CC BY
215
Значение комплексного контроля гликемии при сахарном диабете 2-го типа
К.м.н. И.В. КОНОНЕНКО*, д.м.н. О.М. СМИРНОВА
The importance of combined glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus
I.V. KONONENKO, O.M. SMIRNOVA Эндокринологический научный центр, Москва
Снижение риска развития микрососудистых осложнений при интенсивном контроле гликемии является доказанным, тогда как вопрос о его влиянии на макрососудистые осложнения не решен и продолжает обсуждаться. Учитывая, что основным патогенетическим фактором и пусковым моментом, лежащим в основе осложнений сахарного диабета (СД), является гипергликемия, необходимо четко определить на какие показатели углеводного обмена следует ориентироваться при выборе тактики терапии и установить их целевые значения. Контроль уровня HbA1c — наиболее доступный и информативный способ оценки длительной компенсации СД 2-го типа. Однако данный тест имеет некоторые ограничения, которые могут влиять на его клиническое использование. Исследование только ГПН не отражает полностью качество лечения СД 2-го типа. Существует потенциальная взаимосвязь между высоким уровнем ППГ и развитием сосудистых осложнений. Показано, что вариабельность уровня глюкозы может быть важным фактором риска развития осложнений СД. Полный диапазон измерений параметров гликемии, включая уровень глюкозы в плазме крови натощак, уровень HbA1c и уровень глюкозы после еды может обеспечить представление об общей картине заболевания при выборе лечения.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, постпрандиальная гликемия, гликированный гемоглобин, вариабельность глюкозы.
The contribution of intensive control of glycemia to the reduction of the risk of microvascular complications of type 2 diabetes mellitus is known perfectly well whereas its influence on the development of macrovascular complications remains to be clarified and remains a subject of debates. Bearing in mind that hyperglycemia is a key pathogenetic factor triggering formation of diabetic complications, it is necessary to identify characteristics of carbohydrate metabolism to be taken into account when choosing therapeutic strategies and to determine their target values. Control of the HbA1c level remains the most accessible and informative tool for the assessment of the efficiency of long-term compensation of type 2 diabetes mellitus. However, this method is not altogether free from limitations that can hamper its clinical application. The fasting glycemia level does not completely reflect the quality of DM2 treatment. There is potential relationship between high postprandial plasma glucose levels and the development of vascular complications. Also, it has been shown that variability of glucose concentration may be an important risk factor of diabetic complications. Measurement of the full range of glycemic parameters including fasting plasma glucose level, HbA1c and postprandial glycemia gives an idea of the general picture of the course of the disease necessary for the choice of the treatment strategy.
Key words: type 2 diabetes mellitus, poatprandial glycemia, glycated hemoglobin, variability of glucose level.
Число больных сахарным диабетом (СД) по обращаемости в России на январь 2008 г., по данным Государственного регистра, составило 2,83 млн [1]. Между тем данные контрольно-эпидемиологических исследований свидетельствуют, что реальная распространенность СД в 2—3 раза выше зарегистрированной. Необходимость активного скринин-гового обследования и своевременного выявления больных СД определяется тем, что к моменту постановки диагноза около половины больных имеют, как минимум, одно из осложнений СД.
На протяжении нескольких десятилетий диагностика СД базировалась на показателях глюкозы в плазме крови натощак (ГПН) и через 2 ч после приема 75 г глюкозы (ППГ). При разработке диагностических критериев СД первым Экспертным комитетом по диагностике и классификации СД в 1997 г.
были учтены результаты исследований по изучению ассоциации развития ретинопатии с уровнем глюкозы. Был определен уровень гликемии (ГПН >126 мг/дл и ППГ >200 мг/дл), ниже которого частота развития ретинопатии была минимальной, а выше которой она увеличивалась в линейной прогрессии [2].
Международная федерация сахарного диабета (International Diabetes Federation — IDF) в 2005 г. предложила следующие рекомендации по диагностике СД 2-го типа [3]:
— использовать показатели глюкозы в плазме крови, предпочтительно натощак;
— при выявлении уровня ГПН >5,6 ммоль/л (>100 мг/дл) и <7,0 ммоль/л (<126 мг/дл) должен быть проведен пероральный тест на толерантность к глюкозе (ПТТГ);
© И.В. Кононенко, О.М. Смирнова, 2010 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 5, 2010
*E-mail: [email protected]
— если путем случайного скрининга выявлен уровень глюкозы >5,6 ммоль/л (>100 мг/дл) и <11,1 ммоль/л (<200 мг/дл), анализ следует повторить или произвести ПТТГ;
— при диагностике следует руководствоваться критериями ВОЗ (1999) (ГПН и/или ПТТГ).
В январе 2010 г. Американская диабетическая ассоциация (ADA) впервые предложила использовать в качестве диагностического критерия СД уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) > 6,5% [4].
Международный экспертный комитет уже выдвигал данное предложение, однако оно было отклонено в связи с отсутствием стандартизации метода проведения данного анализа. В настоящее время метод исследования HbA1c является высоко стандартизованным и результаты его определения могут быть применены повсеместно. Данный диагностический тест проводится согласно методу, сертифицированному National Glycohemoglobin Standardization Program (NCSP), и стандартизован в соответствии с референсным анализом в исследовании по контролю СД и его осложнений у больных СД 1-го типа (DCCT — Diabetes Control and Complications Trial). Определение HbA1c в качестве диагностического критерия СД, по мнению авторов, более удобно (не требуется определять натощак), в меньшей степени подвержено влиянию временных факторов, таких как стресс или сопутствующие заболевания.
Основной вопрос при лечении больных СД 2-го типа — тактика терапии. Учитывая, что основным патогенетическим фактором и пусковым моментом, лежащим в основе осложнений СД, является гипергликемия, необходимо четко определить, на какие показатели углеводного обмена следует ориентироваться при выборе терапии и установить их целевые значения. В конце XX века в нескольких больших контролируемых исследованиях было продемонстрировано, что интенсивный контроль гликемии может существенно снижать риск развития и прогрессирование микрососудистых осложнений. Основное внимание в этих исследованиях было обращено на снижение уровня HbA1c с дополнительным учетом уровня глюкозы в плазме крови натощак. Результаты Британского проспективного исследования — UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) [5], в которое были включены 3642 пациента с СД 2-го типа из 22 клиник Великобритании, показали следующее. Тактика интенсивного контроля уровня глюкозы в крови, результатом которой явилось снижение уровня №А1 в среднем на 0,9% (снижение уровня HbA1c с 7,9 до 7,0%), при длительности наблюдения до 10 лет приводила к снижению риска развития любого осложнения или смерти, связанных с СД, на 12% (р=0,029); микро-ангиопатий — на 25% (р=0,0099); инфаркта миокарда (ИМ) — на 16% (р=0,052); экстракции диа-
бетической катаракты — на 24% (р=0,04); развития диабетической ретинопатии (ДР) в течение 12 лет
— на 21% (р=0,015); микроальбуминурии (МАУ) в течение 12 лет — на 33% (р=0,000054).
Результаты исследования DCCT [6] также убедительно доказали, что строгий и постоянный контроль гликемии (средний уровень HbA1c около 7% в течение 6,5 года) является основной профилактикой развития и прогрессирования микрососудистых осложнений и позволяет снизить риск развития МАУ на 39%, протеинурии — на 54%, нейропатии
— на 60%. У пациентов без ДР интенсивная терапия при частом измерении содержания глюкозы в крови снижала риск развития данного осложнения как минимум на 34%, а максимально — на 76% в зависимости от исходной тяжести СД. При наличии ДР в начале исследования в группе больных на фоне интенсивной инсулинотерапии риск прогрессирова-ния ретинопатии был на 54% ниже, чем у пациентов, получающих традиционную терапию. Основным отличием интенсивной терапии было поддержание уровня гликемии максимально приближенным к уровню здорового человека, а именно, до еды — не выше 6,7 ммоль/л, через 1 ч после еды — не выше 10 ммоль/л, через 3 ч — не выше 4,0 ммоль/л.
Результаты этих фундаментальных исследований убедительно доказали преимущество интенсивного контроля гликемии у больных СД в профилактике развития и прогрессирования микрососудистых осложнений. Анализ взаимосвязи степени компенсации углеводного обмена с развитием и прогрессированием макрососудистых осложнений по-прежнему остается главной целью многих международных исследований.
Результаты мета-анализа, проведенного C. Stettler и соавт. [7], подтвердили, что улучшение гликемического контроля значительно снижает частоту развития макрососудистых осложнений у пациентов с СД 1-го и 2-го типов. Актуальность этой проблемы определяется тем, что основной причиной смерти больных СД являются сердечнососудистые заболевания (ССЗ), распространенность которых у пациентов СД 2-го типа в 2—4 раза превышает таковую среди лиц без СД. Несомненно, тактика лечения больных СД должна быть направлена на максимально возможное снижение риска развития атеросклероза, ССЗ и смертности и от ИМ. Вместе с тем интенсивный контроль гликемии, при котором целью лечения является достижение уровня глюкозы в крови, близкого к таковому здорового человека, сопряжен с увеличением частоты развития гипогликемических состояний. Так, по данным UK Hypoglycaemia Study Group [8], состояния «легкой» гипогликемии испытывали 38% больных СД 2-го типа, получающих препараты — производные сульфонилмочевины. У 7% больных на фоне данной терапии описывали развитие тяжелых гипоглике-
мических состояний, у 14% наблюдалось снижение уровня глюкозы в крови менее 2,2 ммоль/л.
Развитие гипогликемии и резкие колебания уровня глюкозы в крови сопровождаются развитием ишемии миокарда [9]. При анализе степени прибавки массы тела и характера гипогликемических состояний в рамках исследования DCCT была высказана гипотеза так называемых защитных перекусов («defensive snacking»): испытывая страх перед гипо-гликемическим состоянием и желая их предотвратить, пациенты начинают увеличивать потребление углеводов, что в итоге приводит к увеличению массы тела. Так, в течение первого года исследования у 29 пациентов, получавших инсулин и отмечавших наличие состояний выраженной гипогликемии, имелась прибавка массы тела в среднем на 6,8 кг, что было на 2,2 кг больше, чем у пациентов, не испытывающих таких эпизодов (р<0,05) [10].
Тактика интенсивного лечения СД предполагает достижение целевых параметров углеводного обмена с поэтапным использованием всех имеющихся препаратов для лечения СД, включая инсулин, а также обязательное обучение больных и проведение регулярного самоконтроля гликемии. В 4-м издании алгоритмов специализированной медицинской помощи больным СД Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации [1] определены целевые значения основных показателей углеводного обмена при СД 1-го и 2-го типа.
Показатели контроля углеводного обмена (критерии компенсации) при СД 1-го и 2-го типа [4]:
НЬА,с <7,0%
Глюкоза плазмы натощак 6,5 ммоль/л (<117 мг/дл)
и перед едой
Глюкоза плазмы через 2 ч после еды 8,0 ммоль/л (<144 мг/дл)
Данные значения также являются критериями компенсации углеводного обмена, отражают общие рекомендации для начала и последующего лечения СД. Менее строгие целевые значения применимы к детям, подросткам и пожилым людям с ожидаемой продолжительностью жизни менее 5 лет. В то же время в отсутствие осложнений СД и при высокой ожидаемой продолжительности жизни, а также у беременных женщин целевые значения гликемии могут быть более жесткими.
Одним из основных показателей, определяющих состояние углеводного обмена, является НЬА1с. Это интегральный показатель состояния углеводного обмена за предшествующие его определению 8—12 нед [11]. Таким образом, возможна трансляция уровней НЬА1с на средний уровень глюкозы. Связь НЬА1с со средними уровнями глюкозы была установлена в результате ряда крупных исследований. На основании этого были рассчитаны средние уровни глюкозы в соотношении с уровнем НЬА1с.
IDF предложены следующие рекомендации в отношении HbA1c [3]:
— поддержание уровня HbA1c по версии DCCT менее 6,5% должно свести осложнения к минимуму;
— необходимо обеспечить соблюдение рекомендованного образа жизни больных, обучения; титровать дозы препаратов до достижения целевого уровня HbA1c — 6,5% [2];
— если целевые уровни HbA1c не могут быть достигнуты, любое улучшение является преимуществом;
— в некоторых случаях следует ослаблять строгость режима лечения инсулином или препаратами сульфонилмочевины, при котором точное достижение целей лечения может повысить риск учащения эпизодов гипогликемии;
— эквивалентными целевыми уровнями ГПН являются <6,0 ммоль/л (<110 мг/дл) до еды и <8,0 ммоль/л (<145 мг/дл) через 1—2 ч после еды.
Однако следует помнить, что существуют некоторые ограничения использования HbA^ как индикатора контроля гликемии [11]. Значения HbA^ могут быть ложно изменены при любых состояниях, влияющих на средний срок жизни эритроцитов крови. Уремия, кровотечения или гемолиз, гемоглобинопатии вызывают ложное снижение результата; гемотрансфузии, естественно, искажают результат; при железодефи-цитной анемии, беременности наблюдается ложное повышение результата определения гликированного гемоглобина. Это следует учитывать, когда результаты определения HbA1e не соответствуют клинической ситуации конкретного пациента. HbA1c не является мерой гликемической вариабельности или гипогликемии. У пациентов, склонных к вариабельности гликемии (особенно у больных СД 1-го типа, или СД 2-го типа с тяжелым дефицитом инсулина), наиболее надежным способом гликемического контроля является комбинация результатов самостоятельного наблюдения за глюкозой крови и HbA1c. Колебания пре- и постпран-диальных уровней глюкозы разнонаправлено влияют на уровень HbA1c. Относительный вклад уровня глюкозы после еды является преобладающим фактором изменения HbA1c при значениях последнего, близких к целевым (рис. 1).
В 2008 г. завершились 3 крупнейших многоцентровых исследования: ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: PreterAx and DamicroN MR Controlled Evaluation) и VADT (the Veteran Affairs Diabetes Trial). Их цель состояла в определении влияния различных тактик лечения на развитие сердечно-сосудистых осложнений и смертность у больных СД 2-го типа с большой длительностью заболевания. При этом целевым параметром, определяющим интенсивную тактику лечения, был уровень HbA1c менее 6,0% и 6,5%.
гпн ппн
<7,3 7,3—8,4 8,5—9,2 9,3—10,2 >10,2
НЬАю, %
Рис. 1. Влияние уровня глюкозы плазмы натощак и постпран-диальной гликемии на формирование уровня HbA1c при разной степени компенсации СД [19].
ACCORD — рандомизированное контролируемое исследование по оценке влияния контроля гликемии на развитие сердечно-сосудистых осложнений и смертность у больных с длительностью заболевания в среднем 10 лет [12]. В него были включены 10 251 пациент с СД 2-го типа, исходным уровнем HbA1c >7,5%, с высоким риском развития ССЗ (у 35% больных ССЗ имелись в начале исследования).
Цель исследования состояла в изучении возможности применения интенсивного лечения, направленного на снижение уровня HbA1c менее 6,0%, снизить частоту и риск развития ССЗ по сравнению с лечением, направленным на достижение уровня HbA1c в пределах от 7,0 до 7,9% (стандартное лечение). Основной исход определялся как комплекс всех основных сердечно-сосудистых осложнений (нефатальный ИМ, нефатальный инсульт или смерть от сердечно-сосудистых причин). В течение периода наблюдения основной исход был зафиксирован у 352 пациентов, получавших интенсивное лечение, и у 371 пациента группы стандартной терапии. Гипогликемия, при которой требовалось оказание медицинской помощи, и увеличение массы тела более 10 кг наблюдались значительно чаще в группе интенсивного лечения (16,2%), чем в контрольной группе стандартной терапии (5,1%;^<0,001). В ходе наблюдения за пациентами в течение 3,5 года было выявлено, что смертность от любых причин в группе интенсивного лечения была достоверно выше, чем в группе стандартного лечения — 1,41% в год против 1,14% в год; р=0,04; отношение риска 1,22 (при 95% доверительном интервале от 1,01 до 1,46). Это привело к отмене интенсивного режима терапии. В конце периода наблюдения средние уровни HbA1c составили 6,5% в группе интенсивного лечения и 7,3% в группе стандартного лечения.
В исследовании ADVANCE проводилась оценка тактики интенсивного гликемического контроля, основанной на применении диабетона МВ, по сравнению со стандартной терапией у больных СД 2-го типа и высоким риском развития ССЗ [13]. Для интенсивного контроля уровня глюкозы исполь-
зовались гликлазид МВ (модифицированного высвобождения) и дополнительно другие препараты, которые по усмотрению врача требовались для достижения уровня HbA1c 6,5% и ниже. Стандартный контроль уровня глюкозы подразумевал достижение целевого уровня HbA1c в соответствии с местными рекомендациями по лечению СД. Основным критерием оценки являлись нефатальный инсульт, нефатальный ИМ или смерть вследствие сердечнососудистых причин.
В результате интенсивного контроля уровня глюкозы по сравнению со стандартным лечением наблюдалось существенное снижение частоты микрососудистых осложнений (9,4 и 10,9% соответственно; р=0,01). Интенсивный контроль гликемии приводил к достоверному снижению риска развития и прогрессирования нефропатии на 21% (р=0,006), МАУ на 30% (р<0,001). Интенсивный контроль гликемии, по сравнению со стандартным контролем, ассоциировался со снижением относительного риска развития исходов, включенных в основной критерий оценки (макро- и микрососудистые осложнения) на 10% (р=0,01). В отличие от исследования ACCORD [14] в группе интенсивного лечения по сравнению с контрольной группой стандартного лечения отмечалась тенденция к снижению смертности от сердечно-сосудистых причин на 12% (р=0,12).
Учитывая противоречивые результаты исследований, ADA совместно с экспертами Европейской ассоциации по изучению СД опубликовали рекомендации: «Согласованный алгоритм по коррекции гипергликемии при СД 2-го типа» [15]. Согласно данному алгоритму, эффективным и безопасным следует признать уровень HbA1c менее 7,0%, но при этом необходимо особо подчеркнуть, что целевые уровни HbA1c должны быть индивидуализированы. У конкретного пациента следует стремиться к снижению уровня HbA1c как можно ближе к норме (около 6%), по возможности избегая значимой гипогликемии. Указанием к усилению терапии является повышение уровня HbA1c >7%.
Результаты 30-летнего наблюдения за больными СД 2-го типа в рамках UKPDS (основные результаты получены в 1997 г., однако участники исследования продолжали обследование до 2002 г.) показывают, что хороший контроль гликемии в первые годы, особенно в дебюте заболевания, сохраняет свою значимую роль и в дальнейшем через многие годы заболевания. Установлено, что в группе интенсивного контроля в итоге отмечены более низкая смертность (относительный риск снижения общей смертности 13%; /»=0,007) и меньшее количество макро- и микрососудистых осложнений (относительный риск снижения частоты развития микрососудистых осложнений — 24%, /=0,001; ИМ — 15%; /=0,014). Таким образом, достижение полной ком-
15 С 14
13 § 13
5 s
12 11
щ 10
Ь£
Е
л т
о ffl
о £
| Ночная гликемия Дневная гликемия 1
завтрак обед ужин
L Пациенты с уровнем НЬА1с 7-7.9% (л=32)
J 'GET Vnnh\_
lilt! i i Базовый уровень lili
8 10 12 14 16 Время дня, часы
18 20 22 24
Рис. 2. Колебания гликемии при суточном мониторировании уровня глюкозы у больных СД 2-го типа с уровнем НЬА1с 7—7,9%.
пенсации углеводного обмена, снижение уровня HbAlc менее 7% в первые годы заболевания, до развития сердечно-сосудистых осложнений, является необходимым для профилактики риска развития и прогрессирования макрососудистых осложнений [16].
Суточное мониторирование гликемии у пациентов с СД 2-го типа показало, что ухудшение состояния углеводного обмена проходит три стадии, начинаясь повышением постпрандиальной гликемии (ППГ), затем — утренней гликемии натощак и заканчиваясь развитием ночной гипергликемии. [17]. Контроль гликемии натощак необходим, однако обычно он не отражает характер и колебания гликемии в течение суток. Состояние натощак составляет лишь довольно непродолжительный временной отрезок после периода ночного голодания (рис. 2).
Отсутствие контроля связанных с приемом пищи пиков концентрации глюкозы в крови является ключевым фактором недостаточного контроля гликемии при СД 2-го типа. Неадекватное снижение гликемии после приема пищи ведет к тому, что повышенный уровень глюкозы сохраняется в течение дня. Эта ситуация в значительной степени обусловлена аномальным характером постпран-диальной секреции инсулина. Отсутствие ранней фазы стимулированной пищей секреции инсулина наблюдается уже в дебюте СД 2-го типа. Данные ряда исследований [16] показали, что постпранди-альный пик глюкозы при СД 2-го типа является результатом сниженного, запаздывающего характера постпрандиальной секреции инсулина. Показано
[19], что увеличение секреции инсулина в течение 4 ч после каждого приема пищи было достоверно ниже (^<0,005) у больных СД 2-го типа, чем в контрольной группе (рис. 3). Исходные уровни секреции инсулина натощак и суточная секреция инсулина существенно не различались между группами, несмотря на более высокий уровень глюкозы у больных СД 2-го типа.
На ППГ также влияют секреция кишечных гормонов (глюкагоноподобного пептида 1-го типа и др.) и секреция глюкагона. ППГ индуцирует окси-дативный стресс, повышает экспрессию молекул адгезии, ухудшает NO-зависимую дилатацию сосудов, в целом приводит к дисфункции эндотелия [20].
Рекомендации IDF по нормализации гликемии после еды [3]:
Н-1-1-1-1-1-1
О6,DO 10,00 14,00 10.00 22.00 02,00 06,00
Время суток, ч
Рис. 3. Постпрандиальная секреция инсулина в норме и при СД 2-го типа.
— гипергликемия после еды или ППГ является фактором риска развития осложнений и обусловливает необходимость целенаправленной коррекции;
— необходимо обеспечить тактику лечения, направленную на снижение уровня глюкозы после еды у лиц с ППГ;
— нефармакологические и фармакологические средства лечения должны приводить к нормализации уровня ППГ;
— уровень глюкозы через 2 ч после еды не должен превышать 7,8 ммоль/л (140 мг/дл) до тех пор пока не появится опасность развития гипогликемии.
ППГ и риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. После завершения исследования DCCT в 1995 г. было высказано предположение, что средний уровень HbA1c не полностью отражает степень гипергликемии и риск развития сосудистых осложнений. Было проведено несколько исследований, цель которых состояла в изучении влияния ППГ на риск развития сосудистых осложнений.
Отражением нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ) является ППГ (уровень глюкозы натощак и HbA1c повышены лишь незначительно). Следовательно, НТГ можно рассматривать как модель изолированной ППГ. Исследование Honolulu Heart Study [21] установило взаимосвязь между увеличением частоты развития ишемической болезни сердца (ИБС) и возрастанием уровня глюкозы через
1 ч после провоцирующей пробы (нагрузка 50 г декстрозы).
Цель исследования DECODE (The Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe) [22] заключалась в определении риска смерти от любой причины в зависимости от показателей ГПН и через 2 ч после ПТТГ. Был проведен анализ исходных уровней глюкозы натощак и через
2 ч после приема 75 г глюкозы (ПТТГ) в 13 проспективных европейских когортных исследованиях. Обследованы 25 000 больных СД. Средний период наблюдения составил 7,3 года, в конечный анализ были включены данные 22 514 пациентов; средняя длительность наблюдения составила 8,8 года. На основании полученных результатов был сделан вывод: относительный риск смерти растет с повы-
шением уровня глюкозы через 2 ч после ПТТГ (см. таблицу).
В исследование DIS (Diabetes Intervention Study) [23] были включены более 1000 пациентов с впервые выявленным СД 2-го типа. Целью исследования было выявление факторов риска развития ИБС, ИМ и смерти от любой причины. Период наблюдения составил 11 лет. Многофакторный анализ показал, что ППГ, но не уровень глюкозы натощак является независимым фактором риска смерти от любой причины. Достоверные различия по числу случаев смерти на 1000 человек наблюдались при ППГ более 10,0 ммоль/л (р<0,05). Кроме того, была прослежена взаимосвязь между частотой развития ИМ у больных СД 2-го типа через 11 лет от начала исследования и ППГ в начале исследования: риск развития ИМ был на 40% выше у больных с ППГ >10,0 ммоль/л. Контроль ППГ приводит к снижению частоты развития ИМ и уменьшению смертности от любой причины.
Результаты исследования Kumamoto показали, что ППГ у больных СД 2-го типа тесно связан с микрососудистыми осложнениями. Увеличение ППГ более 180 мг/дл, уровня HbA1c более 6,5%, ГПН более 110 мг/дл сопровождалось прогрессированием ДР и нефропатии [24].
На основании результатов множества исследований, описывающих взаимосвязь между ППГ и развитием осложнений СД, в январе 2008 г. IDF опубликовала руководство по контролю ППГ со следующими основными рекомендациями [25].
1. Уровень глюкозы в плазме крови через 2 ч после еды не должен превышать 7,8 ммоль/л (140 мг%), но при этом желательно избегать гипогликемии.
2. Необходимо рекомендовать проведение самоконтроля уровня глюкозы в крови (СКГК), так как в настоящее время это наиболее практичный метод мониторинга показателей гликемии после еды.
3. Эффективность режимов лечения должна мо-ниторироваться в соответствии с необходимостью для оценки эффективности терапии, направленной на достижение целевых показателей уровня глюкозы в плазме крови после еды.
4. Достижение целевых показателей как ППГ, так и ГПН является важным фактором оптимального гликемического контроля.
Исследование DECODE. Отношение риска смерти в зависимости от уровня глюкозы натощак (ГПН) и через 2 ч после приема глюкозы (ППГ)
Смертность
Корригированное отношение риска (95% доверительный интервал)
ГПН ППГ
От всех причин 1,21 (от 1,01 до 1,44; р>0,10) 1,73 (от 1,45 до 2,06; р<0,001)
От сердечно-сосудистых заболеваний 1,20 (от 0,88 до 1,64; р>0,10) 1,40 (от 1,02 до 1,92; р<0,005)
От ишемической болезни сердца 1,09 (от 0,71 до 1,67; р>0,10) 1,56 (от 1,03 до 2,36; р<0,05)
От инсульта 1,64 (от 0,88 до 3,07; р>0,10) 1,29 (от 0,66 до 2,54; р>0,10)
Рис. 4. Вариабельность гликемии в течение суток у больных СД 2-го типа и здоровых добровольцев.
5. СКГК в настоящее время является оптимальным методом оценки уровней глюкозы в плазме.
Для контроля гликемии после еды существует много нефармакологических и фармакологических видов лечения. Диеты с низкой гликемической нагрузкой полезны для контроля уровня глюкозы в плазме крови после еды. Некоторые фармакологические препараты способствуют преимущественному снижению ППГ: ингибиторы а-глюкозидазы, глиниды, инсулин короткого действия, агонисты глюкагоноподобного пептида, ингибиторы дипеп-тидилпептидазы-4.
Значение вариабельности уровней глюкозы. По данным суточного подкожного мониторирования уровня глюкозы в крови у больных СД, при стандартном проведении самоконтроля невозможно оценить в полной мере колебания глюкозы крови в течение суток, его максимальное и минимальное значение (рис. 4). Было установлено, что колебания гликемии приводят к более выраженному, чем постоянная гипергликемия, оксидативному стрессу [26]. Вариабельность гликемии вызывает активацию оксидативного стресса, усиливает образование молекул адгезии и интерлейкина-6 [27]. Средняя амплитуда колебаний гликемии имеет выраженную положительную корреляцию с маркерами активации оксидативного стресса [28].
Были проанализированы сведения о всех больных в возрасте от 0 до 21 года, поступивших в отделение интенсивной терапии детской больницы Стенфорд-ского университета, за 13 мес (с 01.03.03 по 31.03.04) [29]. Больные СД из исследования были исключены. Оценивали концентрацию глюкозы в плазме крови, ее минимальный и максимальный уровень у каждого пациента. При наличии >3 измерений подсчитывали индекс колебаний глюкозы. Гипогликемию констатировали при уровне глюкозы <3,6 ммоль/л (65 мг/дл).
Гипергликемию анализировали при пороговых значениях 6,1 ммоль/л (110 мг/дл), 8,3 ммоль/л (150 мг/дл) и 11,1 ммоль/л (200 мг/дл). В окончательный анализ вошли 1094 больных, средний возраст 2,8 года. Установлено, что гиперглиемия, гипогликемия, особенно вариабельность гликемии, ассоциировались с более длительным пребыванием в стационаре и высокой смертностью. Значительные колебания уровня глюкозы оказывали более выраженное, чем стабильная гипергликемия, негативное влияние на водный баланс и нутритивный статус. Неблагоприятные исходы при этом опосредуются через повреждения микрососудистого русла, индуцированные высокой вариабельностью гликемии. Для улучшения прогноза и снижения риска летальных исходов авторы указывают на необходимость тщательного глике-мического контроля у реанимационных больных. Вариабельность гликемии оценивают с помощью показателя «средней амплитуды колебаний гликемии» MAGE (mean amplitud of glycmic excursions). Он рассчитывается как среднеарифметическое разницы между последовательными пиками и падениями гликемии при суточном мониторировании, которые выходят за границы стандартного отклонения (SD). Колебания гликемии после завтрака, обеда и ужина существенно различаются у одного и того же больного и могут по-разному влиять на течение заболевания.
В ряде недавних исследований [30] было показано, что вариабельность гликемии является независимым фактором риска развития микрососудистых осложнений. Так, оценка коэффициента колебания ГПН в течение 3 лет у больных СД 2-го типа в возрасте 56—74 года и дальнейшее наблюдение за пациентами в течение 10 лет показали, что у пациентов со средним и высоким коэффициентом колебания ГПН риск смерти от всех причин был на 65% выше,
чем у пациентов с низким коэффициентом колебания ГПН (отношение шансов 1,36 при 95% доверительном интервале от 1,07 до 1,74; ^=0,018).
На III Международном конгрессе по предиабе-ту и метаболическому синдрому (Ницца, 2009) было высказано предложение использовать «сахарную тетраду» для контроля терапии СД вместо традиционной оценки нарушений гликемии только лишь по уровню НЬА1с. По мнению исследователей, необходимо контролировать гликемию натощак, ППГ, вариабельность гликемии и уровень НЬА1с.
Заключение
Контроль уровня НЬА1с — наиболее доступный и информативный способ оценки длительной компенсации СД 2-го типа. Однако данный тест имеет некоторые ограничения, которые могут влиять на
его клиническое использование. Снижение риска развития микрососудистых осложнений при снижении уровня НЬА1с является доказанным, тогда как вопрос о влиянии на макрососудистые осложнения не решен и продолжает обсуждаться. Исследование только ГПН не отражает полностью качество лечения СД 2-го типа. Было установлено, что ППГ также должна подвергаться целенаправленной коррекции. Существует потенциальная взаимосвязь между высокой ППГ и развитием сосудистых осложнений. Показано, что вариабельность уровня глюкозы может быть важным фактором риска развития осложнений СД.
Полный диапазон измерений параметров гликемии, включая уровень глюкозы в плазме крови натощак, уровень НЬА1с и уровень глюкозы после еды, может обеспечить представление об общей картине заболевания при выборе лечения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Алгоритм специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. И.И. Дедова, М.В. Ше-стаковой. 4-е изд., доп. М 2009;103.
2. Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabet Care 1997;20:1183— 1197.
3. International Diabetes Federation. Global guidelines for Type 2 diabetes. www.idf.org/home/index.cfm
4. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in diabetes-2010. Diabet Care 2010;33:Suppl 1:11—48.
5. United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with Type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-853.
6. The DCCT Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329:977-986.
7. Stettler C, Allemann S, Juni P. et al. Glycamic control and macro-vascular disease in type 1 and 2 diabetes mellitus. Meta-analysis of randomized trials. Am Heart J 2006;152:1:27-38.
8. UK Hypoglycaemia Study Group. Risk ofhypoglycaemia in types 1 and 2 diabetes: effects of treatment modalities and their duration. Diabetologia 2007;50:1140.
9. Desousza L.C., Salazar H, Cheong B. et al. Association of Hy-poglycemia and Cardiac Ischemia: A study based on continuous monitoring Diabet Care 2003;26:1485-1489.
10. Russell-Jones D., Khan R. Insulin-associated weight gain in diabetes — causes, effects and coping strategies. Diabet Obes Metab 2007;9:799-812.
11. Назаренко Г.И., Кишкун А.А. Клиническая оценка результатов лабораторных анализов. М: Медицина 2002;544.
12. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein H.C., Miller M.E., Byington R.P. et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2545— 2459.
13. ADVANCE Collaborative Group, PatelA., MacMahon S., Chalmers J. et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes
in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2560— 2572.
14. The ADVANCE Collaborative Group. Action in Diabetes and Vascular disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation. N Engl J Med 2008;358:2560-2572.
15. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al. American Diabetes Association, European Association for the Study of Diabetes. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabeyes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and European Association for the Study of Diabetes. Diabet Care 2009;32:193-203.
16. Skyler S., Bergenstal R., Bonow R. et al. Intensive Glycemic Control and the Prevention of Cardiovascular Events: Implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials. Diabet Care 2009;32:1:187-192.
17. Monnier L., Colette C, Dunseath C.J. et al. The Loss of Postprandial Clycemic control precedes stepwise deterioration of fasting with Worsening Diabetes. Care Diabet J 2007;30:263-269.
18. ß-клетка: секреция инсулина в норме и патологии. Под ред. И.И. Дедова. М 2005;31-41.
19. Polonsky K.S., Gumbiner B., Ostrega D. et al. Alterations in immu-noreactive proinsulin and insulin clearance induced by weight loss in NIDDM. Diabetes 1994;43:871-817.
20. Kawano H., Motoyama T., Hirashima O. et al. Hyperglycemia rapidly suppresses flow-mediated endothelium-dependent vasodilation of brachial artery. J Am Coll Cardiol 1999;34:1:146-154.
21. Donahue R.P., Abbott R.D., Reed D.M. et al. Postchallenge glucose concentration and coronary heart disease in men of Japanese ancestry: Honolulu Heart Program. Diabetes 1987;36:689-692.
22. The DECODE Study Group. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria. Lancet 1999;354:617-621.
23. Hanefeld M. , Fischer S, Julius U. Risk factors for myocardial infarction and death in newly detected NIDDM: the Diabetes Intervention Study, 11-year follow-up. Diabetologia 1996;39:1577-1583.
24. Shichiri M, Kishikawa H, Ohkubo Y. et al. Long-term results of the Kumamoto Study on optimal diabetes control in type 2 diabetes patients. Diabet Care 2000;23:Suppl 2:B21-B29.
25. Руководство по контролю постпрандиальной гликемии. International Diabetes Federation 2008.
26. Risso A., Mercuri F., Quagliaro L. et al. Intermittent high glucose enhances apoptosis in human umbilical vein endothelial cells in culture. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001;281:5:E924— E930.
27. Quagliaro L., Piconi L., Assaloni R. et al. Intermittent high glucose enhances apoptosis related to oxidative stress in human umbilical vein endothelial cells: the role of protein kinase C and NAD(P) H-oxidase activation. Diabetes 2003;52:11:2795—2804.
28. Piconi L, Quagliaro L, Da R.R. et al. Intermittent high glucose enhances ICAM-1, VCAM-1, E-selectin and interleukin-6 expression in human umbilical endothelial cells in culture: the role of poly(ADP-ribose) polymerase. J Thromb Haemost 2004;2:8:1453—1459.
29. Kupper A. Wintergers V. Association of Hypoglycemia, Hyperglycemia, and Glucose Variability With Morbidity and Death in the Pediatric Intensive Care Unit. Pediatrics 2006;118:173—179.
30. Muggeo M. Fasting Plasma Glucose Variability Predicts 10-Year Survival of Type 2 Diabetes Patients: The Verona Diabetes Study. Diabet Care 2000;23:45—50.
