A., Kilpatrick E.S. Glycemic variability: both sides of the story // Diabetes Care 2013; 36(2): S272-275.
13. Аметов, А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения / А.С. Аметов. - М.: ГЭОТАР- Медиа, 2012. - 704 с.
14. Таганович, А.Д. Патологическая биохимия / А.Д. Таганович, Э.И. Олецкий, И.Л. Котович. - М.: Бином, 2013. - 448 с.
15. Аметов, А.С. Влияние вариабельности гликемии на течение сахарного диабета 2 типа и современные возможности ее коррекции / А.С. Аметов, Ф.Т. Абаева // Эффективная фармакотерапия. Эндокринология. - 2012. - №3.-С. 20-24.
16. Fysekidis M., Cosson E., Banu I., Duteil R., Cyrille C., Valensi P. Increased glycemic variability and
decrease of the postprandial glucose contribution to HbAlc in obese subjects across the glycemic continuum from normal glycemia to first time diagnosed diabetes // Metabolism 2014; 63(12): 1553-61.
17. Monnier L., Colette C., Dejager S., Owens D.R. Near normal HbA1c with stable glucose homeostasis: the ultimate target/aim of diabetes therapy // Rev Endocr Metab Disord. 2016; 17(1): 91-101.
18. Lachin J.M., Bebu I., Bergenstal R.M., Pop-Busui R., Service F.J., Zinman B., Nathan D.M. Association of Glycemic Variability in Type 1 Diabetes With Progression of Microvascular Outcomes in the Diabetes Control and Complications Trial // Diabetes Care 2017; 40(6): 777-783.
19. Xia J., Xu J., Li B., Liu Z., Hao H., Yin C., Xu D. Association between glycemic variability and major adverse cardiovascular and cerebrovascular events (MACCE) in patients with acute coronary syndrome during 30-day follow-up // Clin Chim Acta 2017; 466:162-166.
20. Suh S., Kim J.H. Glycemic Variability: How Do We Measure It and Why Is It Important? // Diabetes Metab J. 2015; 39(4): 273-82. (p.274)
21. Yoon J.E., Sunwoo J.S., Kim J.S., Roh H., Ahn M.Y., Woo H.Y., Lee K.B. Poststroke glycemic variability increased recurrent cardiovascular events in diabetic patients // J Diabetes Complications. 2017 Feb;31(2):390-394.
22. Cavalot F. Do data in the literature indicate that glycaemic variability is a clinical problem? Glycaemic variability and vascular complications of diabetes // Diabetes Obes Metab. 2013;15 Suppl 2:38.
23. Ohara M., Fukui T., Ouchi M., Watanabe K., Suzuki T., Yamamoto S., Yamamoto T., Hayashi T., Oba K., Hirano T. Relationship between daily and day-to-day glycemic variability and increased oxidative stress in type 2 diabetes //Diabetes Res Clin Pract. 2016 Dec;122:62-70.
24. Wang J.S., Yin H.J., Guo C.Y., Huang Y., Xia C.D., Liu Q. Influence of high blood glucose fluctuation on endothelial function of type 2 diabetes mellitus rats and effects of Panax Quinquefolius saponin of stem and leaf // Chin J Integr Med 2012; 19(3): 217-222.
25. Aburawi E.H., AlKaabi J., Zoubeidi T., Shehab A., Lessan N., Al Essa A., Yasin J., Saadi H., Souid A.K. Subclinical Inflammation and Endothelial Dysfunction in Young Patients with Diabetes: A Study from United Arab Emirates // PLoS One. 2016; 11(7):e015980
26. Wei F., Sun X., Zhao Y., Zhang H., Diao Y., Liu Z. Excessive visit-to-
visit glycemic variability independently deteriorates the progression of endothelial and renal dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus // BMC Nephrol. 2016; 17(1):67.
27. Torimoto K., OkadaY., Mori H., Tanaka Y. Relationship between fluctuations in glucose levels measured by continuous glucose monitoring and vascular endothelial dysfunction in type 2 diabetes mellitus // Cardiovasc Diabetol. 2013;12:1.
28. Barbieri M., Rizzo M.R., Marfella R., Boccardi V., Esposito A., Pansini A., Paolisso G. Decreased carotid atherosclerotic process by control of daily acute glucose fluctuations in diabetic patients treated by DPP-IV inhibitors // Atherosclerosis 2013; 227(2): 349-354.
29. Mo Y., Zhou J., Li M., Wang Y., Bao Y., Ma X., Li
D., Lu W., Hu C., Li M., Jia W. Glycemic variability is associated with subclinical atherosclerosis in Chinese type 2 diabetic patients // Cardiovasc Diabetol 2013; 15(12):15.
30. Grzebyk E., Knapik-Kordecka M., Piwowar A. Advanced glycation end-products and cathepsin cysteine protease in type 2 diabetic patients // Pol Arch Med Wewn. 2013; 123(7-8): 364-370.
31. Аметов, А.С. Влияние гипогликемии и выраженной вариабельности гликемии на течение сахарного диабета 2 типа / А.С. Аметов, Ф.Т. Абаева // Кардиосоматика. - 2012. - №3(4). -С. 70-72.
32. Ishibashi Y., Matsui T., Isami F., Abe Y., Sakaguchi T., Higashimoto Y., Yamagishi S. N-butanol extracts of Morinda citrifolia suppress advanced glycation end products (AGE)-induced inflammatory reactions in endothelial cells through its anti-oxidative properties // BMC Complement Altern Med. 2017; 17(1):137.
33. Ren X., Ren L., Wei Q., Shao H., Chen L., Liu N. Advanced glycation end-products decreases expression of endothelial nitric oxide synthase through oxidative stress in human coronary artery endothelial cells // Cardiovasc Diabetol. 2017; 16(1):52..
34. -Piarulli F., Sartore G., Lapolla A. Glyco-oxidation and cardiovascular complications in type 2 diabetes: a clinical update // Acta Diabetol. - 2013. - Vol.50. -P. 101-110.
35. Фатхуллина, А.Р. Роль цитокинов в развитии атеросклероза / А.Р. Фатхуллина, Ю.О. Пешкова,
E.К. Кольцова // Биохимия. - 2016. - №11. - Т.81. - С. 1614-1627.
36. Hocaoglu-Emre F.S., Saribal D., Yenmis G., Guvenen G. Vascular Cell Adhesion Molecule 1, Intercellular Adhesion Molecule 1, and Cluster of Differentiation 146 Levels in Patients with Type
2 Diabetes with Complications // Endocrinol Metab (Seoul). 2017 Mar;32(1):99-105
37. Swisa A., Glaser B., Dor Y. Metabolic Stress and Compromised Identity of Pancreatic Beta Cells // Front Genet. 2017; 8:21.
38. Zhang Z., Li J., Yang L., Chen R., Yang R., Zhang H., Cai D., Chen H. The cytotoxic role of intermittent high glucose on apoptosis and cell viability in pancreatic beta cells // J Diabetes Res 2014; 2014: 712781.
39. Kohnert K.D., Freyse E.J., Salzsieder E. Glycaemic variability and pancreatic p-cell dysfunction // Curr Diabetes Rev. 2012; 8(5): 345-54.
40. Li H., Yu X. Emerging role of JNK in insulin resistance // Curr Diabetes Rev. 2013; 9(5): 422-8.
41. Hamid Akash M.S., Rehman K., Liaqat A. Tumor necrosis factor-alpha: Role in development of insulin resistance and pathogenesis of type 2 diabetes
mellitus // J Cell Biochem. 2017;1. doi: 10.1002/ jcb.26174.
42. Durpes M.C., Morin C., Paquin-Veillet J., Beland R., Paré M., Guimond M.O., Rekhter M., King G.L., Geraldes P. PKC-ß activation inhibits IL-18-binding protein causing endothelial dysfunction and diabetic atherosclerosis // Cardiovasc Res. 2015; 106(2): 303-13.
43. Erekat N.S., Al-Jarrah M.D., Al Khatib A.J. Treadmill Exercise Training Improves Vascular Endothelial Growth Factor Expression in the Cardiac Muscle of Type I Diabetic Rats // Cardiol Res. 2014; 5(1): 2329.
44. Verma I., Syngle A., Krishan P. Predictors of endothelial dysfunction and atherosclerosis in rheumatoid arthritis in Indian population // Indian Heart J. 2017; 69(2): 200-206.
ТУИ1Н
ГЛИКЕМИЯНЫЦ ТЭУЛ1КТ1К АУЫТЦУ ФОНЫНДА АТЕРОСКЛЕРОЗ ДАМУЫНЬЩ ПАТОФИЗИОЛОГИЯЛЫЩ МЕХАНИЗМДЕР1
Г.М. ЖАРМАХАНОВА, С.С. ИСКАКОВА, И.Б. КАЙБАГАРОВА, Ж.Б. БОШАНОВ, Л.М. СЫРЛЫБАЕВА, Ж.Ж. НУРГАЛИЕВА, Э.Б. НУРБАУЛИНА
Марат Оспанов атындагы Батыс Казакстан мемлекетгiк медицина университетi, Актебе, Казакстан
Жармаханова Г.М. - PhD доктор, молекулярлы биология курсынын доценп м.а., e-mail: [email protected] Искакова С.С. - м.г.к., фармакология кафедрасынын кауымдастырылган профессоры;
Кайбагарова И.Б. - «Медицина» мамандыгынын магистранты; Бошанов Ж.Б. - «Медицина» мамандыгынын магистранты;
Сырлыбаева Л.М. - медицина гылымдарынын магистрi, молекулярлы биология курсынын ага окытушысы;
Нургалиева Ж.Ж. - м.г.к., фармакология кафедрасынын жетекшсц
Нурбаулина Э.Б. - м.г.к., фармакология кафедрасынын ага окытушысы.
Осы ж^мыста гликемиянын тэулiктiк ауыткуларымен пайда болган атеросклероздын механизмдерi туралы казiргi заманга сай эдебиеттердiн мэлiметтерi бершген жэне олардын кант диабетiнiн тамырлык аскынуларынын кYшеюiнде манызды орын алганы керсетiлген. Кант диабетiнiн 2 тYрiнде гликемиянын теракты денгейiнiн жогарылауы баска кауштшк факторына тэуелсiз атеросклероздын дамуына экелiп, гликемия ауыткуынын жогары амплитудасы оксидативтi стрестi камтамасыз етедi. Тотыксыздану стресiнiн белсенуi жэне гликерленудiн артуынын нэтижесiнде глюкоза денгейiнiн айкын ауыткуы атеросклероздын ерте клиникага дейiнгi белпа болып саналатын эндотелийдiн дисфункциясына экеледг
Нег1зг1 свздер: атеросклероз, цант dua6emi, гликемия, гликемияныц вариабельдiлiгi, ангиопатиялар.
SUMMARY
PATHOPHYSIOLOGICAL MECHANISMS OF ATHEROSCLEROSIS ON THE BACKGROUND OF DAILY GLUCOSE FLUCTUATIONS
G.M. ZHARMAKHANOVA, S.S. ISKAKOVA, I.B. KAYBAGAROVA, ZH.B. BOSHANOV, L.M. SYRLYBAEVA, ZH.ZH. NURGALIEVA, E.B. NURBAULINA
West Kazakhstan Marat Ospanov State Medical University, Aktobe, Kazakhstan
G.M. Zharmakhanova - PhD, acting associate professor of Molecular biology department, [email protected]; S.S. Iskakova - Ph.D., associate professor of Pharmacology department;
I.B. Kaybagarova - MMed;
Zh.B. Bozhanov - MMed;
L.M. Syrlybaeva - MMed, senior teacher of Molecular biology department;
Zh.Zh. Nurgalieva - c.m.s., head of Pharmacology department;
E.B. Nurbaulina - Ph.D., senior teacher of Pharmacology department..
On the basis of literature analysis devoted to the study of the mechanisms of atherosclerosis on the background of daily glucose fluctuations, shows their significant role in the progression of diabetes vascular complications (as an independent risk factor of atherosclerosis). Glycemic variability in type 2 diabetes is more conducive to oxidative stress than a constantly high blood glucose levels, leading to the development of atherosclerosis independent of other risk factors. Pronounced glucose fluctuations due to the activation of oxidative stress and excessive glycosylation lead to endothelial dysfunction, which is a sign of early preclinical atherosclerosis.
Key words: atherosclerosis, diabetes mellitus, glycemic variability, angiopathy.
