CC BY
49Scientific Journal Impact Factor
УДК 617-089:616-036.882-08-089.168.1
СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ СЕПСИС -АССОЦИИРОВАННОГО ЭНЦЕФАЛОПАТИИ В УСЛОВИЯХ ОТДЕЛЕНИЯ РЕАНИМАЦИИ И ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ
д.м.н., руководитель отдела реанимации и анестезиологии РНЦЭМП Лутфиллаев Одил Камолханович -Докторант, врач анестезиолог-реаниматолог РНЦЭМП, Бердиев Нодир Файзиевич-
Докторант, врач анестезиолог-реаниматолог РНЦЭМП,
АННОТАЦИЯ
Целью этого обзора был сбор последних научных знаний об эпидемиологии, клинических аспектах, патогенезе, диагностике и возможных стратегиях профилактики, связанных с сепсис-ассоциированная энцефалопатии (САЭ). Результаты международных исследований указывают на ежегодный рост частоты и актуальности сепсиса в реанимационных отделениях. Сепсис является основной причиной смерти в реанимационных отделениях. Нарушение сознания разной степени тяжести в большинстве случаев является ранним признаком развития сепсиса. Одним из наиболее ранних признаков, а также частым осложнением сепсиса является дисфункция мозга или так называемая сепсис-ассоциированная энцефалопатия (САЭ). До 70% больных с сепсисом имеют симптомы энцефалопатии [1,2]. Имеется корреляция между степенью нарушения сознания, зафиксированной в шкале ком Глазго (ШКГ) и летальностью: 15 баллов по ШКГ -16% летальность, 13-14 баллов - 20%, 9-12 баллов - 50% летальность. Среди выживших после сепсиса более половины имеют длительные когнитивные расстройства, нарушения памяти и концентрации внимания [3-5]. Клинические проявления САЭ разнообразны, могут варьировать от простого недомогания и недостатка концентрации внимания до глубокой комы. Отсутствие четких данных и единого мнения о происхождении и механизмах САЭ в настоящее время не позволяет прогнозировать ее развитие и проводить специальную терапию. В обзоре обсуждаются современные представления о причинах развития САЭ, методах диагностики, рассмотрены основные клинические проявления, ключевые медиаторы, патофизиологические механизмы, такие как окислительный стресс,
Шарипова Висолат Хамзаевна
Scientific Journal Impact Factor
митохондриальная и эндотелиальная дисфункция, увеличение проницаемости гематоэнцефалического барьера, нарушения макро- и микроциркуляции, изменение нейротрансмиссии, активация микроглии и т.д. Поэтому был проведен направленный систематический поиск литературы с использованием баз данных PubMed, Scopus, Cochrein и Google Scholar.
Ключевые слова: сепсис, сепсис-ассоциированная энцефалопатия, делирий, биомаркеры
The aim of this review was to gather the latest scientific knowledge about the epidemiology, clinical aspects, pathogenesis, diagnosis, and possible prevention strategies associated with sepsis-associated encephalopathy (SAE). The results of international studies indicate an annual increase in the frequency and relevance of sepsis in intensive care units. Sepsis is the leading cause of death in intensive care units. Impairment of consciousness of varying severity in most cases is an early sign of the development of sepsis. One of the earliest signs, as well as a frequent complication of sepsis, is brain dysfunction or the so-called sepsis-associated encephalopathy (SAE). Up to 70% of patients with sepsis have symptoms of encephalopathy [1,2]. There is a correlation between the degree of impairment of consciousness recorded in the Glasgow coma scale (GCS) and mortality: 15 GCS points - 16% mortality, 13-14 points - 20%, 9-12 points - 50% mortality. More than half of sepsis survivors have long-term cognitive impairments, memory impairments and impaired concentration [3-5]. The clinical manifestations of SAE are diverse, and can vary from simple malaise and lack of concentration to deep coma. The lack of clear data and a consensus on the origin and mechanisms of SAE currently does not allow predicting its development and conducting special therapy. The review discusses modern ideas about the causes of SAE development, diagnostic methods, considers the main clinical manifestations, key mediators, pathophysiological mechanisms, such as oxidative stress, mitochondrial and endothelial dysfunction, increased blood-brain barrier permeability, disturbances in macro- and microcirculation, changes in neurotransmission, microglia activation, etc. Therefore, a targeted systematic literature search was carried out using the PubMed, Scopus, Cochrein and Google Scholar databases.
Keywords: sepsis, sepsis-associated encephalopathy, delirium, biomarkers
ABSTRACT
Scientific Journal Impact Factor
ВВЕДЕНИЕ
Несмотря на тот факт, что в XXI веке в реанимационных отделениях, оснащенных многокомпонентным мониторингом, в условиях использования мощных противомикробных препаратов и высокотехнологичных органо-замещающих технологий, ведущей причиной летальности и инвалидности больных остается сепсис и продолжает ассоциироваться с уровнем летальности от 28 до 50 %, что значительно выше, если состояние связано с нарушением сознания [1,2,4,8]. По оценкам экспертов государств - членов Организации экономического сотрудничества и развития (OECD), ежегодно в мире выявляется более чем 1,5 млн случаев тяжелого сепсиса, а экономические затраты на лечение пациентов составляют 16,7 млн. долларов. Фармацевтическими компаниями тратятся большие средства на создание новых классов препаратов для возможности управления воспалением [3,6,8]. По прогнозам аналитиков, в ближайшие годы ожидается резкое увеличение числа больных с риском развития сепсиса в связи с развитием инвазивных медицинских технологий, бесконтрольным применением антибиотиков широкого спектра действия, увеличением количества микробов, устойчивых к антибиотикам и антисептикам [6,9].
В настоящее время активно обсуждаются и входят во многие национальные руководства следующие принципы: назначение антибиотиков в течение первых 6 часов после постановки диагноза, стартовое назначение антибиотиков широкого спектра, поддержание эффективной гемодинамики с первых часов развития сепсиса, назначение стероидов, использование активизированного белка С, контроль уровня глюкозы и протективная респираторная поддержка [4,21]. Работа группы «The REASEP Sepsis Study Group» 2010 года показывает снижение смертности при соблюдении выше приведенных правил [7]. Как мы видим, нет ни одного пункта, например протокол седации этих пациентов, направленного на протекцию головного мозга, кроме поддержания адекватной гемодинамики, но опять же нет исследований, которые бы доказали, что рекомендуемые параметры гемодинамики и способы ее поддержания адекватны для защиты ЦНС. Между тем, современные исследования говорят о большом проценте долгосрочных осложнений после перенесенной церебральной недостаточности при сепсисе в виде снижения в 3-5 раз пятилетней выживаемости, по сравнению с группой пациентов, перенесших сепсис без нарушений со стороны центральной нервной
Scientific Journal Impact Factor
системы, стойкого когнитивного расстройства, нарушения памяти и качества жизни [5,12].
Как нам кажется, снижение качества жизни у большого числа пациентов, переживших сепсис, требует внимания и проведения исследований с целью протекции и терапии такого грозного осложнения, как САЭ [9,10]. Клиническое значение нарушения сознания как раннее проявление септического состояния трудно переоценить. После публикации Уилсона и Янга по этому поводу выражение «энцефалопатия, связанная с сепсисом» стало широко использоваться в международной литературе [7]. Мозг играет решающую роль в сепсисе, потому что он опосредует иммунный ответ и действует как уязвимая мишень для этого процесса. Его можно определить как состояние диффузной церебральной дисфункции, вызванное воспалительной реакцией организма на различные инфекции, при котором воспалительный процесс не влияет напрямую на центральную нервную систему (ЦНС), а основным симптомом является нарушение уровня сознания.
ОБСУЖДЕНИЕ И РЕЗУЛЬТАТЫ
К сожалению, проблеме САЭ уделяется недостаточно внимания. Между тем, по разным данным, до 70% больных с сепсисом имеют симптомы энцефалопатии [1]. При этом выявляемость САЭ во многом зависит от методов оценки функции мозга. Например, использование электроэнцефалографии (ЭЭГ) значительно повышает диагностирование этого состояния [14]. Смертность среди септических больных прямо связана с выраженностью САЭ [1, 15], поэтому очень важно как можно раньше выявить признаки поражения мозга. У больных в критическом состоянии разного генеза наиболее ранним проявлением САЭ является нарушение сознания [15], что должно служить основанием для поиска источника инфекции и начала соответствующей терапии. В настоящее время не существует четких лабораторных критериев для диагностике САЭ. Это могут быть изменения электроэнцефалограммы и сома-тосенсорных вызванных потенциалов, увеличение сывороточной концентрации некоторых биомаркеров, структурные нарушения, выявляемые с помощью методов нейровизуализации. Но ни один из этих методов не является специфичным. САЭ остается диагнозом исключения и может быть диагностирован только после того, как другие причины (инфекционные, метаболические и токсические) будут исключены [2]. Несмотря на то, что это САЭ считается обратимым состоянием, у больных, перенесших сепсис, длительно (более года)
Scientific Journal Impact Factor
сохраняются когнитивные расстройства, такие как нарушения памяти, внимания и концентрации [3, 5]. Этот факт дает серьезное основание считать САЭ важной социальной проблемой.
Определение септической энцефалопатии.
САЭ - это диффузное или мультифокальное нарушение функций головного мозга, развивающееся у больных с инфекцией, сопровождающееся системным воспалительным ответом, но без клинических и/или лабораторных доказательств прямого инфицирования мозга [11]. Структура полиорганной дисфункции при системном воспалении выглядела до недавнего времени следующим образом: сердечно-сосудистая недостаточность, дыхательная недостаточность, почечная недостаточность, печеночная недостаточность, недостаточность системы гемостаза. О дисфункции ЦНС при сепсисе говорится с 70-х годов двадцатого века. Суть проблемы в основном сводилась к необходимости седации таких пациентов и, в связи с этим проведения ИВЛ [4,9]. Последнее десятилетие появился термин септическая энцефалопатия (САЭ), под которой понимают общемозговую дисфункцию, вызванную системной воспалительной реакцией, и не связанную с печеночной или почечной недостаточностью, прямой инфекцией или иной патологией головного мозга. Встречаемость данной дисфункции колеблется по разным данным от 23 до 70% [7, 8]. Основным проявлением САЭ является угнетение сознания от оглушения до глубокой комы.
Эпидемиология и заболеваемость сепсис-ассоциированной энцефалопатией
САЭ - сложное симптомокомплекс, которое имеет две отдельные клинические формы - раннюю предсказуемую форму и позднюю форму с часто необратимым поражением головного мозга, сопровождающимся сложной метаболической энцефалопатией. По данным недавнего международного исследования, распространенность делирия в отделениях интенсивной терапии составила 32,3% [9]. Распространенность САЭ трудно определить из-за неоднородной номенклатуры; однако, по прогнозам, у пациентов с тяжелым сепсисом он находится в диапазоне 9-71%. [1,2,4] Пациенты с бактериемией и диагностированными почечными, печеночными или полиорганными нарушениями чаще имеют энцефалопатию. У 70% пациентов наблюдались неврологические симптомы от летаргии до комы, а более чем у 80% пациентов наблюдались нарушения электроэнцефалографии (ЭЭГ) [10]. Ретроспективное исследование зарегистрировало 17,7% случаев, связанных с развитием САЭ
Scientific Journal Impact Factor
среди пациентов ОРИТ в течение 3-летнего периода [12]. Смертность от САЭ коррелирует с серьезностью неврологических нарушений, как это определено по шкале комы Глазго (ШКГ) [12,13], предполагая, что на смертность решающим образом влияет степень поражения ЦНС. Исследование, проведенное Eidelman et al., Показало, что степень нарушения сознания коррелирует с оценками APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II)[13] поэтому регулярный мониторинг сознания во время болезни, даже на ранних стадиях важно. Точный диагноз часто осложняется лежащими в основе метаболическими нарушениями, поскольку пациенты с сепсисом часто имеют сопутствующую печеночную и почечную недостаточность, гипогликемию или гипоксемию [14].
Патофизиология септической энцефалопатии
Патогенез САЭ до конца не ясен. На данный момент нет исследований с критерием доказательности А, посвященных патогенезу САЭ. Сообщается, что в патогенез САЭ вовлечены множественные факторы (рис. 1), включая воспалительные цитокины, коллапс ГЭБ, ишемические процессы, изменения нейротрансмиттеров и митохондриальную дисфункцию, хотя конкретный механизм еще не установлен. Были идентифицированы два типа механизмов, критически влияющих на развитие повреждения головного мозга: неконтролируемое нейровоспаление и ишемическое повреждение, которые часто возникают у пациентов с тяжелым сепсисом [15]. Примечательно, что нарушение регуляции иммунного ответа, как подтверждено, является основным фактором возникновения сепсиса, что подчеркивает его ключевую роль в прогрессировании синдрома полиорганной дисфункции (ПОН), особенно для центральной нервной системы, которая уязвима для воспалительных поражений [1, 2].
Scientific Journal Impact Factor
Рис 1. Патогенез сепсис-ассоциированной энцефалопатии (САЭ). Нейровоспаление и ишемическое повреждение считаются основными причинами СНЯ (а), которые возникают из-за дисрегуляции периферической реакции на инфекцию. Источником нейровоспаления являются как резидентные иммунные клетки, такие как микроглия и астроциты, так и инфильтрация периферических медиаторов воспаления и иммунных клеток. Кроме того, за ишемический процесс ответственны воспалительные инсульты. Воспалительные сигналы могут достигать различных областей мозга как нейро-, так и гуморально-зависимым образом после инициации септического заражения (Ь) и включают аберрантную инфильтрацию гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), насыщаемую транспортировку и определенные области, также не покрывая ГЭБ как нейровоспалительные рецепторы. Аномальный иммунный ответ на инфекцию тесно связан с
913
Scientific Journal Impact Factor
патогенезом и прогрессированием сепсиса, согласно определению сепсиса 3.0 (c), а также является основным фактором необратимого повреждения мозга
По мнению G.B. Young (Encyclopedia of the Neurological Sciences (Second Edition), 2014) патогенез САЭ, вероятно, многофакторный и может варьироваться от пациента к пациенту. Некоторые гипотезы включают:
1.Нарушения микроциркуляции: это было продемонстрировано в других органах и, вероятно, также происходит в головном мозге. Последствиями этого являются замедленное прохождение через капилляры, микротромбозы, небольшие области инфаркта и повышенная проницаемость гематоэнцефалического барьера с мультифокальными областями вазогенного отека мозга.
2. Дисбаланс аминокислот и нейротрансмиттеров: при ранней дисфункции печени и измененном метаболизме в крови повышается соотношение ароматических и неразветвленных аминокислот с разветвленной цепью. Это может привести к дисбалансу нейротрансмиттеров в головном мозге, особенно к относительному снижению концентрации аминов: норадреналина, адреналина и дофамина.
3. Прямое действие цитокинов на мозг: провоспалительные цитокины, высвобождаемые активированными нейтрофилами и моноцитами, включают интерлейкин-1 (IL-1a и IL-1P), IL-6 и фактор некроза опухоли альфа (TNF-a). IL-1 может влиять на ствол мозга, лимбические и гипоталамические структуры, вызывая снижение активности, анорексию, подавленное настроение и когнитивные нарушения. Кроме того, IL-1 увеличивает секрецию кортизола, что может изменить функцию гиппокампа. IL-1P может напрямую влиять на ряд ядер головного мозга. Активация этих структур может изменять лимбическую функцию миндалины и гипоталамуса, вызывая депрессию и анорексию. TNF-a изменяет метаболизм триптофана в головном мозге, вырабатывая больше кинуренина (в свою очередь, превращаясь в нейротоксин хинолиновую кислоту) и меньше серотонина; эти биохимические изменения связаны с эмоциональной депрессией.
4. Эксайтотоксичность и окислительный стресс: вместе эндотоксины и цитокины вызывают повышенную регуляцию индуцибельной синтазы оксида азота. Это, в свою очередь, приводит к увеличению внутриклеточного содержания оксида азота, что может вызвать митохондриальную дисфункцию с последующим истощением энергии в клетках мозга. Септицемия также производит повышенное содержание глутамата, эксайтотоксического
Scientific Journal Impact Factor
нейромедиатора в головном мозге. Таким образом, нейроны с высокой концентрацией рецепторов ^метил^-аспартата могут подвергаться неблагоприятному воздействию, что в крайних случаях вызывает судороги и /или гибель нейронов.
5. Апоптоз: TNF-а может стимулировать нейрональные рецепторы, которые активируют ферменты каспазы.
6. Другое: отказ других жизненно важных органов может, в свою очередь, способствовать или усиливать САЭ. Ятрогенные факторы включают прием седативных препаратов, которые плохо выводятся у пациента с полиорганной дисфункцией.
Нарушение функции ГЭБ. Физиологический барьер между кровеносной и центральной нервной системой (или гематоэнцефалический барьер - ГЭБ) выполняет крайне важные функции в организме: регулирует микросреду в нервной системе, ток крови в капиллярах мозга, защищает от вредных веществ, циркулирующих в крови, обеспечивает поддержание гомеостаза мозга. ГЭБ образуют эндотелиальные клетки капилляров головного мозга, связанные плотными контактами, а также перициты и отростки астроцитов. К увеличению проницаемости ГЭБ может приводить избыточная экспрессия индуцибельной синтазы оксида азота и NADPH-оксидазы [4, 20]. По мнению авторов, потеря целостности ГЭБ происходит под действием пероксинитрита, который в свою очередь образуется в результате реакции супероксида (образующегося с участием NADPH- оксидазы) с NO [28]. Проникновению ряда веществ через ГЭБ способствует усиление процессов пиноцитоза [18], несмотря на сохранение плотных контактов между эндотелиальными клетками. Повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера вызывает нарушение водного равновесия в мозге, в результате чего развивается периваскулярный отек, разрушение астроцитов [39], и вторичное повреждение нервной ткани [20]. Это приводит к снижению диффузии через стенки микрососудов, уменьшению потребления кислорода и питательных веществ, а также нарушению механизмов удаления вредных метаболитов [26]. Так, было показано, что у крыс с введением бактериального ЛПС снижался мозговой кровоток, что приводило к уменьшению потребления глюкозы в не- окортексе [37]. Гипоксически-ишемические изменения нервной ткани являются общей чертой для многих заболеваний головного мозга, их появление у пациентов с САЭ не является специфичным. Тем не менее, нарушения микроциркуляции в мозге, которые наблюдаются при прогрессировании сепсиса, могут играть решающую роль в
Scientific Journal Impact Factor
патогенезе САЭ. Так, поломка механизмов ауторегуляции мозгового кровообращения приводит к гипоперфузии тканей мозга и, как следствие, к дегенерации нейронов, вызванной гипоксией/ишемией, что связывают с активацией генов, ответственных за продукцию провоспалительных (Г№а, ГЬ-1/3] медиаторов [19, 30].
Изменение нейротрансмиссии. Полагают, что воспаление и метаболические нарушения изменяют нейротрансмиссию в головном мозге, что может являться одной из причин ментальных нарушений при сепсисе. Это касается в-адренергической, холинэргической, ГАМК-эргическиой систем, центральной регуляции мускариновых холинергических рецепторов, кортикотропин-рили- зинг фактора, адренокортикотропного гормона, синтеза вазопрессина, моноаминергической, глутаматергической и нейротрофической систем [2, 9, 24]. C изменением концентраций нейротрансмиттеров связывают уменьшение потребления глюкозы в некоторых областях головного мозга, которые относятся к серотонинэргической и норадреэргической системам [41]. На сегодняшний день нет четких представлений о роли конкретных нейротрансмиттеров при сепсисе и САЭ. Существует мнение, что роль «ложных» нейротрансмиттеров могут играть ароматические аминокислоты при повышении их уровня в крови, что приводит к снижению концентраций в мозге некоторых нейротрансмиттеров (норадреналина, дофамина, серотонина) [2]. При ряде заболеваний и состояний принято считать неблагоприятным признаком снижение сывороточного уровня серотонина (так называемый синдром серотониновой недостаточности), что предлагается компенсировать парентеральным введением препарата серотонина адипината [42] В то же время известно, что основные запасы серотонина в организме человека депонированы в энтерохромаффинных клетках желудочно-кишечного тракта, откуда он адсорбируется тромбоцитами и поступает в кровеносное русло, тогда как серотонин, введенный внутривенно, не проходит через ГЭБ. Данные литературы о происхождении, изменении уровней нейротрансмиттеров в крови, ликворе, ткани мозга, и попытках их коррекции нередко противоречивы, требуют детального анализа и обсуждения в отдельном обзоре.
Роль бактерий. Участие микробного фактора в развитии САЭ бесспорно, однако природа этого фактора остается неизвестной. Отсутствие живых бактерий в ликворе и ткани мозга указывает на то, что SАE не является следствием прямого инфицирования мозга микроорганизмами. К микробным факторам, потенциально играющим роль в развитии САЭ, ряд авторов относят
Scientific Journal Impact Factor
проникновение бактериальных эндотоксинов в центральную нервную систему [4,28] в условиях нарушения гематоэнцефалического барьера [4, 10] и повреждения эндотелия сосудов мозга [16, 21]. Полагают, что к повреждению нейронов могут приводить повышенный синтез воспалительных медиаторов, связанный с микробной нагрузкой, свободно-радикальные процессы, продукция оксида азота, микротромбозы и ишемия [1, 12]. Несомненно, дисфункция мозга при САЭ является результатом комплексного действия многих факторов, когда появление одного фактора ведет к активации других.
Представления о пусковой роли бактерий чаще всего сводится к бактериальные эндотоксинам, а именно — к ЛПС, который обладает известной способностью инициировать воспалительную реакцию в организме. В крови ЛПС образует комплекс с ЛПС-связывающим белком (LBP), этот комплекс связывается с мембранным рецептором CD14 на нейтрофилах и моноцитах/макрофагах, что приводит к активации иммунной системы. В головном мозге этот тип рецептора был найден в клетках микроглии [34], то есть рецепторы могут реагировать на появление ЛПС. Клетки эндотелия и гладких мышц не экспрессируют мембраносвязанный рецептор CD14, однако активируются растворимым рецептором CD14, циркулирующим в крови. Комплекс ЛПС-CDH через Toll-like рецепторы 2 и 4 [5, 16] стимулируют синтез провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин 1в, интерлейкин-6, и фактор некроза опухоли TNFa [23], инициирует синтез и секрецию других воспалительных факторов, реактивных радикалов кислорода [37] и оксида азота [8]. Возрастает приток моноцитов и нейтрофилов к воспаленным тканям, и воспалительная реакция распространяется на прилегающие ткани [77]. Концентрация в сыворотке белков острой фазы, таких как протеин С, увеличивается, а мобилизация системы комплимента приводит к появлению компонентов С3а и C5a [79], которые, в свою очередь, повышают продукцию провоспалительных цитокинов [47, 80]. Активируется система свертывания, что приводит к диссеминированному сосудистому свертыванию (ДВС-синдром). В результате нарушается гемодинамическое равновесие, развивается тромбоз микрососудов [21, 32].Как уже сказано выше, дисфункция мозга является одним из ранних симптомов сепсиса, то есть это патологическое состояние часто опережает классическую картину генерализации бактериальной инфекции с формированием гнойно-воспалительных очагов. Этот факт позволяет заподозрить, что в развитии САЭ могут участвовать не только структурные компоненты клеточной стенки бактерий (такие как LPS), но и
Scientific Journal Impact Factor
низкомолекулярные микробные метаболиты. Наиболее интересным объектом для исследования являются продукты микробной биотрансформации ароматических аминокислот (фенилаланина, тирозина, триптофана). С одной стороны, у септических больных с энцефалопатией в крови отмечается избыток ароматических аминокислот по сравне нию с аминокислотами с разветвленной цепью [55, 83, 84]. В то же время, при сепсисе уровень ароматических микробных метаболитов (АММ), в частности -фенилкарбоновых кислот, в крови возрастает многократно [16—19]. Ранее показано, что основные потенциальные возбудители сепсиса (золотистый и коагулазо-отрицательный стафилококки, кишечная палочка, клебсиелла и другие энтеробактерии, анаэробные бактерии), in vitro активно продуцируют ароматические микробные метаболиты (АММ), например — фенилкарбоновые кислоты [17]. Обобщение приведенных выше фактов позволяет предположить, что при сепсисе происходит торможение эндогенного метаболизма ароматических аминокислот при одновременном активном участии бактерий в их биотрансформации. Эта гипотеза нашла подтверждение в отношении метаболитов тирозина.
В литературе имеются также данные о микробном метаболите другой аминокислоты — фенилаланина, а именно - о фенилуксусной кислоте (ФУК), который в значительно более высокой концентрации присутствует в цереброспинальной жидкости и сыворотке у больных с признаками септической энцефалопатии по сравнению с нормальными показателями [32]. Также токсическое действие на мозг связывают с избытком фенилаланина [23] или его метаболитов [34] при выраженных проявлениях энцефалопатии у больных фенилкетонурией.
Известный механизм развития реакции системного воспаления коротко выглядит следующим образом: патогенез развития сепсиса начинается с микробиологического события, т.е. микробной инвазии. Далее следует взаимодействие ряда сходных структурных компонентов различных патогенов, называемых молекулярными паттернами, например липополисахариды грамотрицательных бактерий [11]. Лейкоциты экспрессируют соответствующие паттерн-распознающие рецепторы, специфичные для определенных микроорганизмов. Среди клеточных паттерн-распознающих рецепторов главную роль играют Toll-подобные рецепторы (Toll-like receptors, TLR). (рис 2) Эти молекулы экспрессируются конститутивно и постоянно находятся в составе клеточной мембраны лейкоцитов, готовые к встрече и распознаванию патогенов. Кроме того, к паттерн-распознающим рецепторам относят и
некоторые другие мембранные рецепторы, например CD14. Его функция сводится к связыванию ЛПС и формированию высокоаффинного рецепторного комплекса вместе с TLR-4. Несмотря на отсутствие функции непосредственного проведения сигнала, без молекулы CD14 не формируется
рецепторный комплекс, и распознавание ЛПС нарушается [11].
Рис 2. Внутриклеточные сигнальные пути, как Холинергический противовоспалительный путь, Симпатическая нервная система и Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковый система для
противовоспалительных реакций. Ацетилхолин (Ach) может высвобождаться из терминального эфферентного блуждающего нерва и далее взаимодействовать с никотиновым рецептором ацетилхолина а7 (a7nAChR) на иммунных клетках. Активация a7nAChR запускает несколько внутриклеточных сигнальных путей, включая стимулирование фосфорилирования сигнального преобразователя Janus-киназы 2 (JAK2) и активатора пути транскрипции 3 (STAT3), ингибирование Toll-подобного рецептора (TLR), 4-миелоидного фактора дифференцировки 88 (MyD88) -
Scientific Journal Impact Factor
каскад киназ, ассоциированных с рецептором интерлейкина-1 (IRAK), а также снижение высвобождения митохондриалъной ДНК, которые способствуют подавлению провоспалителъных фенотипов путем нарушения активации ядерного фактора-кВ (NF-kB). Взаимодействие между глюкокортикоидами и глюкокортикоидными рецепторами (GR) способно ингибироватъ продукцию провоспалителъных цитокинов путем подавления активности NF-кВ и нарушения каскада амино-концевой киназы c-jun (JNK) после стимуляции Toll-подобных рецепторов (TLR) 7 и TLR8. Активация @2-адренергического рецептора норэпинефрином способствует экспрессии циклического АМФ (цАМФ) и активации протеинкиназы А (PKA), что приводит к снижению продукции провоспалителъных цитокинов за счет подавления транслокации NF-кВ. Он также увеличивает экспрессию фактора роста фибробластов 21 (FGF21), который дополнителъно подавляет активацию NF-кВ, способствуя активации каскадов киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK) 1/2-STAT3, аутокринным способом.
Активированные комплексы TLR-4 дают начало освобождению провоспалительных цитокинов (TNF-a; IL-1; IL-6) из моноцитов, лимфоцитов и некоторых других клеточных популяций. IL-1 реализует следующие свойства: стимуляция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и как результат выработка кортикотропных гормонов, главным из которых, у человека является кортизол. Он обладает ингибирующим действием на системное воспаление, адаптивным действием на организм, "подготовка" его к стрессу [22]; реализация прямого цитотоксического эффекта цитокинов с развитием апоптоза клеток, NO - опосредованная вазоплегия. Происходит маргинация ("прилипание") нейтрофилов к эндотелию. При локальном воспалении хемоаттрактантный градиент ориентирует нейтрофилы в центр очага повреждения, тогда как при развитии системного воспаления активированные нейтрофилы диффузно инфильтрируют периваскулярные пространства в различных органах и тканях [12]. Нарушение целостности межклеточных соединений и клеточной стенки эндотелиоцитов ("капиллярная утечка"), паралич прекапилляров приводят к выходу из сосудистого русла воды, иммунокомпетентных клеток, эритроцитов, белка, запустеванию капилляров. Возникает нарушение транспорта газов, энергетическое голодание, переключение обмена на анаэробный путь, ацидоз, активация процессов свободно-радикального окисления и повторное повреждение эндотелия, периваскулярный отек, нарушение тканевой перфузии, появление локальных
Scientific Journal Impact Factor
некрозов, что в свою очередь приводит к новой активации провоспалительного каскада. Клинически такая картина выражается полиорганной дисфункцией, неотъемлемой частью которой является САЭ. Эндотелий сосудов головного мозга имеет некоторые особенности: наличие гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), который является связующим звеном между периферическим кровообращением и центральной нервной системой. ГЭБ впервые был описан P. Ehrlich в 1885, и подробно изучен в 20-ом столетии. Анатомическое основание ГЭБ - мозговой капиллярный эндотелий, который, вместе с астроцитами, перицитами, нейронами, и внеклеточной жидкостью составляют "нервно-сосудистую единицу", она является существенной для здоровья и функционирования ЦНС. Непрерывные соединения между эндотелиальными клетками ГЭБ ограничивают межклеточное распространение растворимых в воде веществ из крови в мозг [16]. Наиболее свободно через ГЭБ проникают вода и жирорастворимые вещества, тогда как даже небольшие ионы, например Na+, имеют коэффициент отражения 1 [17]. Также у клеток головного мозга отсутствуют рецепторы CD 14. Тем не менее, доказано наличие и увеличение концентрации IL1, IL 6, TNF a в тканях головного мозга при введении этих веществ в периферический кровоток во время эксперимента [23].
Интерлейкины и мозг
F. Esen и коллеги провели рандомизированное контролируемое исследование, в ходе которого на экспериментальной модели сепсиса у крыс доказали, что при сепсисе значительно увеличивается проницаемость ГЭБ для синей краски Эванса (определение спектрофотометрической пробой) в отличие от контрольной группы. Применение магния сульфата значительно снизило повышение проницаемости ГЭБ [18]. Есть исследования, говорящие о возможности проникновения IL через поврежденный ГЭБ. Срединное ядро, будучи областью гипоталамуса, которая имеет развитую сосудистую сеть, частично лишенную гематоэнцефалического барьера, - потенциальный участок, где циркулирующие факторы, например, интерлейкины могут проникать в мозговую ткань и, в том числе, увеличивать секрецию кортикотропин-рилизинг-фактора (КРФ). Свидетельства, поддерживающие концепцию, что срединное ядро является первичным участком действия циркулирующего IL-1 при возбуждении секреции КРФ, были получены во множестве экспериментов [22]. Исследования последних нескольких лет указали на новый маршрут, посредством которого периферические цитокины могут влиять на ЦНС без проникновения в мозговую паренхиму, внутреннюю поверхность
Scientific Journal Impact Factor
гематоэнцефалического барьера или даже большой круг кровообращения. Эти данные предполагали, что блуждающий нерв является афферентным маршрутом, посредством которого воспаление в пределах брюшной полости может влиять на мозг. Множество независимых лабораторий подтвердили существование такого механизма у крыс, мышей и морских свинок. Перевязка нерва уменьшает лихорадку, нарушения сна, нарушения пищевого поведения и увеличение уровней м-РНК IL-1beta в гипоталамусе [8-9]. Таким образом, доказаны множественные прямые, опосредованные в норме и при патологии пути проникновения интерлейкинов в ткань головного мозга. Более того, показан физиологический механизм стимуляции интерлейкином-1 оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники. Эта стимуляция возможна при возникновении небольшой концентрации ГЦ обеспечивает проникновение значительно большего количества медиаторов в мозг, причем как в местах положенного нахождения интерлейкинов, так и в обычной ткани мозга. Также хочется отметить, что в норме иммунокомпетентные клетки не встречаются с клетками мозга, и при нарушении целостности ГЭБ возможна сенсибилизация против собственной нервной ткани. В результате всего вышеперечисленного, можно предположить, что в ткани головного мозга возможна такая же, как и на периферии медиаторная буря, которая, возможно, осложняется аутоиммунным процессом.
Сепсис и апоптоз
В 2005 году А. Semmler опубликовал работу, в которой оценил экспрессию индуцибельной синтетазы оксида азота (iNOS) про- и антиапоптотические содержания белка Вах и Вс1-2, и показал, что периферическое воспаление приводит к глубокой глиальной активации, генерации оксида азота и увеличению Вах, являющегося маркером апоптоза. Наибольшее количество апоптотических клеток наблюдалось в гиппокампе, среднем мозге и мозжечке. Введение ингибиторов iNOS (N-monomethyl-L-arginine) значительно сокращало количество апоптотических клеток [31]. Также сообщено об увеличении содержания свободного белка S-100-beta (белок нейрональных мембран), коррелирующем с тяжестью САЭ и летальностью [33]. Перепроизводство N0 приводит к параличу прекапилляров и поломке механизма ауторегуляции мозгового кровотока - еще одного важнейшего механизма поддержания гомеостаза центральной нервной системы. Ранее описанная воспалительная реакция может приводить к нарушению метаболизма нейромедиаторов, таких как дофамин, серотонин, ацетилхолин, норадреналин, синдрому
Scientific Journal Impact Factor
гиперметаболизма нервной ткани. Две работы 2002 и 2003 года показали нарушение метаболизма ароматических аминокислот. При развитии САЭ наблюдалось увеличение ароматических аминокислот, таких как фенилаланин и триптофан, и снижение концентрации аминокислот с разветвленной цепью. Метаболит триптофана (хинолиновая кислота), которая синтезируется в активированных макрофагах, может стимулировать ^шеШу^Э-аврагШе (ММОА) - рецепторы и приводить, в конечном счете, к смерти клетки через массивный вход Ca 2+ в клетку [8]. Вторая работа показала четкую корреляцию уровня соотношения этих аминокислот (ароматические/с разветвленной цепью) в мозге с концентрацией прокальцитонина и ГЬ 6 в плазме крови [32]. Можно предположить, что нарушение метаболизма нейромедиаторов совместно с нарушениями функции нейронов вплоть до выпадения и приводит к качественному и количественному нарушению функции ЦНС. При превышении повреждения выше установленного уровня включается универсальный защитный саногенный механизм - кома.
Рис 3. САЭ действует как порочный цикл иммуносупрессии, вызванной сепсисом. В физиологическом состоянии мозг важен для гомеостаза системного иммунного ответа из-за его центральной роли во множестве
типов нейроэндокринных иммунных сетей, включая система гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA), симпатическую и парасимпатическую нервную систему, которые способны к подавление чрезмерного воспаления и обеспечение эффективной иммуномодуляции. Соответствующая инфильтрация иммунных клеток в центральную нервную систему благоприятна для функциональной целостности и жизнеспособности нейронов. Однако сепсис - индуцированная иммуносупрессия способствует трудноизлечимому нейровоспалению, которое приводит к массовой потере эффективных ядер и серьезным когнитивным нарушениям. Кроме того, стойкое повреждение головного мозга нарушает периферический иммунный ответ из-за аномального ответа этих нейромодуляторных механизмов, который проявляется либо в значительном подавлении, либо в неожиданной гиперактивности.
Диагностика септической энцефалопатии.
Основной проблемой в настоящее время остается невозможность правильно идентифицировать признаки САЭ. Связано это с тем, что большинство пациентов отделений интенсивной терапии находятся в состоянии медикаментозной седации, что не позволяет обнаружить у них нарушения функций головного мозга [1]. У таких больных сложно произвести оценку когнитивной дисфункции на основании клинических, электрофизиологических и биохимических данных. Тем не менее, для диагностики САЭ в клинике используют следующие шкалы: The Confusion Assesment Method for the Intensive Care Unit (CAM- ICU), Intensive Care Delirium Screening Checklist (ICDSC), шкалы кома Глазго (ШКГ)[10,15,16]. Однако все эти шкалы оцениваются как недостаточно чувствительные для выявления САЭ [2, 10]. Для получения дополнительной информации о ментальном статусе пациента используют метод электроэнцефалографии. Преимущество данного метода состоит в том, что исследования можно проводить у больных, получающих седативные препараты. Показано, что нарушения, выявляемые на ЭЭГ, коррелируют с тяжестью САЭ [17, 18]. В диагностике САЭ также используются методы нейровизуализации, такие как компьютерная томография (КТ) головного мозга и магнитно-резонансная томография (МРТ). Для выявления структурных повреждений головного мозга наиболее часто применяется КТ мозга из-за простоты и удобства использования. Однако МРТ головного мозга позволяет получить существенно больше информации, в том числе, о первичных механизмах сепсиса, связанных с травмой головного мозга
Scientific Journal Impact Factor
(например, цитотоксический или вазогенный отек), или с развитием отдаленной энцефалопатии. С помощью МРТ можно выявить инфаркт мозга, лейкоэнцефалопатию, сосудистый отек. Однако эти признаки не являются специфичными для САЭ [19]. В предварительном исследовании Sharshar и соавторы (2007) с помощью данного метода потвердили, что для сепсис-индуцированной дисфункции (САЭ) мозга характерны повреждения белого вещества [20]. Показано, что метод МРТ, наряду с ЭЭГ и методом вызванных потенциалов, очень важен для прогнозирования комы [21]. Кроме того, разрабатываются методы визуализации нового поколения, такие как магнитно-резонансная спектроскопия, диффузионная тензорная томография, позитронно-эмиссионная компьютерная томография, а также методы экспериментальной обработки изображений. Эти инструменты предоставляют новые возможности для раннего выявления САЭ и обуславливающих ее патофизиологических процессов. Последние достижения в этой области подробно рассматриваются в обзоре Stubbs (2013) [22]. Авторами предложены способы использования новых технологий визуализации для улучшения диагностики САЭ.
Для мониторинга мозгового кровотока используют транскраниальную Doppler сонографию [21]. Нарушения сосудистой ауторегуляции, особенно на ранних стадиях САЭ, указывают на то, что гемодинамические изменения играют существенную роль в ее течении [23, 24]. Было установлено [25], что ранние проявления септической энцефалопатии по типу гипоактивного делирия сочетаются с выраженными нарушениями центральной регуляции гемодинамики. При этом наиболее яркие различия получены в параметрах, ха-растеризующих пульсацию периферических сосудов. Однако допплеровская сонография не может служить единственным диагностическим инструментом САЭ, т.к. в некоторых случаях у больных с признаками САЭ изменений перфузии мозга не обнаруживают [23, 24].
Клинические симптомы сепсис-ассоциированной энцефалопатии.
Основными признаками энцефалопатии являются нарушения сознания,ухудшение когнитивной функции, личностные изменения, снижение концентрации внимания, депрессия [1, 15]. Клинические симптомы САЭ выявляются по разным данным у 8-70% пациентов с диагностированным сепсисом [2] и включают в себя рассеянность, спутанность сознания, перевозбуждение, что может в дальнейшем привести к ступору и коме. Первые симптомы, такие как слабость, отсутствие аппетита, недомогание и дефицит концентрации внимания, обычно появляются на ранней стадии сепсиса, часто
до проявления других органных нарушений [1]. На поздних этапах у больных наблюдаются более тяжелые расстройства, такие как делирий и сильное возбуждение [1, 15]. Нарушение сознания в форме чрезмерной сонливости, ступора или комы чаще развивается при полиорганной дисфункции и септическом шоке. Появление САЭ с острым нарушением сознания связывают с неблагоприятным прогнозом, который включает более высокий риск летального исхода, длительные сроки госпитализации, послеоперационные осложнения. Чем дольше сохраняется САЭ, тем выше вероятность длительных когнитивных расстройств у выживших больных [36].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Повреждение мозга играет решающую роль в выживании и прогнозе пациентов с сепсисом, которые следует рассматривать не только как пораженный орган, но и как важнейшего участника нарушения иммуномодуляции, вторичного по отношению к сепсису, поскольку мозг является командным центром для нескольких типов нейроэндокринных иммунных сетей такие как Холинергический противовоспалительный путь, Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковый система и симпатическая нервная система. Нарушение активности этих нейромодулирующих механизмов, как сообщается, способствует снижению количества и аномальным ответам периферических иммунных клеток, включая нейтрофилы, макрофаги/моноциты, Дендритная клетка и Т-лимфоциты, что в результате может привести к повреждению головного мозга в порочный круг и приводить сепсис - индуцированной иммуносупрессии и неконтролируемого нейровоспаления на фоне прогрессирующего аберрантного иммунитета. Следовательно, блокирование порочного круга между САЭ и периферическим иммунным диссонансом может быть эффективной стратегией для иммуносупрессивного состояния, вызванного сепсисом.
Таким образом, проблема исследования САЭ представляется чрезвычайно актуальной. Однако диагностика, механизмы возникновения, а также подходы к лечению этого состояния до сих пор остаются неясными. Для улучшения результатов лечения больных с острыми нарушениями сознания на ранней стадии сепсиса, и минимизации последствий дисфункции мозга у больных, выживших после сепсиса, необходимо совершенствовать исследовательскую работу по следующим основным направлениям:
1) углубленное изучение механизмов развития септической энцефалопатии на молекулярном уровне;
Scientific Journal Impact Factor
2) поиск микробных метаболитов — потенциальных маркеров и участников процесса;
3) дальнейшая разработка патогенетической терапии САЭ (борьба с микроциркуляторными нарушениями, изменением проницаемости гема-тоэнцефалического барьера, оксидативным стрессом, нарушениями нейротрансмиссии).
REFERENCES
1. Antonelli M,Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, Levy MM, Ferrer R, et al. Surviving sepsis campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016. Intensive Care Med. 2017;43:304-77.
2. Alexander JJ, Jacob A, Cunningham P, Hensley L, Quigg RJ. TNF is a key mediator of septic encephalopathy acting through its receptor, TNF receptor-1. Neurochem Int. 2008;52:447-56.
3. Angus D.C., Linde-Zwirble W.T., LidickerJ., Clermont G., Carcillo J., Pin- sky M.R. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit. Care Med. 2001; 29 (7): 1303-1310. DOI: 10.1097/00003246-200107000-00002. PMID: 11445675
4. Hiller TD, Maddux AB, Overdier KH, Pyle LL, Douglas IS. Innate immune function and organ failure recovery in adults with sepsis. J Intensive Care Med. 2019;34:486-94.
5. Calsavara A.C., Rodrigues D.H., Miranda A.S., Costa P.A., Lima CX., Vi- lela M.C., Rachid M.A., Teixeira A.L. Late anxiety-like behavior and neuroinflammation in mice subjected to sublethal polymicrobial sepsis. Neurotox. Res. 2013; 24 (2): 103-108. DOI: 10.1007/s12640-012-9364-PMID: 23224747
6. Peidaee E, Sheybani F, Naderi H, Khosravi N, Jabbari Nooghabi M. The etiological spectrum of febrile encephalopathy in adult patients: a cross-sectional study from a developing country. Emerg Med Int. 2018;2018:3587014.
7. Pinheiro da Silva F., Machado M.C., Velasco I.T. Neuropeptides in sepsis: from brain pathology to systemic inflammation. Peptides. 2013; 44: 135-138. DOI: 10.1016/j.peptides.2013.03.029. PMID: 23583479
8. Sonneville R, de Montmollin E, Poujade J, Garrouste-Orgeas M, Souweine B, Darmon M, et al. Potentially modifiable factors contributing to sepsis-associated encephalopathy. Intensive Care Med. 2017;43:1075-84.
9. Kaur J., Singhi P., Singhi S., Malhi P., Saini A.G. Neurodevelopmental and behavioral outcomes in children with sepsis-associated encephalopathy admitted to
Scientific Journal Impact Factor
pediatric intensive care unit: a prospective case control study. J. Child Neurol. 2015; 31 (6): 683-690. DOI: 10.1177/0883073815610431. PMID: 26500243
10. Vincent J.L., Abraham E. The last 100 years of sepsis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006; 173 (3): 256-263. DOI: 10.1164/rccm.200510- 16040E. PMID: 16239619
11. Sandrock C.E. Controversies in the treatment of sepsis / C.E. Sandrock, T.E. Albertson // Semin Respir Crit Care Med.- 2010 .- № 31(1) P. 66-78. 146.
12. Rosas-Ballina M, Tracey KJ. Cholinergic control of inflammation. J Intern Med. 2009;265:663-79.
13. Jacob A., Brorson J.R., Alexander JJ. Septic encephalopathy: Inflammation in man and mouse. Neurochem. Int. 2011; 58 (4): 472-476. DOI: 10.1016/j.neuint.2011.01.004. PMID: 21219956
14. Piva S., McCreadie VA., Latronico N. Neuroinflammation in sepsis: sepsis associated delirium. Cardiovasc. Hematol. Disord. Drug Targets. 2015; 15 (1): 10-18. DOI: 10.2174/1871529X15666150108112452. PMID: 25567339
15. Wilson J. X., Young G.B. Progress in clinical neurosciences: sepsis-associated encephalopathy: evolving concepts. Can. J. Neurol. Sci. 2003; 30: 98-105. DOI: 10.1017/S031716710005335X. PMID: 12774948
16. Singer M., Deutschman C.S., Seymour C.W., Shankar-Hari M., Annane D., Bauer M., Bellomo R., Bernard G.R., Chiche J.D., Coopersmith C.M., Hotchkiss R.S., Levy M.M., Marshall J.C., Martin G.S., Opal S., Rubenfeld G.D., van der Poll T., Vincent J.L., Angus D.C. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016; 315 (8): 801-810. DOI: 10.1001/jama.2016.0287. PMID: 26903338
17. Zampieri F.G., Park M., Machado F.S., Azevedo L.C. Sepsis-associated encephalopathy: not just delirium. Clinics (Sao Paulo). 2011; 66 (10): 18251831. DOI: 10.1590/S1807-59322011001000024. PMID: 22012058
18. Ebersoldt M., Sharshar T., Annane D. Sepsis-associated delirium. Intensive Care Med. 2007; 33 (6): 941-950. DOI: 10.1007/s00134-007- 0622-2. PMID: 17410344
19. Gofton T.E., Young G.B. Sepsis-associated encephalopathy. Nat. Rev. Neurol. 2012; 8 (10): 557-566. DOI: 10.1038/nrneurol.2012.183. PMID: 22986430
20. Maltseva L.A., Bazilenko D.V. The role of sepsis-associated encephalopathy in the formation of multiorgan insufficiency syndrome in patients with severe sepsis and septic shock. Vestnik Intensivnoi Terapii. 2015; 3: 11-15. [In Russ.]
Scientific Journal Impact Factor
21. Young G.B. Encephalopathy of infection and systemic inflammation. J. Clin. Neurophysiol 2013; 30 (5): 454-461. DOI: 10.1097/WNP.0b013e 3182a73d83. PMID: 24084178
22. Piazza O., Cotena S., De Robertis E., Caranci F., Tufano R. Sepsis associated encephalopathy studied by MRI and cerebral spinal fluid S100B measurement. Neurochem. Res. 2009; 34 (7): 1289-1292. DOI: 10.1007/s11064-008-9907-2. PMID: 19132530
23. Sharshar T., Carlier R., Bernard F., Guidoux C., Brouland J.P., Nardi O., de la Grandmaison G.L., Aboab J., Gray F., Menon D., Annane D. Brain lesions in septic shock: a magnetic resonance imaging study. Intensive Care Med. 2007; 33 (5): 798806. DOI: 10.1007/s00134-007-0598-y. PMID: 17377766
24. Oddo M., Taccone F.S. How to monitor the brain in septic patients? Minerva Anestesiologica. 2015; 81 (7): 776-788. PMID: 25812488
25. Stubbs DJ., Yamamoto A.K., Menon D.K. Imaging in sepsis-associated encephalopathy-insights and opportunities. Nat. Rev. Neurol. 2013; 9 (10): 551-561. DOI: 10.1038/nrneurol.2013.177. PMID: 23999468
26. Pfister D., Siegemund M., Dell-Kuster S., Smielewski P., Ruegg S., Strebel S.P., Marsch S.C., Pargger H., Steiner L.A. Cerebral perfusion in sepsis-associated delirium. Crit. Care. 2008; 12 (3): R63. DOI: 10.1186/cc6891. PMID: 18457586
27. Szatmari S., Vegh T., Csomos A., Hallay J., Takacs I., Molnar C., FUlesdi B. Impaired cerebrovascular reactivity in sepsis-associated encephalopathy studied by acetazolamide test. Crit. Care. 2010; 14 (2): R50. DOI: 10.1186/cc8939. PMID: 20356365
28. Busygin S.N., Klink Yu.P., Bubnova I.D. Hemodynamics regulation and serum level of protein S100 in septic encephalopathy. Uralsky Meditsin- sky Zhurnal. 2013; 3 (108): 53-57. [In Russ.]
29. Zenaide P. V., Gusmao-Flores D. Biomarkers in septic encephalopathy: a systematic review of clinical studies. Rev. Bras. Ter. Intensiva. 2013; 25 (1): 56-62. PMID: 23887761
30. Yao B., Zhang L.N., Ai Y.H., Liu Z.Y., Huang L. Serum S100b is a better biomarker than neuron-specific enolase for sepsis-associated encephalopathy and determining its prognosis: a prospective and observational
31. study. Neurochem. Res. 2014; 39 (7): 1263-1269. DOI: 10.1007/s11064- 0141308-0. PMID: 24760429
Scientific Journal Impact Factor
32. Гашилова Ф.Ф., Жукова Н.Г. Нейрон-специфическая енолаза в сыворотке крови как диагностический маркер паркинсонизма. Бюл. сибирской медицины. 2005; 4 (3): 28-33.
33. Nguyen D.N., Spapen H, Su F., SchiettecatteJ., Shi L., Hachimi-Idrissi S., Huyghens L. Elevated serum levels of S-100 protein and neuron-specific enolase are associated with brain injury in patients with severe sepsis and septic shock. Crit. Care Med. 2006; 34 (7): 1967-1974. DOI: 10.1097/01.CCM.0000217218.51381.49. PMID: 16607230
34. Hsu AA., Fenton K, Weinstein S., Carpenter J., Dalton H., Bell MJ. Neurological injury markers in children with septic shock. Pediatr. Crit. Care Med. 2008; 9 (3): 245-251. DOI: 10.1097/PCC.0b013e3181727b22. PMID: 18446104
35. Tomasi C.D., Vuolo F, Generoso J., Soares M., Barichello T., Quevedo J., Ritter C., Dal-Pizzol F. Biomarkers of delirium in a low-risk community-acquired pneumonia-induced sepsis. Mol. Neurobiol. 2017; 54 (1): 722-726. DOI: 10.1007/s12035-016-9708-6. PMID: 26768428
36. Comim C.M., Cassol-Jr O.J., Constantino L.C., Petronilho F., Constantino L.S., Stertz L., Kapczinski F., Barichello T., Quevedo J., Dal-Pizzol F. Depressive-like parameters in sepsis survivor rats. Neurotox. Res. 2010; 17 (3): 279-286. DOI: 10.1007/s 12640-009-9101-6. PMID: 19705213
37. Comim C.M., Silva N.C., Mina F., Dominguini D., Scaini G., Morais M.O., Rosa D.V., Magno LA, Streck E.L., Romano-Silva M.A., QuevedoJ., Dal- Pizzol F. Evaluation of NCS-1, DARPP-32, and neurotrophins in hippocampus and prefrontal cortex in rats submitted to sepsis. Synapse. 2014; 68 (10): 474-479. DOI: 10.1002/syn.21760. PMID: 24978930
38. Vasconcelos A.R., Yshii L.M., Viel T.A., Buck H.S., Mattson M.P., Scavone C., Kawamoto E.M. Intermittent fasting attenuates lipopolysaccharide- induced neuroinflammation and memory impairment.J. Neuroinflammation. 2014; 11: 85. DOI: 10.1186/1742-2094-11-85. PMID: 24886399
39. Ritter C., Miranda A.S., Giombelli V.R., Tomasi C.D., Comim C.M., Teixei- ra A.L., Quevedo J., Dal-Pizzol F. Brain-derived neurotrophic factor plasma levels are associated with mortality in critically ill patients even in the absence of brain injury. Crit. Care. 2012; 16 (6): R234. DOI: 10.1186/cc11902. PMID: 23245494
40. Girard T.D., Jackson J.C., Pandharipande P.P., Pun B.T., Thompson J.L., Shintani A.K., Gordon S.M., Canonico A.E., Dittus R.S., Bernard G.R., Ely E.W. Delirium as a predictor of long-term cognitive impairment in survivors of critical
Scientific Journal Impact Factor
illness. Crit. Care Med. 2010; 38 (7): 1513-1520. DOI: 10.1097/CCM.0b013e3181e47be1. PMID: 20473145
41. Sweis R., Ortiz J., Biller J. Neurology of sepsis. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2016; 16 (3): 21. DOI: 10.1007/s11910-016-0623-z. PMID: 26820754
42. Tanaka T., Sunden Y., Sakoda Y., Kida H., Ochiai K., Umemura T. Lipo-polysaccharide treatment and inoculation of influenza A virus results in influenza virus-associated encephalopathy-like changes in neonatal mice. J. Neurovirol. 2010; 16 (2): 125-132. DOI: 10.3109/ 13550281003682521. PMID: 20345319
43. Gao R., Kan M.Q, Wang S.G., Yang R.H., Zhang S.G.. Disrupted tryptophan metabolism induced cognitive impairment in a mouse model of sepsis-associated encephalopathy. Inflammation. 2016; 39 (2): 550-560. DOI: 10.1007/s10753-015-0279-x. PMID: 26508338
44. Wu J., Zhang M., Hao S., Jia M.,Ji M., Qiu L., Sun X., Yang J., Li K. Mitochondria-targeted peptide reverses mitochondrial dysfunction and cognitive deficits in sepsis-associated tncephalopathy. Mol. Neurobiol. 2015; 52 (1): 783-791. DOI: 10.1007/s 12035-014-8918-z. PMID: 25288156
