CC BY
28
контрольном осмотре пациент жаловался на боль в переднем отделе коленного сустава, которая усиливалась при движении. Рентгенограмма надколенника в тангенциальной проекции пациента Б. представлена на рис. 2.
Таким образом, анализ результатов исследования показал, что в послеоперационном периоде клинические показатели состояния коленного сустава после ТЭКС по соответствующим шкалам оценки и объему движений были лучше у пациентов, которым выполнялась локальная денер-вация электрокоагулятором, в отличие от пациентов контрольной группы, которым производилась циркулярная денервация.
Выводы:
1. Локальная денервация надколенника при тотальном эндопротезировании коленного сустава без замещения суставной поверхности надколенника уменьшает степень и частоту появления ретропателлярной боли в послеоперационном периоде.
2. Иннервация надколенника осуществляется ветвями кожного бедренного нерва только в области верхне-медиального и верхне-латерального краев надколенника, где и сконцентрировано максимальное количество афферентных рецепторов
боли (субстанция П). Следовательно, выполнение циркулярной денервации нецелесообразно в связи с большим риском развития в послеоперационном периоде аваскулярного некроза надколенника.
3. Разработанный нами способ локальной денервации надколенника позволил статистически достоверно улучшить результаты тотального эндопротезирования коленного сустава без замещения суставной поверхности надколенника.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. A matched pair analysis of anterior knee pain and crepitation between mobile and fixed bearing designs / S.Amar [et al.]. - http://isacos.omnibooksonline.com. -Date of access: 14.09.2012.
2. Less anterior knee pain with a mobile bearing prosthesis compared with a fixed-bearing prosthesis / S.J. Breugem [et al.] // Clin. Orthop. Relat. Res. -2008. - Vol.466, N8. - P.1959-1965.
3. Patellar resurfacing in total knee arthroplasty. A prospective, randomized, double-blind study with five to seven years of follow-up / R.L.Barrack [et al.] // J. Bone Joint. Surg. Am. - 2001. - Vol.83-A, N9. - P.1376-1381.
4. Burnett R.S., Boone J.L., Rosenzweig S.D. et al. // J. Bone Joint. Surg. Am. - 2009. - Vol.91. - P.2562-2567.
5. Calvisi V,, Camillieri G, LupparelliS. // Arch. Orthop. Trauma. Surg. 2009. - Vol.129. - P.1261-1270.
6. Kebiish P.A., Varma A.K., Greenwald A.S. // J. Bone Joint. Surg. Br. - 1994. - Vol.76. - P.930-937.
7. LehnerB, KoeckFX,, Capellino S. et al. // J. Orthop. Res. - 2008. - Vol.26. - P.342-350.
8. Macule F, Sastre S, LasurtS. // Acta Orthop. Belg. -2005. - Vol.71. - P.714-717.
9. Maalcan G, Kuu I, Issi S. // Surg. Radiol. Anat. -
2005. - Vol.27. - P.331-335.
10. Wilson N.A., Press J.M., Koh J.L. et al. // J. Bone Joint. Surg. Am. - 2009. - Vol.91. - P.558-566.
11. Mori Y, Kuroki Y, Yamamoto R. // Arthroscopy. -1991. - Vol.7. - P.182-197.
12. Homer G, Dellon A.L. // Clin. Orthop. Relat. Res. -1994. - Vol.301. - P.221-226.
13. WttofnskiD, Wagrowska-Danielewccz M. // Knee Surg. Sports Traumatol. Arthrose. - 1999. - Vol.7. - P.177-183.
14. WojtysE.M., Beaman D.N, GloverR.A., Janda D. // Arthroscopy. - 1990. - Vol.6. - P.254-263.
15. Vega J, Golano P., Perez-Cairo L. // Arthroscopy. -
2006. - Vol.22. - P.1028e1-3.
16. Moati J.C., Zucman J. // Rev. Chir. Orthop. Reparatrice Appar. Mot. - 1987. - Vol.2. - P.126-129.
17. Collado H, Fredericson M. // Clin. Sports Med. -2010. - Vol.29. - P.379-398.
18. Muoneke H.E, Khan A.M., Giannikas K.A. et al. // J. Bone Joint. Surg. Br. - 2003. - Vol.85. - P.675-678.
19. BarrackRL, Buiak C // Clin. Orthop. Relat. Res. -2001. - Vol.389. - P.62-73.
20. Pellengahr C, Mailer M, Müller-P.E. et al. // Eur. J. Trauma. - 2002. - Vol.28. - P.242-246.
21. Kim T.H., Lee D.H., Bin S.I. // J. Bone Joint. Surg. Br. - 2008. - Vol.90. - P.1304-1310.
22. vanHemert W.L., Senden R, Grimm B. et al. // Arch. Orthop Trauma Surg. - 2009. - Vol.129. - P.259-265.
23. Rand J.A., Gaffey T.A. // Arthroscopy. - 1985. -Vol.1. - P.242-246.
24. Rationale of the Knee Society clinical rating system / J.N.Insall [et al.] // Clin. Orthop. Relat. Res. -1989. - № 248. - P.13-14.
25. Scoring of patellofemoral disorders / U.M.Kujala [et al.] // Arthroscopy. - 1993. - Vol.9, N2. - P.159-163.
26. BellamyN, Buchanan WWW., Goldsmtth C.H. et al. // J. Rheumatol. - 1988. - Vol.15. - P.1833-1840
27. Лучихина Л.В. Артроз: ранняя диагностика и патогенетическая терапия. - М.: Мед. энцикл., 2001. -167 с.
Поступила 25.06.2015 г.
Оценка риска развития ретромбозов на фоне введения липосомальных форм стрептокиназы при остром венозном тромбозе в эксперименте
Адзерихо И.Э.1, Лутик И.Л.2, Владимирская Т.Э.1, Шерстюк Г.В.1
Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск 2Белорусский государственный медицинский университет, Минск
Adzerikho I.E.1, Lutsik II.2, Vladimirskaya TE.1, Sherstiuk G.V.1 'Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk 2Belarusian State Medical University, Minsk Evaluation of the risk of rethrombosis by infusion of liposomal forms of streptokinase in acute venous thrombosis in experiment
Резюме. Проведена оценка эффективности и безопасности использования липосомальных форм стрептокиназы (СК) в эксперименте in vivo. Выявлены преимущества использования инкапсулированной в липосомы СК перед ее свободной формой в виде достоверного (p<0,05) увеличения степени свободного просвета сосуда на '0% и значимого (p<0,05) снижения показателя экспрессии sCD40L эндотелиальныхклеток в среднем на '4% через 3 часа после внутривенного введения препаратов. Отмечено статистически значимое снижение числа ретромбозов в группе липосомальной СК по отношению к свободной форме к 3 часам наблюдения (20% против 60%, p<0,05). Установлено наличие обратной корреляционной связи между степенью свободного просвета сосуда и уровнем sCD40L в группе липосомальной СК (r = -0, 664, р = 0,000) и прямой - в группе свободной СК (r = 0,428, р = 0,0'8).
Ключевые слова.: липосомы, стрептокиназа, показатель экспрессии sCD40L эндотелиальных клеток, степень свободного просвета сосуда.
Медицинские новости. — 2015. — №9. — С. 51—54. Summary. Assessed the efficacy and safety of iiposomal forms of streptokinase (SK) in the experiment in vivo. The advantages of using encapsulated in liposomes SK to its free form as a significant (p<0.05) increase in the degree (ratio) of free lumen by '0% and significant (p<0.05) of decline in sCD40L expression of endothelial cells by an average of '4% in 3 hours after the intravenous administration of drugs. There was a statistically significant reduction in the number of rethrombosis group iiposomal SK in relation to the free form to 3 hours of observation (20% vs 60%, p<0.05). The existence of the inverse correlation between the degree (ratio) of free lumen and the level of sCD40L in the group of liposomal SK(r = -0.664, p = 0.000) and direct - free SKgroup (r = 0.428, p = 0.0'8). Keywords: liposomes, streptokinase, expression rate of endothelial cells, the degree (ratio) of free lumen. Meditsinskie novosti. - 2015. - N9. - P. 51-54.
Тромболитическая терапия (ТЛТ) с использованием стрептокина-зы (СК) СК относится к высокоэффективным методам лечения острых вну-трисосудистых тромбозов [14]. Однако, несмотря на многократно доказанную клиническую эффективность, данный метод лечения сопряжен с высоким риском возникновения побочных эффектов [8], что лимитирует ее использование в клинике. Среди них наиболее значимыми являются недостаточная степень реканализации тромбированных сосудов (50-60%), высокая частота острых ре-тромбозов (5-15%) и геморрагические проявления (4-13%). Установлено, что основные действующие механизмы осложнений связаны с повреждением или дисфункцией эндотелия в результате воздействия СК на сосудистую стенку [4, 11].
Липосомы широко используются в клинической медицине для улучшения фармакологических свойств различных лекарственных препаратов [7, 10]. В последние годы нами интенсивно проводятся экспериментальные исследования in vitro и in vivo по изучению эффективности липосомальных форм Ск [1, 3]. Установлено, что инкапсулированная СК более чем в 2 раза увеличивает степень лизиса венозного тромба по сравнению с обычной (свободной) формой препарата [3].
Учитывая результаты других исследований о высокой безопасности использования липосом в лечении различных заболеваний [13], можно предположить, что инкапсуляция СК позволяет не только повысить тромболитическую активность препарата, но и уменьшить частоту побочных эффектов ТЛТ. В частности, снизить уровень системной активации сосудистой стенки, который во многом определяет риск ретромбоза.
Продукты тромбоцитарной активации CD40L относят к числу наиболее важных биомаркеров провоспалительных сосудистых реакций за счет потенцирования интраваскулярного тромбоза и повышения риска фатальных и нефатальных кардиоваскулярных событий [5]. В исследованиях последних лет было показано, что высокий уровень CD40L коррелирует с количеством случаев сосудистых тромбозов, в большей степени венозных, ассоциируясь с развитием ряда тромбо-тических осложнений и васкулопатий [9, 12].
Цель исследования - оценить уровень CD40L при внутривенном введении липосомальных форм СК для определе-
ния степени повреждения сосудистого эндотелия и риска внутрисосудистого ретромбоза.
Материалы и методы
Для проведения экспериментов были отобраны 100 беспородных самцов крыс массой 320-350 граммов. Все манипуляции выполнялись на наркотизированных и зафиксированных животных. Венозный тромбоз моделировали путем введения в яремную вену на участке длиной 1 см, ограниченном лигатурами, 0,1 мл раствора тромбина («Технология Стандарт», Россия) с дополнительным пережатием сосудистой стенки корнцангом в течение 5-10 секунд. Общее время формирования тромба составило 40 минут. Животные были разделены на пять групп. Первым трем группам в хвостовую вену в течение 1 минуты вводили препараты: 1-я группа - липосомы с включенной СК из расчета 150 тыс. ЕД/кг; 2-я группа - свободная (обычная) форма СТК в аналогичной дозе; 3-я группа - суспензия липосом без включенных препаратов. Инъекции липосомальной и свободной СК сопровождались дополнительным введением человеческого плазминогена в дозе 0,66 мг/кг для достижения независимого от видовой специфичности животных эффекта воздействия препарата на тромб. В качестве групп контроля были выбраны тромбированная (группа сравнения 1) и интактная (группа сравнения 2) вены без инъекций препаратов. Время наблюдения после формирования тромба составило 1,5 и 3 часа. В каждой группе было по 10 животных, число взятых образцов из одного сосуда - 3 (проксимальный, дистальный и промежуточный). После выведения крыс из эксперимента путем внутривенного введения этаминала натрия участки интактной и тромбирован-ной вен иссекали, фиксировали в 10% нейтральном формалине и изготавливали срезы толщиной 4-5 мкм из парафиновых блоков по стандартному протоколу, микропрепараты окрашивали гематоксилином и эозином. Изучение препаратов и изготовление микрофотографий проводили с помощью светового микроскопа Axio Imager (Zeiss).
Морфометрический анализ гистологических препаратов проводился при помощи программно-аппаратного комплекса «Leica-Qwin» (увеличение 50 всему периметру каждого препарата). Определяли площадь тромба (S1), площадь просвета сосуда (S,), степень свободного просвета сосуда (ССПС) рассчитывали по отношению площади тромба к сумме площади тромба и просвета
сосуда (S1/(S1+S2)). Для оценки тромбо-образования в сосудистой стенке проводилось ИГХ-окрашивание с антителами к sCD40L (1:25) фирмы «R&D Systems» (США). Оценку степени экспрессии проводили с помощью морфометрического определения показателя экспрессии (алгоритм «positive pixel count», увеличение 400, минимальное количество полей зрения - 5) в эндотелиальных клетках-(Эк) интимы вен. Показатель экспрессии (ПЭ) рассчитывали как отношение числа позитивных пикселей к их общему числу. Выраженная экспрессия sCD40L свидетельствовала об активации ЭК, повреждении/дисфункции эндотелия, адгезии тромбоцитов к субэндотелиальному слою, их агрегации.
Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием электронной таблицы Microsoft Excel 2007 и стандартного пакета прикладных статистических программ Statistica v. 6.0 для непараметрических величин. В качестве критериев оценки выступали Me [25%; 75%], где Me - медиана, [25%; 75%] - 25-я и 75-я процентили. Достоверность различий определяли с помощью U-критерия Манна - Уитни (для независимых выборок). Для выявления взаимосвязей между показателями рассчитывали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Уровень значимости для всех критериев р<0,05.
Результаты и обсуждение
По данным морфологического анализа в группе контроля интактной вены обнаружено отсутствие каких-либо признаков повреждения сосудистой стенки: просвет сосуда был свободным, присутствовали единичные отдельно лежащие эритроциты или их мелкие агреганты. ССПС сосудов через 1,5 часа составила 0,99 [0,98; 1,00] и достоверно не изменилась к 3 часам наблюдения (0,98 [0,98; 0,99], p>0,05). ИГХ-анализ ЭК показал их нормохромию, единичные признаки гиперактивации. ПЭ sCD40L в отмеченные временные интервалы отмечен на уровне 0,68 [0,61; 0,82] и 0,69 [0,61; 0,82], соответственно.
В то же время в просвете тромбиро-ванной вены (группа сравнения 1) морфологически выявлены обтурирующие или субобтурирующие красные (эритроцитар-ные) тромбы. ССПС за указанные сроки достоверно уменьшилась по сравнению с интактной веной до 0,26 [0,26; 0,32] и 0,28 [0,26; 0,31] соответственно (p<0,05). В эндотелиальной выстилке присутствовали участки набухания, кариохромии и десквамации ЭК, агрегации и адгезии
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
№ 9 • 2015
52
ИЯЯЯЯВЯ Динамика степени свободного просвета сосуда и показателя экспрессии sCD40L эндотелиальных клеток вен экспериментальных животных через 1,5 и 3 часа после внутривенного введения препаратов
1руппа ССПС, Me [25-й; 75-й процентиль] sCD40L, Me [25-й; 75-й процентиль]
1,5 часа 3 часа 1,5 часа 3 часа
1 Липосомальная форма СК 0,63 [0,59;0,65] Р1 2<0,05 Рп<0,05 Р,-4<0,05 Р,-5<0,05 0,64 [0,57;0,69] Р12<0,05 Р12<0,05 Р-1-4<0,05 Р1-5<0,05 P15-4>0,05 0,94 [0,91;0,95] Р12<0,05 Р11--42<0,05 PL<0,05 0,84 [0,81;0,86] Р12<0,05 Р12<0,05 Р-1-4<0,05 Р1-5<0,05 P15-4<0,05
2 Свободная (обычная) форма СК 0,57 [0,53;0,60] Р2-1<0,05 ^<0,05 Р2-4<0,05 Р2-5<0,05 0,58 [0,54;0,60] Р2-1<0,05 Р21<0,05 Р2-4<0,05 Р2-5<0,05 P15-4>0,05 0,96 [0,94;0,97] Р21<0,05 Р22--41<0,05 Р2-5<0,05 0,96 [0,94;0,97] Р2-1<0,05 Р21<0,05 Р24<0,05 P21-,55-4>0,05
3 Липосомы без препаратов 0,26 [0,25;0,32] Р4-1<0,05 Р41<0,05 Р4-2<0,05 0,27 [0,25;0,40] Р4-1<0,05 Р4-2<0,05 Р45<0,05 P1,5-4>0,05 0,92 [0,87;0,95] Р42<0,05 Р4-4<0,05 Р4-5<0,05 0,89 [0,57;0,97] Р4-1<0,05 Р4-1<0,05 Р45<0,05 P1,5-4<0,05
4 Тромбированная вена (группа сравнения 1) 0,26 [0,26;0,32] Р4-1<0,05 Р4-2<0,05 Р,5<0,05 0,28 [0,26;0,41] Р4-1<0,05 Р4-2<0,05 Р4-5<0,05 P1,5-4>0,05 0,97 [0,97;0,98] Р4-1<0,05 Р4-4<0,05 Р4-5<0,05 0,96 [0,94;0,97] Р4-1<0,05 Р4-4<0,05 Р4-5<0,05 P1,5-4>0,05
5 Интактная вена (группа сравнения 2) 0,99 [0,98;1,00] Р51 <0,05 Р52<0,05 Р52<0,05 Р5-4<0,05 0,98 [0,98;0,99] Р51<0,05 Р51<0,05 Р52<0,05 Р55--44<0,05 P1,5-4>0,05 0,68 [0,61;0,82] Р51<0,05 Р55--21<0,05 Р5-З<0,05 Р5-4<0,05 0,69 [0,61;0,82] Р51<0,05 Р51<0,05 Р55--44<0,05 P1,5-4>0,05
П р и м е ч а н и е : ССПС - степень свободного просвета сосуда, sCD40L - растворимый лиганд CD40.
эритроцитов к интиме. ПЭ sCD40L в данной группе был достоверно выше ПЭ в интактной вене (0,97 [0,97; 0,98] и 0,96 [0,94; 0,97] соответственно, р<0,05), что свидетельствует об усилении тромбо-генной активности ЭК и их повреждении и/или активации при наличии венозного тромбоза.
Введение в хвостовую вену СК приводило к увеличению ССПС и изменению состояния сосудистого эндотелия различной степени выраженности. При этом отмечена зависимость выявленных изменений от формы введения препарата.
На фоне введения липосом с включенной СК в хвостовую вену крыс через 1,5 и 3 часа наблюдения была отмечена положительная динамика в сторону достоверного (р<0,05) увеличения ССПС и снижения ПЭ sCD40L по отношению к тромбированной вене (таблица).
Установлено, что через 1,5 часа после введения липосомальной формы препарата ССПС достоверно (р<0,05) возросла по сравнению с группой тром-бированной вены с 0,26 [0,26; 0,32] до 0,63 [0,59;0,65] и не менялась (р>0,05) по отношению к 1,5-часовой точке через 3 часа наблюдения. Одновременно в
указанные сроки отмечено статистически значимое снижение ПЭ sCD40L по сравнению с тромбированной веной (4-14%, р<0,05). Морфологически в просвете вены определялись полиморфные, чаще мелкие, фрагменты тромба, содержащие фибрин. Выраженных патологических изменений ЭК не выявлено, что говорит об отсутствии повреждения ЭК при введении липосомаль-ных форм с включенным препаратом СК.
Введение экспериментальным животным свободной (обычной) формы СК, в противовес липосомальной, не сопровождалось достоверным различием степени эндотелиальной дисфункции по отношению к тромбированной вене в аналогичные сроки наблюдения (1%, р>0,05). При этом ССПС в данной группе была значимо ниже (р<0,05), чем в группе инкапсулированной формы препарата,
Рисунок
|Динамика степени свободного просвета сосуда (а) и показателя экспрессии sCD40L эндотелиальных клеток (б) вен крыс через 1,5 и 3 часа наблюдения после внутривенного введения липосомальной и свободной форм стрептокиназы из расчета 150 тыс. ЕД/к in vivo
' - различия показателей достоверны по отношению к свободной форме препарата (р<0,05).
а ПЭ sCD40L достоверно (р<0,05) превышал ПЭ sCD40L инкапсулированной формы (рисунок).
По данным морфологического исследования, во всех образцах наблюдалась адгезия эритроцитов и тромбоцитов к интиме, набухание или гиперхромия ЭК, повышенная их десквамация с усилением указанных изменений к 3 часам наблюдения.
Введение опытным животным липосо-мальных форм без включенного тромбо-литического препарата не приводило к достоверному изменению ССПС по отношению к группе тромбированной вены к 3 часам наблюдения (р>0,05). Вместе с тем при сравнении указанных групп во всех образцах отмечено значимое снижение ПЭ sCD40L (р<0,05) и отсутствие патологических изменений ЭК.
По результатам оценки влияния ли-посомальных форм в присутствии или отсутствии СК на сосудистую стенку при введении частиц обоего типа выявлено достоверное снижение ПЭ в сравнении с тромбированной веной (р<0,05). Наряду с этим добавление СК в состав микросфер не проводило к увеличению ПЭ sCD40L ЭК по отношению к группе липосом без включенных препаратов, что свидетельствует об отсутствии влияния препарата в составе частиц на эндотелиальную функцию.
Результаты сравнительного анализа состояния сосудистого эндотелия показали, что в группе животных с введением липосомальной формы СК через 3 часа наблюдения число повторных реокклюзий было достоверно ниже аналогичного показателя для свободной формы препарата (20% против 60%, р<0,05). Наряду с этим значимой динамики ССПС по отношению к 1,5-часовой в обеих группах не выявлено (р>0,05). Морфологически при введении инкапсулированной в липосомы СК наблюдали наличие единичных признаков дисфункции эндотелия, в то время как в группе свободной СК отмечены субоб-
турирующие красные тромбы с очагами разрыхления и отслойки от интимальной поверхности. Данные результаты подтверждают тот факт, что инкапсуляция СК в липосомы способствует снижению риска ретромбоза к 3 часам наблюдения.
При проведении корреляционного анализа были установлены следующие взаимосвязи: в группе с введением липосомальных форм СК через 3 часа наблюдения выявлена обратная связь между ССПС и уровнем sCD40L (r = -0,664, р = 0,000). В то же время в группе свободной формы препарата корреляционная связь в аналогичный период времени была прямой (r = 0,428, р = 0,018).
Полученные данные согласуются с работами Е.Н. Александровой и со-авт. [2] о гиперэкспрессии sCD40L у пациентов с венозными (n = 19; 7,25; 4,10-12,05 нг/мл) и артериальными тромбозами (n = 5; 3,45; 3,30-4,25 нг/мл). Одновременно авторами обнаружена прямая корреляционная связь между увеличением концентрации sCD40L и количеством случаев тромбозов в анамнезе (n = 20; r = 0,5; p<0,05). В работе D. Ferro и соавт. [6] усиление синтеза sCD40L у больных с системной красной волчанкой сопровождалось наличием тромбозов в анамнезе.
Таким образом, устойчивое превышение ССПС при использовании липосомальных форм СК в сравнении со свободными формами препарата (63-64% против 57-58%, p<0,05), а также достоверное снижение числа ретром-бозов в течение трех часов наблюдения (20% против 60%, p<0,05) говорит о более эффективном тромболитическом действии инкапсулированной в липосомы СК. Вместе с тем значимое снижение ПЭ sCD40L ЭК при увеличении времени наблюдения до трех часов (83% против 96%, p<0,05) позволяет говорить о безопасности их использования для
проведения тромболитической терапии острых венозных тромбозов.
Выводы:
1. Введение липосомальных форм стрептокиназы сопровождается достоверным превышением степени свободного просвета сосуда в сравнении со свободной формой препарата (64% против 58%, р<0,05) и приводит к значимому снижению числа ретромбозов (20% против 60%, р<0,05) с одновременным снижением показателя экспрессии sCD40L эндоте-лиальных клеток по отношению к тромби-рованной вене к 3 часам наблюдения (14% против 1%, р<0,05).
2. Установлено наличие обратной корреляционной связи между степенью свободного просвета сосуда и уровнем sCD40L эндотелиальных клеток в группе липосом (г = -0,664, р = 0,000) и прямой корреляционной связи - в группе свободной формы препарата (г=0,428, р = 0,018).
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Адзерихо И.Э., Лутик И.Л., Владимирская Т.Э. // М-лы VII Всерос. форума «Вопросы неотложной кардиологии 2014: от науки к практике», Москва, 26-27 ноября 2014 г. - М., 2014. - С.16-17.
2. Александрова Е.Н, Новиков А.А, Попкова Т.В. и др. // Тер. архив. - 2006. - №6. - С.35-39.
3. Владимирская Т.Э, Адзерихо И.Э, Швед И.А. [и др.] // Флебология. - 2014. - №3. - С.25-30.
4. Козловский В.И. [и др.] // Вестник ВГМУ. - 2013. -Т. 12. - С.79-91.
5. Andre P., Nannizzi-Alaimo L, Prasad S.K. et al. // Circulation. - 2002. - Vol.106. - P.896-899.
6. Ferro D, Pignatelii P., Loffredo L. et al. // Arthr. Rheum. - 2004 - Vol.50. - P.1693-1694.
7. Gaurav Rawal et al. // Int. J. Pharmaceutical. Biol. Arch. - 2011. - Vol.2, N6. - P.1575-1580.
8. GUSTO The investigators. // N. Engl. J. Med. -1993. - Vol.329. - P.673-682.
9. Heeschen C, DimmelerS, Hamm C. et al. // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol.348. - P.1104-1111.
10. Immordino M. L. et al. // Int. J. Nanomedicine. -2006. - Vol.1, N3. - P.297-315.
11. Johns J.A., Gold, H.K. et al. // Circulation. - 1988. -Vol.78. - P.546-556.
12. Novo S, Basili S, Tantillo R. et al. // Stroke. -2005. - Vol.36, suppl.3. - P.673-675.
13. P. Goyalet al. // Acta Pharm. - 2005. - Vol.55. -P.1-25.
14. Van de Werf F et al. // Eur. Heart J. - 2003. -Vol.24. - P.28-66.
Поступила 15.01.2015 г.
