CC BY
26Оценка насыщенности организма беременной витамином D при применении разных доз колекальциферола
ЕЛ.Хазова, ВА.Барт, И.ЕЗазерская, Е.Н.Беляева ФГБУ Федеральный медицинский исследовательский центр им. ВААлмазова Минздрава России, Санкт-Петербург
Резюме
В настоящей статье приведены результаты рандомизированного проспективного контролируемого исследования оценки насыщенности организма беременной витамином D с исходным дефицитом или недостатком 25(ОН)В в сыворотке. В 12-16 нед произведены первый забор крови и рандомизация. Проанализированы 2 группы женщин, которые ежедневно с I триместра до родов в течение 25 нед принимали колекальциферол в дозировке 500 МЕ (1-я группа, n=45) и 2000 МЕ (2-я группа, n=45). Исходный средний уровень 25(ОН)D у всех беременных не имел значимых различий (16,45 и 16,5 нг/мл соответственно). Ни у одной из женщин 1-й группы не был зарегистрирован итоговый уровень 25(OM)D, соответствующий значению нормы; 95,55% пациентов 2-й группы (n=43) достигли уровня 25(O^D в сыворотке 30 нг/мл (средний уровень 39,11 нг/мл). Исследование показало эффективность применения 2000 МЕ колекальциферола, что может быть рекомендовано беременным женщинам с уровнем 25(0Н^<30 нг/мл в сыворотке крови.
Ключевые слова: витамин D, колекальциферол, 25(ОН')D, беременность, гестационнъе осложнения, кальций, новорожденный, невынашивание.
Evaluation of saturation of pregnant women with vitamin D in the application of different doses of colekalciferol
ELKhazova, VABart, lEZazerskaya, ENBelyaeva
Summary
This article presents the results of a randomized prospective controlled study assessing the saturation of pregnant women with vitamin D deficiency with the original difficiency or a lack of 25(OH)D, the first blood sampling and randomization was produced at 12-16 weeks. two groups of women who have been daily recieving rnlecalciferol in doses of5001U (Group 1, n = 45) and 20001U (group 2, n = 45) from first trimester until delivery was analyzed. Initial average level of 25(OH)D in all pregnant women had no significant difference (16,45 ng/ml and 16,5 ng/ml, respectively). None of women of first group reached the final level of 25(OH)D corresponding to the value of the norm; 95,55% of patients in group 2 (n=43) reached the level of serum 25(OH)D 30 ng/ml (mean level of 39,11 ng/ml). Research has shown the efficacy of mlecalciferol intake in doses of2,0001U, which may be recommended for pregnant women with 25(OH)D serum <30 ng/ml.
Key words: vitamin D, mlekalciferol, 25(OH)D,pregnancy, gestational complications, calcium, infant, miscarriage. Сведения об авторах
Хазова Елена Леонидовна - науч. сотр. НИЛ репродукции и здоровья женщины Института перинатологии и педиатрии ФГБУ ФМИЦ им. ВААлмазова. E-mail: [email protected].
Барт Виктор Александрович - канд. физ.-мат. наук, зав. НИЛ математического моделирования ФГБУ ФМИЦ им. ВААлмазова Зазерская Ирина Евгеньевна - д-р мед. наук, зав. каф. акушерства и гинекологии ФГБУ ФМИЦ им. ВААлмазова
Беляева Екатерина Николаевна - науч. сотр. НИЛ репродукции и здоровья женщины Института перинатологии и педиатрии ФГБУ ФМИЦ им. В.А.Алмазова
Введение
Проблема дефицита и недостаточности витамина D является актуальной. Анализ исследований, проведенных в разных странах, свидетельствует о высоком уровне распространенности недостаточности витамина D, который составляет около 1 млрд человек в мире [1-4]. По данным ко-гортных исследований распространенность дефицита витамина D в России составляет от 40 до 90%. Они подтвердили высокую распространенность гиповитаминоза D среди беременных женщин в средиземноморских регионах (50-65% в большинстве исследований) [5]. Результаты популяцион-ного исследования NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey), включавшего в себя определение уровня 25(OH)D в сыворотке крови у жителей Северной Америки в период 2002-2004 гг., показали, что недостаток и дефицит витамина D [25(OH)D<75 нмоль/л] имели 50, 73 и 78% мужчин в возрасте 1-5, 20-49 и старше 70 лет соответственно. Аналогичные данные были получены и для женщин (56, 73 и 77% соответственно) [6]. Вместе с тем, по данным Института медицины, опубликованным в 2011 г., распространенность дефицита и недостатка витамина D у жителей США в общей популяции составила всего 8 и 24% соответственно. Однако по результатам многоцентровых исследований EURONUT-SENECA (Survey in Europe on Nutrition and the Elderly: a Concerted Action) и MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) даже при использовании одних и тех же нормативных значений средний уровень 25(OH)D в сыворотке крови у жителей разных регионов отличался.
При оценке уровня обеспеченности витамином D в странах Европы получены неоднозначные данные. Так, M.Cha-
puy и соавт. в 1997 г. в рамках исследования SUVIMAX (Supplementation en Vitamines et Mineraux Antioxydants) продемонстрировали, что у жителей Франции в возрасте от 35 до 64 лет, проживающих в северных регионах, среднее содержание 25(OH)D в сыворотке ниже, чем у жителей юго-западного региона (43 и 94 нмоль/л соответственно). В то же время при обследовании кормящих женщин и их детей в Греции было выявлено, что, несмотря на проживание в регионе с высокой инсоляцией, у большого числа лиц, включенных в исследование, были диагностированы дефицит и недостаток витамина D. Наряду с этим итальянские исследователи продемонстрировали, что, несмотря на наличие высокого уровня 25(OH)D в крови у лиц, проживающих в южных регионах Италии, по сравнению со значением данного показателя у жителей севера Италии, у 30% женщин был выявлен тяжелый дефицит витамина D (ниже 25 нмоль/л). Вместе с тем у жителей Южной Европы уровень 25(OH)D крови был ниже (в среднем 20-30 нмоль/л), чем у жителей стран Северной Европы (40-50 нмоль/л). Тяжелый дефицит витамина D является распространенным среди женщин репродуктивного периода и их новорожденных в городах Турции. Отмечена положительная корреляция между уровнем 25(OH)D в материнской сыворотке и пуповиной крови (коэффициент корреляции 0,735,р<0,05) [7].
Основной причиной дефицита витамина D в организме являются недостаточное пребывание на солнце, использование защитных кремов, нарушение диеты, возраст [2, 3, 8, 9].
Наличие недостаточного уровня 25(OH)D в сыворотке крови у женщины может привести к нежелательным последствиям, таким как прерывание беременности в I и
Таблица 1. Значения 25(ОН)Э у беременных в I и III триместрах, нг/мл
Группы Исходный уровень Итоговый уровень
среднее стандартное отклонение среднее стандартное отклонение
1-я (п=45) 16,45 4,1 19,48 4,7
2-я (п=45) 16,5 3,9 39,11 5,1
Таблица 2. Распределение значений 25(ОН)Э в группах до и после лечения
Уровень 25(ОН)Э, нг/л 1-я группа (п=45) 2-я группа (п=45)
до лечения, п (%) после лечения, п (%) до лечения, п (%) после лечения, п (%)
Дефицит (<20) 35 (77,78) 24 (53,33) 36 (80) -
Недостаточность (21-30) 10 (22,22) 21 (46,67) 9 (20) 2 (4,44)
Норма (>30) - - - 43 (95,55)
II триместрах, развитие плацентарной недостаточности, преэклампсии, нарушений сократительной активности матки, увеличение частоты проведения кесарева сечения, развитие гестационного сахарного диабета, рождение маловесных детей [2, 3, 10-14]. Дефицит витамина О во время беременности приводит к нарушению кальциево-фосфор-ного обмена, остеопении в послеродовом периоде и увеличению риска переломов [8, 15, 16].
Имеются данные исследований, указывающие на возможную связь витамина О и метаболического синдрома: нарушение толерантности к глюкозе и сахарный диабет типа 2, артериальная гипертензия, атерогенные дислипи-демии. Механизмы, с участием которых осуществляются данные взаимосвязи, до сих пор окончательно не изучены. Достоверно известно, что в условиях дефицита витамина Б риск развития этих патологических состояний выше, чем при нормальной концентрации 25(ОН)Б [17]. Наличие ожирения может приводить к увеличению объема депо витамина Б и уменьшению концентрации циркулирующего кальцидиола в крови [4].
Изучение распространенности дефицита витамина Б имеет значение для предотвращения связанных с ним осложнений беременности. Представляет интерес изучение назначаемых доз колекальциферола у женщин СевероЗападного региона для оптимизации уровня 25(ОН)Б в сыворотке крови и коррекции данных состояний.
Целью настоящего исследования является анализ применения разных доз витамина Б на протяжении беременности.
Материалы и методы
Наше рандомизированное проспективное контролируемое исследование выполнено в клинико-диагностическом отделении Института перинатологии и педиатрии ФГБУ «ФМИЦ им. В ААлмазова». Данная работа представляет собой анализ рандомизированных групп пациентов. Время включения в исследование - с сентября 2013 по июль 2014 г., в нем приняли участие 200 беременных женщин. В сроке 12-16 нед был произведен забор крови с последующим определением уровня 25(ОН)Б. Затем 100 из них с уровнем 25(0Н)Б<30 нг/мл были рандомизированы на 2 группы. В течение беременности из каждой группы выбыли по 5 пациенток по причинам, не связанным с условием приема препарата. Критериями включения для пациенток обеих групп явилось следующее: подписание информированного согласия, беременность 12-16 нед, возраст 20-40 лет, уровень 25(0Н)Б<30 нг/мл.
Критерии исключения из исследования:
• заболевания почек (хроническая почечная недостаточность);
• заболевания желудочно-кишечного тракта;
• имеющиеся в анамнезе операции на органах желудочно-кишечного тракта;
• онкологические заболевания;
• псориаз;
• ревматические заболевания (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, спондилоартрит);
• прием препаратов, которые влияют на усвоение витамина Б (кортикостероиды, иммунодепрессанты, анти-
конвульсанты, антациды, содержащие аллюминии, низкомолекулярные гепарины, нестероидные противовоспалительные препараты).
Женщины, получавшие колекальциферол в составе поливитаминных комплексов в суточной дозировке 500 МЕ до родов, составили 1-ю группу (n=45). Средний возраст обследованных 29,5±0,4 года. Средний исходный уровень 25(ОН)Б в сыворотке составил 16,45, стандартное отклонение - 4,1.
Пациентки, получающие колекальциферол в суточной дозе 2000 МЕ в виде 500 МЕ в составе поливитаминного комплекса и 1500 МЕ в виде масляного раствора до родов, составили 2-ю группу (n=45). Средний возраст обследованных - 28,93±0,6 года. Средний исходный уровень 25(ОН)Б в сыворотке составил 16,5, стандартное отклонение - 3,9.
Одновременно с применением медицинских препаратов пациентам была рекомендована диета, богатая кальцием и витамином Б (печень, рыба, яйца, молочные продукты, грибы).
На протяжении беременности у каждой пациентки проводился забор крови для определения 25(ОН)Б в сыворотке в сроке 12-16 нед (при включении в исследование) и через 6-8 нед, в 24-28, 34-36 нед. На протяжении всей беременности каждые 2 нед осуществлялись телефонные контакты, каждый месяц - встречи-контроль за количеством использованного колекальциферола. Женщины, которые не предоставляли использованные флаконы и блистеры, исключались из исследования.
Для оценки статуса витамина Б в сыворотке крови определяют наиболее стабильную его форму - 25(ОН)Б, так как период его полувыведения составляет 2-3 нед. Для определения 25-гидроксикальциферола - 25(ОН)Б был использован электрохемилюминесцентный метод с использованием анализатора Architect 2000 на базе ЦКДЛ ФГБУ «ФМИЦ им. ВА.Алмазова».
Пациентки разделены на 3 нормативных класса градации по уровню концентрации 25(ОН)Б в сыворотке:
• 1-й - дефицит витамина Б при концентрации 25(ОН)Б<20 нг/мл;
• 2-й - недостаток витамина Б при концентрации 25(0Н)Б>21<30 нг/мл;
• 3-й - норма витамина Б при концентрации 25(0Н)Б>30 нг/мл.
При обработке данных использован статистический программный пакет Statistica 10 En (StatSoft, Inc.).
Результаты
При анализе полученных данных при включении в исследование средний уровень 25(ОН)Б соответствует значению дефицита: 16,45 нг/мл в 1-й группе и 16,5 нг/мл - во 2-й (табл. 1). До начала приема препаратов колекальцифе-рола характеристики групп были идентичны по среднему исходному уровню 25(ОН)Б, возрасту, массо-ростовым показателям. Через 6-8 нед с момента включения в исследование не отмечено значимых изменений в показателях 25(ОН)Б в сыворотке в обеих группах.
Через 20-25 нед от начала приема препаратов колекальциферола в 1-й группе (500 МЕ) число женщин с дефицитом уменьшилось почти вдвое (табл. 2). Остальная их часть
перешла из состояния дефицита в состояние недостаточности, тем самым улучшив свои показатели. Однако ни у одной из них уровень 25(ОН)Б не достиг состояния нормы.
В табл. 2 отражено резкое отличие показателей концентрации витамина Б в исследуемых группах в динамике.
В результате проводимой терапии в течение беременности колекальциферолом в суточной дозе 2000 МЕ были показаны более высокие уровни насыщения организма витамином Б. Получены результаты, доказывающие эффективность использования этой дозировки.
Гистограммы на рис. 1 наглядно демонстрируют усиление эффекта приема препарата в основной группе пациенток. Исходно концентрации не отличались (уровень значимости различия по тесту Стьюдента в начале приема: р=0,9 при равенстве дисперсий по Б-критерию Фишера на уровне значимости р=0,7).
По истечении 25 нед основная группа значимо опережает контрольную по этому показателю (тест Стьюдента -р<0,0001; Б-тест - р>0,2).
Важно отметить однородность всех сравниваемых групп во всех точках при всех примененных сравнениях (тест Колмогорова-Смирнова не отвергает нормальный тип распределений - р>0,5 во всех 4 возможных случаях), что обеспечивает корректность применения критерия Стью-дента.
Достаточно информативна совместная диаграмма рассеяния концентрации 25(ОН)Б до начала приема и через 20-25 нед в исследуемых группах (рис. 2).
Остальные 88 женщин не ухудшили свои показатели по насыщенности организма витамином Б, а в основной массе улучшили их, что оказалось статистически значимым в обеих группах. Для сравнения изменения значений концентраций внутри каждой из групп применялся тест Стью-дента для зависимых выборок: р<0,001 и р<0,0001 для 1 и 2-й группы соответственно.
Отметим также равномерность прироста концентраций 25(ОН)Б в обеих группах наблюдения, что демонстрирует вытянутость формальных 95% эллипсов рассеяния обеих групп, расположенных параллельно стационарной линии, что показывает комплаентность.
Коэффициент автокорреляции Пирсона между значениями концентраций 25(ОН)Б в 1 и 2-й группах соответственно равен: г=0,60 и г=0,86.
Наконец, мы можем оценить эффект лечения по факту достижения нормы 30 МЕ пациентками через 25 нед. Точный критерий Фишера для таблицы сопряженности [45-0, 2-43] удостоверяет преимущество эффекта в 1-й группе на уровне значимости р<0,0001.
Обсуждение
На сегодняшний день необходимость применения профилактических доз витамина Б не вызывает сомнения. В одних странах его принимают в виде поливитаминных комплексов, в других - в виде масляного или водного раствора колекальциферола. Выбор дозы по настоящее время остается дискутабельным.
Дефицит витамина Б во время беременности приводит к повышению числа случаев преэклампсии, гестационного диабета, преждевременных родов, бактериального ваги-ноза, а также влияет на здоровье младенцев. Согласно рекомендациям, опубликованным в 2009 г., добавки витамина Б у беременных должны быть со II триместра беременности в суточной дозе 800-1000 МЕ [18].
В литературе представлены данные об использовании при беременности более высоких суточных доз колекаль-циферола - 2000, 4000 МЕ [19]. Добавки витамина Б 2000 и 4000 МЕ/сут оказались безопасными во время беременности. Прием препаратов витамина Б 4000 МЕ/сут наиболее эффективен в оптимизации концентрации 25(ОН)Б в сыворотке крови у матерей и их младенцев. Эти данные могут применяться к другим группам населения, в которых имеется дефицит витамина Б [20]. Согласно данным Американской диабетической ассоциации добавки витамина Б, начиная с 14 нед беременности, не улучшают уровень глюкозы. Тем не менее у женщин с исходным уровнем
Рис. 1. Совместные гистограммы динамики концентраций 25(ОН)й в 1 и 2-й группах.
I
I »никакой Исходная кмцгитраит 25(ОН]С.
■ 1-я группа . 2« группа
|
I
1
I
1« 11 зо гч » в « а ю Исходная имщентрашм 25(0И)0. >гЛш)
11 «группа . 2-я группа
Рис. 2. Совместная диаграмма рассеяния исходной и итоговой концентраций 25(ОН)э.
эо 45 I к <о 1 . 8 « м 1: 1 / 0 / 0 по у, я 53™ / {ЩГ ' 5 и ./ е> * / т 1
и • 1« группа
/ □ 2-я группа
мпмпаммйм!
Паю« юпшилрация 25<ОИЮ игыл
Примечание. Пунктирные линии разбивают диаграмму на всевозможные переходные зоны в динамике состояний пациенток. Штрихами обозначена стационарная линия (диагональ). То, что под диагональю находятся только 2 точки, означает, что только 2 пациентки (из контрольной группы) снизили уровень 25(ОН)Э за исследуемый период.
25(ОН)Б<32 нг/мл прием колекальциферола 5000 МЕ в день хорошо переносится и эффективен в предотвращении дефицита витамина Б у новорожденных [5]. Критический обзор, посвященный гиповитаминозу Б при беременности, подтверждает необходимость проведения дополнительных продольных и рандомизированных исследований, которые могут прояснить реальное воздействие дефицита витамина Б во время беременности и определить преимущества добавок витамина Б в снижении неблагоприятных исходов у матери и ребенка [7]. На юге Китая проведено проспективное исследование с участием 1953 беременных женщин, у которых в сроке 16-20 нед был про-
изведен забор биологических образцов на 25(ОН)О. В дальнейшем его уровень был соотнесен с исходом беременности. Не было выявлено никаких существенных различий в уровне витамина О в большинстве случаев [21].
Согласно обзору, выполненному в ФГБУ «ФМИЦ им. ВААл-мазова» в 2014 г., с целью профилактики осложнений беременности, послеродового периода и состояния плода, по данным современных авторов, безопасным может считаться ежедневное применение доз витамина О до 6000 МЕ [22]. Назначение доз свыше 6000 МЕ требует лабораторного контроля 25(ОН)О каждые 2-3 мес для исключения гипервита-миноза и предотвращения токсических эффектов. И.Неапеу и соавт. в 2003 г. провели рандомизированное исследование с использованием высоких доз витамина О здоровыми мужчинами в течение 20 нед в зимние месяцы. Дозировки в разных группах составили 0, 25, 125 и 250 мкг (0, 1000, 5000, 10000 МЕ) соответственно. Основной целью исследования было оценить зависимость прироста 25(ОН)О от перораль-ного применения витамина О. Авторы рассчитали, что на каждый миллиграмм колекальциферола (витамина О3) прирост 25(ОН)О в сыворотке составляет 70 нмоль/л, и выявили примерную дозу витамина О для поддержания 25(ОН)О на исходном уровне, которая составила 12,5 мг в день [23]. Содержание 25(ОН)О коррелирует с содержанием витамина Б в диете.
Настоящее исследование проведено в период с сентября по июнь у беременных, проживающих в Северо-Западном регионе, с исходно низким уровнем 25(ОН)О в сыворотке крови в I триместре беременности. В результате выявлено значимое повышение его во 2-й группе (при ежедневном приеме 2000 МЕ колекальциферола) по сравнению с женщинами 1-й группы (суточная дозировка составила 500 МЕ).
Так, ни одна женщина из 1-й группы не достигла нормы, в то время как во 2-й группе большинство пациенток -43 из 45 (95,55%) - достигли нормального состояния 25(ОНр.
Таким образом показано, что применение колекальци-ферола в суточной дозировке 2000 МЕ в течение беременности увеличивает концентрацию 25(ОН)О в сыворотке крови в среднем в 2,45 раза. В группе женщин с суточной дозой приема 500 МЕ колекальциферола - в 1,2 раза.
В статье [24] коэффициент автокорреляции при условии однородности данных был интерпретирован как «память» признака в исследуемой группе во 2-й временной точке о своих значениях в 1-й точке. Вытянутость формальных 95% эллипсов рассеяния параллельно диагонали (см. рис. 1) и довольно большие значения коэффициента автокорреляции в обеих группах (г=0,86 в 1-й группе и г=0,6 - во 2-й) означают сохранение групповой структуры по отношению к исследуемому признаку.
Коэффициент корреляции между исходными значениями признака с их приращением г=-0,19 в группе 2000 МЕ незначимо отличается от 0 и достаточно мал, что в условии однородности данных также означает сохранение структуры значений за время исследования. Действительно, независимость прироста от начальных данных означает, что «усвоение» витамина было в среднем одинаковым для пациенток с сильно-, средне- или слабовыра-женным его недостатком исходно.
Такая «модель свободного роста» позволяет говорить об отсутствии в обеих группах значимой реакции организма на прием колекальциферола в исследуемый период, что предполагает применение больших доз, чем исследуемые.
Исследование показало недостаточность применения только поливитаминных комплексов для беременных с дефицитом и недостаточностью 25(ОН)О, количество которых составило 100%. Использование поливитаминных
комплексов может быть рекомендовано при уровне 25(0H)D>30 нг/мл.
Данное исследование показало эффективность применения суточной дозы 2000 МЕ колекальциферола, которая может быть рекомендована для дополнительного приема во время беременности при уровне 25(0H)D<30 нг/мл.
Литература
1J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 2337-46.
2. De-Regil LM, Palacios C, Ansary A et al. Vitamin D supplementation for women during pregnancy. Cochrane Collaboration, 2012.
3. Evaluation, Treatment, and Prevention of Vitamin D Deficiency: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. 2011.
4- Holick MF. Vitamin D deficiency. N EnglJ Med 2009; 357:266-81.
5. Karras SN. Maternal vitamin D status during pregnancy: the Mediterranean reality. Eur J Clin Nutr 2014.
6. Bess Dawson-Hughes and Robert Josse. Vitamin D status in North America, Osteoporosis International, 2010.
7. Parlak M. Severe vitamin D deficiency among pregnant women and their newborns in Turkey. J Matern Fetal Neonatal Med 2014.
8. Dietary reference intakes for calcium and vitamin D. 1nstitute of medicine 2010.
9. Dietary Supplement Fact Sheet: Vitamin D. Office of Dietary Supplements National Institutes of Health Bethesda, Maryland 20892 USA. 2009.
10. Dawodu A Hollis BW. Cincinnati Children's Hospital Medical Center, Medicine and Health Sciences, United Arab Emirates University, and Ta-wam Hospital (GB), Al-Ain, United Arab Emirates; and Department of Pediatrics (B.W.H.),Medical University of South Carolina. 2014.
11. Walker VP et al. Vitamin D connection to pediatric infections and immunefunction. PediatrResearch 2009.
12. ForouhiNG, Luan J, Cooper A et al. Baseline serum 25-hydroxy vitamin D is predictive of future glycaemic status and insulin resistance: The MRC Ely prospective study 1. Diabetes 2008.
13. Maghbooli Z, Hossein-Nezhad A KarimiF et al. Correlation between vitamin D(3) deficiency and insulin resistance in pregnancy. Diabetes Metab Res Rev 2008; 24: 27-32.
14. Clifton-Bligh RJ, McElduff P, McElduff A Maternal vitamin D deficiency, ethnicity and gestational diabetes. Diabet Med 2008; 25: 678-84.
15. Gale CR et al. Maternal vitamin D status during pregnancy and child outcomes. Eur J Clin Nutr 2008.
16. Wagner CL et al. Prevention of Rickets and Vitamin D Deficiency in Infants, Children, and Adolescents, Pediatrics, 2008.
17. Pinelli NR. Serum 25-Hydroxy Vitamin D and Insulin Resistance, Metabolic Syndrome, and Glucose Intolerance Among Arab Americans; Articles from Diabetes Care, American Diabetes Association. 2010.
18. Weinert LS. Maternal-Fetal Impact of Vitamin D Deficiency: A Critical Review. Maternal Child Health J 2014.
19. Yap C. Vitamin d supplementation and the effects on glucose metabolism during pregnancy: a randomized controlled trial. Diabetes Care 201420. Skowronska-Jdzwiak E. Assessment of adequacy of vitamin D supplementation during pregnancy. Ann Agric Environ Med 2014.
21. Zhou J. Associations between 25-hydroxyvitamin D levels and pregnancy outcomes: a prospective observational study in southern China. Eur J Clin Nutr 2014.
22. Новикова Т.В., Зазерская ИЕ. и др. Насыщенность организма витамином D и течение перинатального периода. Обзор. Журн. акушерства и женских болезней. 2014; LX111; 3.
23. Heaney R et al. Human serum 25-hydrocholecalciferol response to extended oral dosing with cholecalciferol. Am J Clin Nutr 2013; 74:204-10.
24. Солнцев ВН, Черкашин ДВ. Анализ корреляционной структуры факторов сердечно-сосудистого риска. Тезисы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокотехнологические методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов». Бюллетень федерального центра сердца, крови и эндокринологии им. ВААлмазова. 2010; 2:217-8.
*
