CC BY
0
Анестезиология и реаниматология 2022, №4, с. 92-98
https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202204192
Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology
2022, No. 4, pp. 92-98 https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202204192
Патофизиологические аспекты и комплексная диагностика сепсис-ассоциированной энцефалопатии. Перспективы
этиопатогенетической терапии
© K.M. БЫКОВА KA. CABBИНA, Н.В. БОМРЕВЛ Ю.М. ЗAБРОДCKAЯ
ФГБУ «Национальным медицинским исследовательским центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия
Дисфункция центральной нервной системы при сепсисе проявляется в виде сепсис-ассоциированной энцефалопатии (САЭ) с различными уровнями неврологического дефицита, включая делирий и кому. Септическая энцефалопатия, будучи фактором риска длительно протекающих расстройств сознания и смертности, выделена в самостоятельный синдром, что предполагает необходимость дальнейшего изучения патогенеза для разработки диагностических подходов и прогноза. Патофизиологические механизмы развития септической энцефалопатии многообразны и недостаточно изучены. Методы лабораторной, лучевой и функциональной диагностики позволяют выявить неспецифические морфофункциональные и структурные изменения в центральной нервной системе, присущие острому церебральному повреждению. Лечебная тактика САЭ строится на этиопатогенетической терапии сепсиса, нормализации нейрональной метаболической активности и функционирования гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), контроля нейровоспаления. Результаты экспериментальных работ демонстрируют перспективные направления исследований этого состояния.
Ключевые слова: сепсис-ассоциированная энцефалопатия, когнитивные нарушения, нейровоспаление, гематоэнцефали-ческий барьер, этиопатогенетическая терапия.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
Быкова К.М. — https://orcid.org/0000-0002-2061-7580; e-mail: [email protected] Саввина И.А. — https://orcid.org/0000-0001-5655-510X Бодарева Н.В. — https://orcid.org/0000-0001-7457-5518 Забродская Ю.М. — https://orcid.org/0000-0001-6206-2133
Автор, ответственный за переписку: Быкова К.М. — e-mail: [email protected] КАК ЦИТИРОВАТЬ:
Быкова К.М., Саввина И.А., Бодарева Н.В., Забродская Ю.М. Патофизиологические аспекты и комплексная диагностика сепсис-ассоциированной энцефалопатии. Перспективы этиопатогенетической терапии. Анестезиология и реаниматология. 2022;4:92-98. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202204192
Pathophysiological aspects and complex diagnosis of sepsis-associated encephalopathy. Prospects for etiopathogenetic therapy
© K.M. BYKOVA, I.A. SAVVINA, N.V. BODAREVA, YU.M. ZABRODSKAYA Almazov National Medical Research Centre, St. Petersburg, Russia
Dysfunction of the central nervous system following sepsis is realized in sepsis-associated encephalopathy (SAE) with neurological impairment including delirium and coma. Septic encephalopathy, being a risk factor for long-term disorders of consciousness and mortality, is singled out as an independent syndrome requiring further pathogenetic study for effective diagnostic approaches and prognosis. Pathophysiological mechanisms of septic encephalopathy are diverse and poorly understood. Methods of laboratory, radiological and functional diagnosis reveal non-specific functional and structural changes in central nervous system typical for acute cerebral injury, which requires further study of the problem. Management of sepsis-associated encephalopathy is based on etiopathogenetic therapy of sepsis, normalization of neuronal metabolic activity and function of blood-brain barrier, as well as control of neuroinflammation. Experimental studies demonstrate perspective directions for research of this problem.
Keywords: sepsis-associated encephalopathy, cognitive impairment, neuroinflammation, blood-brain barrier, etiopathogenetic therapy.
INFORMATION ABOUT THE AUTHORS:
Bykova K.M. — https://orcid.org/0000-0002-2061-7580; e-mail: [email protected]
Savvina I.A. — https://orcid.org/0000-0001-5655-510X
Bodareva N.V. — https://orcid.org/0000-0001-7457-5518
Zabrodskaya Yu.M. — https://orcid.org/0000-0001-6206-2133
Corresponding author: Bykova K.M. — e-mail: [email protected]
РЕЗЮМЕ
ABSTRACT
TO CITE THIS ARTICLE:
Bykova KM, Savvina IA, Bodareva NV, Zabrodskaya YuM. Pathophysiological aspects and complex diagnosis of sepsis-associated encephalopathy. Prospects for etiopathogenetic therapy. Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology = Anesteziologiya iReanimatologiya. 2022;4:92-98. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202204192
Введение
Сепсис-ассоциированная энцефалопатия (САЭ) является ранним показателем инфекции организма и может появиться до того, как станут очевидными другие системные признаки сепсиса. Выделяют различные клинические варианты течения заболевания — от минимальных симптомов психических и поведенческих расстройств до делирия и комы. Отсутствие специфических маркеров диагностики САЭ усложняет установление диагноза [1, 2]. САЭ возникает у 70% пациентов в критическом состоянии с сепсисом, ассоциируется с более высоким уровнем смертности и длительным пребыванием в стационаре, худшим качеством жизни и снижением когнитивных функций [3, 4].
Патофизиология сепсис-ассоциированной
энцефалопатии
Исследователи выделяют ряд факторов и механизмов, которые играют ключевую роль в развитии САЭ: влияние медиаторов воспаления на головной мозг, неадекватное церебральное перфузионное давление, нарушение проницаемости ГЭБ, расстройства мозговой микроциркуляции, церебральную ишемию, метаболические нарушения, изменение уровней аминокислот, дисбаланс медиаторов, печеночную недостаточность, полиорганную недостаточность [2, 5]. Неврологическая дисфункция при сепсисе обусловлена церебральной ишемией, нейровоспалением и эксайтотоксичностью. Ишемия возникает в результате снижения мозгового кровотока, вызванного резкими колебаниями уровня артериального давления, окклюзией церебральных сосудов или нарушениями микроциркуляции [6].
Дисфункция гематоэнцефалического барьера
при сепсисе
ГЭБ представляет собой высокоселективное и динамическое взаимодействие между паренхимой головного мозга и церебральным кровообращением. ГЭБ образован эндотелиальными клетками головного мозга, перицитами, астроцитами и окружающими их клетками микро-глии. Среди компонентов ГЭБ важную роль играют белки плотных контактов, которые обеспечивают прочное связывание между клетками и передачу информации. Основные белки плотных контактов включают трансмембранные белки, такие как окклюдин, клаудин и JAM-1, а также цитоплазматические белки прикрепления, такие как zonula occludens 1(ZO-1) [7]. В нормальных условиях ГЭБ служит физическим барьером. Плотные соединения между соседними эндотелиальными клетками ограничивают молекулы от диффузии через эндотелий [8]. ГЭБ также играет важную роль в иммунологической защите мозга, препятствуя инфильтрации лейкоцитов с периферии в центральную нервную систему (ЦНС) [9]. В образцах тканей головного мозга, полученных у умерших пациентов с сепсисом, выявлено значительное подавление белков плотных соединений — окклюдина, клаудина 5-го типа и ZO-1 в эндотелиальных клетках микрососудов, что свидетель-
ствует о нарушении функции ГЭБ [10, 11]. Дисфункция ГЭБ в значительной степени объясняет патофизиологию САЭ, поскольку ЦНС становится высокочувствительной к нейротоксическим факторам, таким как свободные радикалы, медиаторы воспаления, внутрисосудистые белки, эндотоксины и циркулирующие лейкоциты. Вследствие несостоятельности ГЭБ происходит формирование отека мозга и снижение микрососудистой перфузии, что приводит к потере нейронов при САЭ [12].
Медиаторы дисфункции гематоэнцефалического
барьера при сепсисе. Клетки микроглии
Клетки микроглии выступают первичными индукторами иммунных реакций головного мозга. Активация клеток микроглии, их миграция в сосуды головного мозга при запуске системного воспаления — одно из самых ранних патофизиологических изменений, наблюдаемых при САЭ [13, 14]. Провоспалительные цитокины, системно продуцируемые при сепсисе, проникают в ЦНС путем транс-целлюлярной диффузии с помощью растворенных белков-переносчиков, рецептор-опосредованного и адсорбционного трансцитоза [15]. Как только медиаторы воспаления достигают тканей головного мозга, клетки микроглии активируются и, как следствие, запускают воспалительный сигнальный каскад, который триггирует транскрипцию нескольких воспалительных медиаторов, таких как фактор некроза опухоли альфа (ФНО-а) и интерлейкин 1 бета (ИЛ-1Р) [14, 16]. Предназначенная для защиты от сепсиса активация микроглии генерирует цитотоксические вещества, которые высвобождают активные формы кислорода (АФК), оксид азота и глутамат. Стойкая микроглиальная активация и чрезмерное высвобождение медиаторов воспаления и свободных радикалов запускают порочный круг, ведущий к аберрантной функции нейронов и гибели клеток, способствуют прогрессированию САЭ [13].
Эндотелиальные клетки головного мозга
Эндотелиальные клетки головного мозга — важные составляющие элементы ГЭБ. Специализированные плотные соединения между соседними эндотелиальными клетками запечатывают межэндотелиальную щель, что приводит к высокому электрическому сопротивлению и ограничению молекулярного потока через эти клетки [7]. Эндоток-семия и выработка провоспалительных цитокинов при сепсисе влекут за собой активацию эндотелиальных клеток в головном мозге, увеличение проницаемости эндотелия, и, как следствие, нарушение функций ГЭБ. В экспериментальных исследованиях in vitro и in vivo на крысах с моделированным сепсисом показано, что повышение проницаемости ГЭБ подавляет синтез белков плотных соединений ZO-1 и окклюдина в эндотелиальных клетках микрососудов головного мозга [17].
Активация эндотелия при сепсисе вызывает экспрессию ядерного фактора каппа би (NF-kB) — провоспали-тельного сигнального пути в эндотелиальных клетках микрососудов головного мозга [18]. Этот сигнальный процесс
способствует транскрипции медиатора воспаления цикло-оксигеназы 2-го типа, приводящей к увеличению проницаемости ГЭБ посредством синтеза простагландина Е2, что показано в исследовании на мышах [19]. Кроме того, активация эндотелия приводит к инфильтрации лейкоцитами, усилению деятельности каскада коагуляции и образованию микротромбов [20]. Во время эндотелиального повреждения тромбин, который является основным регулятором внутреннего и внешнего путей гемостаза, активируется с помощью фактора X. Затем тромбин превращает растворимый фибриноген в фибрин и активирует тромбоциты, формируя микротромбы [21]. Непрерывное формирование микротромбов усугубляет ишемию, нарушая проходимость сосудистого русла, и способствует увеличению проницаемости ГЭБ [22].
Другие патофизиологические аспекты развития сепсис-
ассоциированной энцефалопатии
Ферроптоз представляет собой новую форму запрограммированной гибели клеток, характеризуется накоплением железа и перекисным окислением липидов, что приводит к запуску воспалительного каскада и высвобождению глутамата. Ученые предположили, что ферроптоз участвует в опосредованном глутаматом эксайтотоксическом повреждении нейронов во время неконтролируемого воспалительного процесса при САЭ. Ингибирование ферроптоза с помощью ферростатина 1-го типа (Fer-1) может ослабить эксайтотоксичность глутамата и уменьшить гибель нейронов, потенциально улучшая прогноз. В экспериментальной модели сепсиса ферроптоз в клетках головного мозга вызывал инактивацию глутатион-зависимого антиоксидантно-го фермента глутатионпероксидазы 4-го типа, активацию трансферрина и сокращение митохондрий. Использование Fer-1 подавляло церебральный ферроптоз и уменьшало эксайтотоксичность глутамата [23].
Патогенез САЭ включает также другие аспекты, в том числе внутриклеточный окислительный стресс, митохон-дриальную дисфункцию и клеточный апоптоз. В исследовании K. Wang и соавт. (2022) изучена роль рецептора P2X7R в возникновении когнитивной дисфункции при САЭ и ее молекулярный механизм [24]. Как известно, рецептор P2X7R представляет собой трехмерный ионный канал, управляемый внеклеточным аденозин-5'-трифосфатом. Рецептор присутствует на различных типах клеток, включая стволовые, кровяные, глиальные, нервные, эндотелиаль-ные, мышечные и другие. Рецептор P2X7 индуцирует высвобождение провоспалительных молекул, пролиферацию и гибель клеток, метаболические изменения и фагоцитоз [25]. В эксперименте на мышах с САЭ показано, что ингибиторы P2X7R резко улучшали выживаемость особей животных, облегчали когнитивную дисфункцию. Значительно уменьшался апоптоз клеток головного мозга. Эти результаты позволяют предположить, что рецепторы P2X7R могут выступать потенциальной мишенью для лечения САЭ [24]. Однако данные, полученные в результате проведенных экспериментальных исследований, нельзя однозначно экстраполировать в клинику.
Известно, что гипераммониемия является возможным фактором патогенеза печеночной энцефалопатии, поскольку аммиак — сильнодействующий нейротоксин [3]. Показано, что внепеченочная гипераммониемия чаще возникает у пациентов с сепсисом [11]. Отмечено также, что более чем у 50% пациентов с сепсисом и внепеченочной гипераммо-ниемией были проявления энцефалопатии и делирия [3, 11].
Результаты проведенного статистического анализа показывают, что внепеченочная гипераммониемия является независимым фактором риска развития САЭ [3].
Септический шок связан с диффузным поражением головного мозга и специфическим апоптозом вегетативных нейронов. Септический шок сочетает в себе различные церебральные повреждения: множественные мелкие ишеми-ческие очаги, кровоизлияния, синдром гиперкоагуляции, микроабсцессы [26]. Энцефалопатия у пациентов с септическим шоком может быть связана как с упомянутыми проявлениями, так и с изменением норадренергической системы головного мозга через нейрональную ишемию и апоптоз паравентрикулярных, супраоптических ядер и голубого пятна [11]. Некоторые авторы полагают, что гемодинами-ческая нестабильность при септическом шоке может вызывать апоптоз нейронов в вегетативных ядрах, регулирующих деятельность сердечно-сосудистой системы [26]. По сравнению с пациентами с изолированной инфекцией у пациентов с септическим шоком повышен уровень ароматических аминокислот, таких как фенилаланин и триптофан, в плазме крови и в головном мозге, а также снижен уровень аминокислот с разветвленной цепью [11, 27]. У умерших пациентов уровень ароматических аминокислот выше, чем у выживших [2]. Метаболит триптофана — хино-линовая кислота, которая синтезируется в активированных макрофагах, возбуждает рецептор К-метил^-аспартата [2, 27]. Результаты экспериментальных исследований показывают, что активированные рецепторы К-метил-D-аспартата стимулируют нейрональную изоформу синтазы оксида азота и другие кальций-зависимые ферменты; это приводит к высвобождению свободных радикалов, которые повреждают ДНК и повышают активность ядерного фермента поли-АДФ-рибозо-синтетазы, что влечет за собой истощение энергии и гибель клеток [2].
В исследовании H. Wang и соавт. (2022) выявлены потенциальные механизмы, лежащие в основе развития когнитивной дисфункции при САЭ [28]. Значительная роль уделена гену Foxc1, который относится к семейству факторов транскрипции, регулирующих миграцию клеток.
Транскрипционный ядерный фактор NF-xB регулирует гены, участвующие в иммунной и воспалительной реакциях, в кодировании цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-12, ФНО-а), хемокинов, белков острой фазы, молекул адгезии [18]. NF-xB является центральным звеном иммунных реакций с возможностью активации генов, кодирующих апоп-тоз и пролиферацию клеток [29]. При снижении экспрессии гена Foxc1 и IxBa (ингибирует апоптоз транскрипционного фактора NF-xB) и повышении экспрессии ИЛ-1Р и ФНО-а наблюдался повышенный апоптоз нейронов гип-покампа у мышей, у которых предварительно вызван сепсис посредством лигирования и перфорации слепой кишки. Обнаружено, что сверхэкспрессия Foxc1 способствовала экспрессии IxBa; при этом подавлялись нейрональный апоптоз, миграция микроглии и воспаление как in vitro, так и in vivo у мышей [28].
Толл-подобный рецептор 4-го типа (TLR-4) принадлежит к семейству рецепторов, участвующих во врожденном иммунитете. Это высокоселективные рецепторы, которые распознают патоген-ассоциированные молекулярные комплексы, представляя собой первую линию защиты от инфекций [18]. TLR-4 давно признан чувствительным рецептором грамотрицательных липополисахари-дов [30]. В исследовании H. Zhang. и соавт. (2021) бутират натрия блокировал активацию TLR-4 и тем самым тормо-
зил ядерную транскрипцию NF-%B, что уменьшило активацию микроглии и секрецию воспалительных факторов и, в конечном итоге, привело к купированию воспаления в гиппокампе мышей с сепсисом и снижению тревожного поведения [31].
Клинические проявления сепсис-ассоциированной
энцефалопатии
Основным признаком САЭ является угнетение сознания от оглушения до делирия и глубокой комы [32]. Делирий определяется как единый синдром, при котором ряд различных этиологических причин вызывает относительно последовательную картину острых генерализованных когнитивных расстройств [33]. Сепсис является основной причиной метаболических энцефалопатий у пациентов, находящихся в критическом состоянии. Дифференциальная диагностика должна быть проведена с печеночной, почечной, гипоксически-ишемической или сердечно-сосудистой энцефалопатией [2].
САЭ может вызывать долговременные когнитивные нарушения, включая изменения скорости умственной обработки информационного потока, снижение памяти, внимания и зрительно-пространственных способностей [34]. Многие пациенты с диагнозом САЭ имели хронические нейрокогнитивные последствия в течение 6 лет после выписки из отделения интенсивной терапии [35], трудности в быту возникали при выполнении основных повседневных задач [36]. Важные нейропсихические нарушения, которые наблюдались у выживших пациентов, — это депрессия и тревога. Распространенность и тяжесть этих психических нарушений у пациентов варьируют от 10 до 58% [36].
Лабораторные маркеры сепсис-ассоциированной
энцефалопатии
Первым этапом при повреждении эндотелия и ГЭБ является разрушение белков с последующим высвобождением их в кровоток. Эти пептиды могут рассматриваться как маркеры целостности ГЭБ. В исследовании Т. ВапсИеИо и соавт. (2022) оценены уровни окклюдина, клаудина-5, ZO-1, прокальцитонина и лактата в плазме крови пациентов с сепсисом. Уровни окклюдина и ZO-1 были повышены и положительно коррелировали с остротой заболевания. Достоверность прогноза внутрибольничной смерти коррелировала с уровнями ZO-1 и лактата [37].
В исследовании на кроликах с САЭ измеряли диаметр оболочки зрительного нерва (ДОЗН) с помощью ультразвука, а также оценивали нейроспецифическую енолазу (№Е), астроглиальный белок 8100В (8100 в) и ФНО-а методом иммуноферментного анализа. По результатам исследования изменения ДОЗН (увеличивался со временем) коррелировали с №Е и 8100В. ДОЗН показал высокую прогностическую ценность при САЭ [38].
В исследовании В. Yao и соавт. (2014) изучена клиническая значимость уровней 8100Р и №Е в сыворотке крови для диагностики САЭ и оценки ее прогноза. Концентрации 8100Р в сыворотке у пациентов с САЭ были значительно выше, чем у пациентов без САЭ. Эффективность и чувствительность уровня 8100Р в сыворотке крови в диагностике САЭ были высокими, но специфичность низкая. По сравнению с ШЕ уровень 8100Р в сыворотке крови оказался предпочтительнее как для диагностики САЭ, так и для прогнозирования исхода сепсиса [39]. Отмечена диагностическая ценность повышения уровня 8100В, но он не коррелировал с оценкой по шкале комы Глазго при поступле-
нии, паттерном электроэнцефалограммы (ЭЭГ) или оценкой по шкале SOFA [39, 40]. Из сказанного следует, что при сепсисе повышение уровня S100B не позволяет специалистам прогнозировать неврологическое выздоровление [40].
Нейровизуализационные изменения
Нейровизуализация у пациентов с САЭ дает разные результаты — от отсутствия патологических изменений до признаков острого церебрального повреждения. При магнитно-резонансном томографическом исследовании головного мозга выявляются множественные ишемические инсульты или поражения белого вещества в полуовальном центре (преимущественно на уровне пространств Вирхова—Роби-на). Степень выраженности этих изменений связана с тяжестью сепсиса и обратно коррелирует с оценкой по шкале комы Глазго [41]. Поражение в белом веществе головного мозга соответствует вазогенному отеку (например, повышенный сигнал на Т2-взвешенном изображении, уменьшенный сигнал на диффузионно-взвешенном изображении). По данным литературы, размер и количество очагов поражения значительно варьируют среди пациентов с САЭ [42].
Синдром задней обратимой энцефалопатии, характеризующийся головной болью, спутанностью сознания, судорогами, нарушением зрения, может быть диагностирован при компьютерном и магнитно-резонансном томографическом исследовании [43]. Его связывают с отеком белого вещества, в первую очередь поражающим задние регионы — затылочную и теменную доли в различной степени. По данным литературы, синдром задней обратимой энцефалопатии связан с сепсисом у 7—24% пациентов [44].
Нейрофизиологические аспекты сепсис-
ассоциированной энцефалопатии
ЭЭГ позволяет регистрировать изменения биоэлектрической активности головного мозга у постели больного и дополняет клиническую и нейровизуализационную оценку дисфункции головного мозга у пациентов с САЭ. Изменения ЭЭГ как реакция на внешнюю стимуляцию стали хорошим прогностическим фактором у больных с септической энцефалопатией [45]. Сепсис является фактором риска развития бессудорожных припадков (11%) и периодических разрядов, включая бессудорожный эпилептический статус (25%), как недавно продемонстрировано в проспективном исследовании [46]. Прогрессирующее замедление фоновой активности ЭЭГ с нарастанием церебральной недостаточности, снижение реактивности ЭЭГ на внешние раздражители дают важную диагностическую и прогностическую информацию [47, 48]. Показано, что отсутствие ЭЭГ реактивности в первые дни сепсиса связано с повышенной смертностью как внутрибольничной, так и через 1 год [4]. Реактивность ЭЭГ является предиктором исхода у пациентов в критическом состоянии с не неврологическим первичным диагнозом [47]. Отсутствие реактивности ЭЭГ прогнозирует летальный, но не функциональный исход [4]. Реактивность ЭЭГ на внешнюю симуляцию зависит от сохранности структур ствола мозга, таких как восходящая ретикулярная формация, но не обязательно отражает высшую мозговую деятельность [48]. Эти результаты еще раз подчеркивают важность вторичной дисфункции головного мозга и особенно дисфункции ствола головного мозга при критических состояниях.
Седация пациентов с САЭ снижает вероятность развития делирия и соответственно длительность госпитализации и смертность [48, 49]. Согласно исследованию
M. Oddo и соавт. (2009), патологические изменения на ЭЭГ не сопровождались какими-либо клиническими неврологическими проявлениями примерно в 60% случаев САЭ [50]. Важно, что мониторинг ЭЭГ дает возможность прогнозировать и предотвращать судорожные припадки, тем самым потенциально купировать возможные нейрональ-ные нарушения [47].
Перспективы этиопатогенетической терапии
Хотя частота САЭ, по некоторым источникам, у пациентов с сепсисом достигает 70%, методов эффективного лечения этого состояния в настоящее время не существует [3], кроме терапии непосредственно септического процесса.
В эксперименте на животных изучено множество препаратов для терапии САЭ. Так, в исследовании на мышах с сепсисом рассмотрено действие миртазапина (антидепрессант — антагонист центральных пресинаптических а2-адренергических рецепторов, воздействие на которые приводит к увеличению центральной норадренергической и се-ротонинергической активности) на функцию ГЭБ. У мышей отмечена повышенная проницаемость ГЭБ, высокая концентрация провоспалительных факторов в тканях головного мозга и снижение ZO-1. При введении миртазапина все эти отрицательные эффекты уменьшались. Миртаза-пин оказывал защитное действие на повышенную проницаемость эндотелиальных клеток путем усиления транскрипционного фактора NF-kB [51].
Селегилин, селективный и необратимый ингибитор мо-ноаминоксидазы типа B, применялся для лечения нервных расстройств. В исследовании показано, что селегилин обладает защитной способностью при нарушении ГЭБ в экспериментах как in vivo, так и in vitro. При лечении селегили-ном сохранялась целостность ГЭБ, увеличивалась экспрессия белков плотных контактов. Кроме того, обнаружено, что селегилин ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов ФНО-а и ИЛ-10 [52].
В одном из исследований рассмотрен терапевтический эффект мезенхимальных стволовых клеток пуповины на модели мышей с сепсисом. Результаты показали, что продукция провоспалительных цитокинов (ИЛ-1,6; ФНО-а и других) снижалась при использовании мезенхимальных клеток пуповины. Кроме того, мезенхимальные стволовые клетки пуповины ингибировали липополисахарид-индуцирован-ный клеточный апоптоз и повреждение нейронов коры головного мозга [53]. Мезенхимальные стволовые клетки обладают большим иммуномодулирующим потенциалом, поэтому их использование в клинических и доклинических исследованиях при различных заболеваниях, включая заболевания ЦНС, увеличилось за последнее десятилетие. Показано, что мезенхимальные клетки участвуют в процессах снижения выраженности нейровоспаления, что приводит к повышению выживаемости и снижению частоты поведенческих расстройств [54].
Одним из потенциально возможных способов управления дисрегулированным ответом хозяина на инфекцию является модуляция окислительно-восстановительного состояния глутатиона с использованием препарата Глу-токсим (ФГБУ «НМИЦ Кардиологии» Минздрава России, Россия). В Российской Федерации Глутоксим зарегистрирован как препарат для иммунологической коррекции. Восстановленный глутатион считается одним из наиболее важных нейтрализаторов активных форм кислорода, а его
соотношение с окисленным глутатионом можно использовать в качестве маркера окислительного стресса. В исследовании Ю.Ю. Кобеляцкого и соавт. (2021) назначение Глутоксима в качестве дополнительной терапии у пациентов с сепсисом не влияло на смертность в отделении интенсивной терапии, поэтому использование Глутоксима может быть предложено в качестве адъювантной терапии у пациентов с сепсисом для снижения риска развития когнитивных нарушений [55].
В исследовании на мышах также продемонстрировано участие циклофилина D в звене патогенеза САЭ, связанного с повышением митохондриальной проницаемости и, как следствие, со снижением продукции свободных радикалов, защитой митохондриальной и клеточной функций [56].
Клинические исследования показали, что а2-адрено-агонист дексмедетомидин снижает смертность пациентов с сепсисом [57]. Нейропротективные эффекты дексмеде-томидина также продемонстрированы в экспериментальной модели сепсиса [58]. Согласно полученным данным, дексмедетомидин вызывал коррекцию периферического сдвига активированных Т-хелперов и снижал уровень провоспалительных цитокинов в гиппокампе, купировал проявления когнитивных нарушений за счет восстановления селективной проницаемости ГЭБ и уменьшения нейрово-спаления [57, 58]. В экпериментах на животных введение атипамезола (а2-адреноблокатор, антагонист дексмеде-томидина) предотвращало защитный эффект дексмеде-томидина [58].
В проведенных ранее исследованиях показано, что Ци-тофлавин ООО «НТФФ «Полисан», Россия (действующие вещества: inosine+nicotinamide+riboflavin+succinic acid) обладает нейрональным цитопротекторным эффектом, способствует активации аэробного гликолиза и стимуляции синтеза гамма-аминомасляной кислоты в нейронах. Коррекция когнитивных расстройств при введении Цитоф-лавина, по всей видимости, осуществляется за счет оптимизации нейронального внутриклеточного обмена и механизмов нейротрансмиссии, повышения устойчивости мембран нервных и глиальных клеток к ишемии на фоне септической энцефалопатии [59]. Важным обстоятельством является упреждающее введение Цитофлавина в отсутствие неврологической симптоматики при верифицированном сепсисе [59].
Заключение
Несмотря на значительные успехи в лечении сепсиса, сепсис-ассоциированная энцефалопатия по-прежнему связана с высокой смертностью и развитием грубых когнитивных нарушений, длительно сохраняющихся у выживших пациентов в виде поведенческой и психической дисфункции, что приводит к снижению качества жизни и трудностям социальной адаптации. Знания патофизиологии сепсис-ас-социированной энцефалопатии являются теоретической основой для перехода от фундаментальных исследований к клинической практике — «from bench to bedside» (от исследования до пациента) — в поиске новых эффективных методов «упреждающей» терапии сепсис-ассоциирован-ной энцефалопатии.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Gofton TE, Young GB. Sepsis-associated encephalopathy. Nature Reviews. Neurology. 2012;8(10):557-566. https://doi.org/10.1038/nrneurol.2012.183
2. Eggers V, Schilling A, Kox WJ, Spies C. [Septic encephalopathy. Diagnosis and therapy]. Anaesthesist. 2003;52(4):294-303. https://doi.org/10.1007/s00101-003-0496-9
3. Zhao L, Li Y, Wang Y, Ge Z, Zhu H, Zhou X, Li Y. Non-Hepatic Hyperammonemia: A Potential Therapeutic Target for Sepsis-Associated Encephalopathy. CNS and Neurological Disorders Drug Targets. 2021;10.2174/187152 7321666211221161534.
https://doi.org/10.2174/1871527321666211221161534
4. Gilmore EJ, Gaspard N, Choi HA, Cohen E, Burkart KM, Chong DH, Claassen J, Hirsch LJ. Acute brain failure in severe sepsis: a prospective study in the medical intensive care unit utilizing continuous EEG monitoring. Intensive Care Medicine. 2015;41(4):686-694. https://doi.org/10.1007/s00134-015-3709-1
5.
6.
11.
12.
Сметкин А.А., Суборов Е.В., Фот Е.В., Ушаков А.А., Ильина Я.Ю., Изотова Н.Н., Кузьков В.В., Киров М.Ю. Взаимосвязь параметров гемодинамики с метаболическими показателями и клиническим исходом при сепсисе и остром респираторном дистресс-синдроме. Анестезиология и реаниматология. 2018;4:69-75.
Smyotkin AA, Suborov EV, Fot EV, Ushakov AA, Iliyna YaYu, Izotova NN, Kuzkov VV, Kirov MYu. The association between hemodynamic indices, metabolic parameters, and clinical outcome in sepsis and acute respiratory distress syndrome. Anesteziologiya i reanimatologiya. 2018;4:69-75. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/anaesthesiology201804169
14.
15.
Erickson MA, Banks WA. Neuroimmune Axes of the Blood-Brain Barriers and Blood-Brain Interfaces: Bases for Physiological Regulation, Disease States, and Pharmacological Interventions. Pharmacological Reviews. 2018;70(2):278-314. https://doi.org/10.1124/pr.117.014647 16. Радивилко А.С., Григорьев Е.В., Шукевич Д.Л., Плотников Г.П. Прогнозирование и ранняя диагностика полиорганной недостаточности. Анестезиология и реаниматология. 2018;6:15-21.
Radivilko AS, Grigor'ev EV, Shukevich DL, Plotnikov GP. Multiple organ failure: early diagnosis and prognosis. Anesteziologiya i reanimatologiya. 2018;6:15-21. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/anaesthesiology201806115
17. Kikuchi DS, Campos ACP, Qu H, Forrester SJ, Pagano RL, Lassègue B, Sadikot RT, Griendling KK, Hernandes MS. Poldip2 mediates blood-brain barrier disruption in a model of sepsis-associated encephalopathy. Journal of Neuroinflammation. 2019;16(1):241. https://doi.org/10.1186/s12974-019-1575-4
18. Harada K, Ohira S, Isse K, Ozaki S, Zen Y, Sato Y, Nakanuma Y. Lipopoly-saccharide activates nuclear factor-kappaB through toll-like receptors and related molecules in cultured biliary epithelial cells. Laboratory Investigation. 2003;83(11):1657-1667.
https://doi.org/10.1097/01.lab.0000097190.56734.fe
19. Yang CC, Hsiao LD, Shih YF, Su MH, Yang CM. Sphingosine 1-Phos-phate-Upregulated COX-2/PGE2 System Contributes to Human Cardiac Fibroblast Apoptosis: Involvement of MMP-9-Dependent Trans-
activation of EGFR Cascade. Oxidative Medicine and Cellular Longevity.
2022;2022:7664290. https://doi.org/10.1155/2022/7664290
Heming N, Mazeraud A, Azabou E, Moine P, Annane D. Vasopressor Therapy and the Brain: Dark Side of the Moon. Frontiers in Medicine. 2020;6:317. https://doi.org/10.3389/fmed.2019.00317
7. Sun Q, Xu X, Wang T, Xu Z, Lu X, Li X, Chen G. Neurovascular Units and Neural-Glia Networks in Intracerebral Hemorrhage: from Mechanisms to Translation. Translational Stroke Research. 2021;12(3):447-460. https://doi.org/10.1007/s12975-021-00897-2
8. Kadry H, Noorani B, Cucullo L. A blood-brain barrier overview on structure, function, impairment, and biomarkers of integrity. Fluids and Barriers of the CNS. 2020;17(1):69. https://doi.org/10.1186/s12987-020-00230-3
9. Gao Q, Hernandes MS. Sepsis-Associated Encephalopathy and Blood-Brain Barrier Dysfunction. Inflammation. 2021;44(6):2143-2150. https://doi.org/10.1007/s10753-021-01501-3
10. Erikson K, Tuominen H, Vakkala M, Liisanantti JH, Karttunen T, Syrjala H, Ala-Kokko TI. Brain tight junction protein expression in sepsis in an autopsy series. Critical Care. 2020;24(1):385. https://doi.org/10.1186/s13054-020-03101-3
Саввина И.А., Забродская Ю.М., Себелев К.И., Петрова А.О., Бода-рева Н.В., Новиков В.Ю., Рутковский Р.В., Распутина Д.А. Септическая энцефалопатия: патофизиология, патоморфология, клинические синдромы, лечебная тактика. Нейрохирургия и неврология детского возраста. 2017;54(4):20-33.
Savvina IA, Zabrodskaya YuM, Sebelev KI, Petrova AO, Bodareva NV, Novikov VYu, Rutkovsky RV, Rasputina DA. Sepian encephalopathy: pathophysiology, pathomorphology, clinical syndromes and therapeutic tactics. Nejrohirurgiya i nevrologiya detskogo vozrasta. 2017;54(4):20-33. (In Russ.).
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
van der Poll T, van de Veerdonk FL, Scicluna BP, Netea MG. The immu-nopathology of sepsis and potential therapeutic targets. Nature Reviews. Immunology. 2017;17(7):407-420. https://doi.org/10.1038/nri.2017.36 13. Haruwaka K, Ikegami A, Tachibana Y, Ohno N, Konishi H, Hashimoto A, Matsumoto M, Kato D, Ono R, Kiyama H, Moorhouse AJ, Nabekura J, Wake H. Dual microglia effects on blood brain barrier permeability induced by systemic inflammation. Nature Communications. 2019;10(1):5816. https://doi.org/10.1038/s41467-019-13812-z
Sonneville R, Verdonk F, Rauturier C, Klein IF, Wolff M, Annane D, Chretien F, Sharshar T. Understanding brain dysfunction in sepsis. Annals of Intensive Care. 2013;3(1):15. https://doi.org/10.1186/2110-5820-3-15
Zhou H, Andonegui G, Wong CH, Kubes P. Role of endothelial TLR4 for neutrophil recruitment into central nervous system microvessels in systemic inflammation. Journal of Immunology. 2009;183(8):5244-5250. https://doi.org/10.4049/jimmunol.0901309
Jarvis GE, Atkinson BT, Frampton J, Watson SP. Thrombin-induced conversion of fibrinogen to fibrin results in rapid platelet trapping which is not dependent on platelet activation or GPIb. British Journal of Pharmacology. 2003;138(4):574-583. https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0705095
Nwafor DC, Brichacek AL, Mohammad AS, Griffith J, Lucke-Wold BP, Benkovic SA, Geldenhuys WJ, Lockman PR, Brown CM. Targeting the Blood-Brain Barrier to Prevent Sepsis-Associated Cognitive Impairment. Journal oof Central Nervous System Disease. 2019;11:1179573519840652. https://doi.org/10.1177/1179573519840652
Xie Z, Xu M, Xie J, Liu T, Xu X, Gao W, Li Z, Bai X, Liu X. Inhibition of Ferroptosis Attenuates Glutamate Excitotoxicity and Nuclear Autophagy In A CLP Septic Mouse Model. Shock. 2022;10.1097/SHK.0000000000001893. https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000001893
Wang K, Sun M, Juan Z, Zhang J, Sun Y, Wang G, Wang C, Li Y, Kong W, Fan L, Zhang Y, Zhao H, Zhao X. The Improvement of Sepsis-Associated Encephalopathy by P2X7R Inhibitor through Inhibiting the Omi/HtrA2 Apoptotic Signaling Pathway. Behavioural Neurology. 2022;2022:3777351. https://doi.org/10.1155/2022/3777351
Sluyter R. The P2X7 Receptor. Advances in Experimental Medicine and Biology. 2017;1051:17-53. https://doi.org/10.1007/5584_2017_59
Sharshar T, Annane D, de la Grandmaison GL, Brouland JP, Hopkinson NS, Françoise G. The neuropathology of septic shock. Brain Pathology. 2004;14(1):21-33.
https://doi.org/10.1111/j.1750-3639.2004.tb00494.x
27. Белобородова Н.В., Острова И.В. Сепсис-ассоциированная энцефалопатия (обзор). Общая реаниматология. 2017;13(5):121-139. Beloborodova NB, Ostrova IV. Sepsis-Associated Encephalopathy (Review). Obshchaya reanimatologiya. 2017;13(5):121-139. (In Russ.). https://doi.org/10.15360/1813-9779-2017-5-121-139
28. Wang H, Wang H, Song Y, Liu C, Qian X, Zhang D, Jiang X, Zhang S. Overexpression of Foxc1 ameliorates sepsis-associated encephalopathy by inhibiting microglial migration and neuroinflammation through the IxBa/NF-xB pathway. Molecular Medicine Reports. 2022;25(3):107. https://doi.org/10.3892/mmr.2022.12623
29. Колпакова А.Ф., Шарипов Р.Н., Латышева Е.Н., Колпаков Ф.А. Транскрипционный фактор NF-kB играет ключевую роль в регуляции генов, участвующих в воспалительных иммунных реакциях. Сибирское медицинское обозрение. 2009;57(3):7-12.
Kolpakova AF, Sharipov RN, Latysheva EN, Kolpakov FA. Transcription factor NF-kB plays a key role in the regulation of genes involved in inflammatory and immune responses. Sibirskoe medicinskoe obozrenie. 2009;57(3):7-12. (In Russ.).
30. Molteni M, Gemma S, Rossetti C. The Role of Toll-Like Receptor 4 in Infectious and Noninfectious Inflammation. Mediators of Inflammation. 2016;2016:6978936. https://doi.org/10.1155/2016/6978936
31. Zhang H, Fang H, Wang Y, Xu J, Chen C. Mechanisms of sodium butyrate inhibition of microglia inflammatory activation in hippocampus via Toll-like receptor 4/nuclear factor-xB p65 pathway. Zhonghua Wei Zhong Bing Ji JIu Yi Xue. 2021;33(12):1471-1478.
https://doi.org/10.3760/cma.j.cn121430-20211105-01647
32. Фесенко О.В., Синопальников А.И., Филатов В.В., Данишевский С.В., Стырт Е.А. Клинические аспекты септической энцефалопатии. Клиническая медицина. 2016;94(1):67-70.
Fesenko OV, Sinopal'nikov AI, Filatov VV, Danishevskij SV,
Styrt EA. Clinical aspects of septic encephalopathy. Klinicheskaya medicina. 2016;94(1):67-70.
https://doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-1-67-70
33. Sekhon S, Fischer MA, Marwaha R. Excited Delirium. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022.
34. Lamar CD, Hurley RA, Taber KH. Sepsis-associated encephalopathy: review of the neuropsychiatric manifestations and cognitive outcome. The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences. 2011;23(3):237-241. https://doi.org/10.1176/jnp.23.3.jnp237
35. Rothenhäusler HB, Ehrentraut S, Stoll C, Schelling G, Kapfhammer HP. The relationship between cognitive performance and employment and health status in long-term survivors of the acute respiratory distress syndrome: results of an exploratory study. General Hospital Psychiatry. 2001;23(2):90-96. https://doi.org/10.1016/s0163-8343(01)00123-2
36. Jackson JC, Mitchell N, Hopkins RO. Cognitive functioning, mental health, and quality of life in ICU survivors: an overview. Critical Care Clinics. 2009;25(3):615-x. https://doi.org/10.1016/j.ccc.2009.04.005
37. Barichello T, Generoso JS, Singer M, Dal-Pizzol F. Biomarkers for sepsis: more than just fever and leukocytosis-a narrative review. Critical Care. 2022;26(1):14.
https://doi.org/10.1186/s13054-021-03862-5
38. Wang J, Yang M, Xu H, Huang C, Xia Z, Cheng Y, Shu X, Li Y, Shi B, Qin C, Xiao S, Liu M, Tang W. Diagnostic value of ONSD in sepsis associated encephalopathy of New Zealand rabbits. Brain Research Bulletin. 2022;179:68-73.
https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2021.12.002
39. Yao B, Zhang LN, Ai YH, Liu ZY, Huang L. Serum S100ß is a better bio-marker than neuron-specific enolase for sepsis-associated encephalopathy and determining its prognosis: a prospective and observational study. Neu-rochemical Research. 2014;39(7):1263-1269. https://doi.org/10.1007/s11064-014-1308-0
40. Piazza O, Russo E, Cotena S, Esposito G, Tufano R. Elevated S100B levels do not correlate with the severity of encephalopathy during sepsis. British Journal of Anaesthesia. 2007;99(4):518-521. https://doi.org/10.1093/bja/aem201
41. Sharshar T, Carlier R, Bernard F, Guidoux C, Brouland JP, Nardi O, de la Grandmaison GL, Aboab J, Gray F, Menon D, Annane D. Brain lesions in septic shock: a magnetic resonance imaging study. Intensive Care Medicine. 2007;33(5):798-806.
https://doi.org/10.1007/s00134-007-0598-y
42. Piazza O, Cotena S, De Robertis E, Caranci F, Tufano R. Sepsis associated encephalopathy studied by MRI and cerebral spinal fluid S100B measurement. Neurochemical Research. 2009;34(7):1289-1292. https://doi.org/10.1007/s11064-008-9907-2
43. Hinchey J, Chaves C, Appignani B, Breen J, Pao L, Wang A, Pessin MS, Lamy C, Mas JL, Caplan LR. A reversible posterior leukoencephalopathy syndrome. The New England Journal of Medicine. 1996;334(8):494-500. https://doi.org/10.1056/NEJM199602223340803
44. Fugate JE, Claassen DO, Cloft HJ, Kallmes DF, Kozak OS, Rabinstein AA. Posterior reversible encephalopathy syndrome: associated clinical and radio-logic findings. Mayo Clinic Proceedings. 2010;85(5):427-432. https://doi.org/10.4065/mcp.2009.0590
45. Sutter R, Kaplan PW. Clinical and electroencephalographic correlates of acute encephalopathy. Journal of Clinical Neurophysiology. 2013;30(5):443-453. https://doi.org/10.1097/WNP.0b013e3182a73bc2
46. Kurtz P, Gaspard N, Wahl AS, Bauer RM, Hirsch LJ, Wunsch H, Claassen J. Continuous electroencephalography in a surgical intensive care unit. Intensive Care Medicine. 2014;40(2):228-234. https://doi.org/10.1007/s00134-013-3149-8
47. Chong DJ, Hirsch LJ. Which EEG patterns warrant treatment in the critically ill? Reviewing the evidence for treatment of periodic epileptiform discharges and related patterns. Journal of Clinical Neurophysiology. 2005;22(2):79-91. https://doi.org/10.1097/01.wnp.0000158699.78529.af
48. Moruzzi G, Magoun HW. Brain stem reticular formation and activation of the EEG. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology. 1949;1(4):455-473.
https://doi.org/10.1176/jnp.7.2.251
49. Shehabi Y, Riker RR, Bokesch PM, Wisemandle W, Shintani A, Ely EW; SEDCOM (Safety and Efficacy of Dexmedetomidine Compared with Midazolam) Study Group. Delirium duration and mortality in lightly sedated, mechanically ventilated intensive care patients. Critical Care Medicine. 2010;38(12):2311-2318.
https://doi.org/10.1097/CCM.0b013e3181f85759
50. Oddo M, Carrera E, Claassen J, Mayer SA, Hirsch LJ. Continuous electro-encephalography in the medical intensive care unit. Critical Care Medicine.
2009;37(6):2051-2056.
https://doi.org/10.1097/CCM.0b013e3181a00604
51. Pu Y, Zhao L, Xi Y, Xia Y, Qian Y. The protective effects of Mirtazapine against lipopolysaccharide (LPS)-induced brain vascular hyperpermeabili-ty. Bioengineered. 2022;13(2):3680-3693. https://doi.org/10.1080/21655979.2021.2024962
52. Pu Y, Qian F, Guo J, Sha Y, Qian Y. Selegiline Protects Against Lipopolysaccharide (LPS)-Induced Impairment of the Blood-Brain Barrier Through Regulating the NF-xB/MLCK/p-MLC Signaling Pathway. Neurotoxicity Research. 2022;40(1):267-275. https://doi.org/10.1007/s12640-021-00448-5
53. Zhang Z, Wang L, Li F, Qian X, Hong Z, Wu L, Jiang Y, Hu H. Therapeutic effects of human umbilical cord mesenchymal stem cell on sepsis-associated encephalopathy in mice by regulating PI3K/AKT pathway. Journal oof Integrative Neuroscience. 2022;21(1):38. https://doi.org/10.31083/j.jin2101038
54. Lima MN, Barbosa-Silva MC, Maron-Gutierrez T. New perspectives for mesenchymal stromal cells as an adjuvant therapy for infectious disease-associated encephalopathies. Neural Regeneration Research. 2022;17(1):48-52. https://doi.org/10.4103/1673-5374.314292
55. Кобеляцкий Ю.Ю., Мальцева Л.А., Мосенцев Н.Ф., Лисничая В.Н. Глутоксим как модулятор окислительно-восстановительного состояния глутатиона у септических пациентов с энцефалопатией. Медицина неотложных состояний. 2018;91(4):104-109.
Kobelyackij YuYu, Mal'ceva LA, Mosencev NF, Lisnichaya VN. Glutoxim as a modulator of the redox state of glutathione in septic patients with encephalopathy. Medicina neotlozhnyh sostoyanij. 2018;91(4):104-109. (In Russ.). https://doi.org/10.22141/2224-0586A91.2018.137866
56. Kobayashi T, Uchino H, Elmer E, Ogihara Y, Fujita H, Sekine S, Ishida Y, Saiki I, Shibata S, Kawachi A. Disease Outcome and Brain Metabolomics of Cyclophilin-D Knockout Mice in Sepsis. International Journal of Molecular Sciences. 2022;23(2):961. https://doi.org/10.3390/ijms23020961
57. Саввина И.А., Рутковский Р.В., Новикова А.И., Орехова Е.С., Мер-цалов С.А. Способ лечения послеоперационного делирия. Патент РФ №2692247, МПК A61K 31/4164 (2006.01). №2018143297, заявлено 06.12.18. Опубликовано: 24.06.19.
Savvina IA, Rutkovskij RV, Novikova AI, Orekhova ES, Mercalov SA.
Sposob lecheniya posleoperacionnogo deliriya. Patent RF №2692247, MPK A61K 31/4164 (2006.01). №2018143297, zayavleno 06.12.18. Opublikova-no: 24.06.19. (In Russ.).
58. Tian M, Wang W, Wang K, Jin P, Lenahan C, Wang Y, Tan J, Wen H, Deng S, Zhao F, Gong Y. Dexmedetomidine alleviates cognitive impairment by reducing blood-brain barrier interruption and neuroinflammation via regulating Th1/Th2/Th17 polarization in an experimental sepsis model of mice. International Immunopharmacology. 2021;101(Pt B):108332. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2021.108332
59. Саввина И.А., Блинов С.А., Рутковский Р.В., Малхозова А.М., Блинова О.В. Способ коррекции когнитивных расстройств у реанимационных больных с септической энцефалопатией. Патент РФ №2695355, МПК A61K 31/194 (2019.05). №2018129365, заявлено 10.08.2018. Опубликовано: 23.07.19.
Savvina IA, Blinov SA, Rutkovskij RV, Malhozova AM, Blinova OV. Sposob korrekcii kognitivnyh rasstrojstv u reanimacionnyh bol'nyh s septicheskoj encefa-lopatiej. Patent RF №2695355, MPK A61K 31/194 (2019.05). №2018129365, zayavleno 10.08.2018. Opublikovano: 23.07.19. (In Russ.).
Поступила 18.04.2022 Received 18.04.2022 Принята к печати 10.05.2022 Accepted 10.05.2022
