CC BY
41
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
© Коллектив авторов, 1995 УДК 616-006:007:085:57.08:681.3
Т. Г. Глазкова, 3. П. Софьина, В. А. Горбунова,
3. С. Смирнова, Г. К. Герасимова
ОЦЕНКА ИНФОРМАТИВНОСТИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ТЕСТОВ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ДЛЯ ПРОГНОЗА КЛИНИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ.
П. ИНФОРМАТИВНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ МЫШЕЙ
Лаборатория медицинской кибернетики, НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей, НИИ клинической онкологии
Целью исследования, часть из которого представлена в настоящей работе, является создание компьютерной системы прогноза спектра противоопухолевого действия препаратов в клинике на основе экспериментальных данных. Это является особенно актуальным при постоянном увеличении числа клинически эффективных препаратов. В этих условиях возникает необходимость еще на стадии экспериментального изучения нового препарата определить, при каких опухолях человека он будет эффективным. Еще более актуальной следует считать задачу поиска препаратов для лечения определенных форм опухолей человека [6, 9].
Разработка компьютерной системы прогноза проводится на основе анализа материалов исследования 19 противоопухолевых препаратов в эксперименте на
10 штаммах перевиваемых опухолей мышей, используемых в ОНЦ РАМН при разработке новых противоопухолевых препаратов, в сопоставлении с эффективностью этих препаратов на 17 видах солидных опухолей человека в клинике.
Подобная работа проводилась нами и ранее [3, 4, 8], однако использовался другой набор экспериментальных опухолей и рассматривались лишь 4 вида опухолей человека. Полученные ранее данные не рассматриваются в настояще работе, так как их сопоставление с вновь полученным материалом показало высокое совпадение результатов для рассмотренных ранее случаев.
В сообщении I о результатах настоящей работы нами была проведена оценка значимости 8 показателей эффекта препаратов в экспериментах на перевиваемых опухолях животных. Было установлено, что наиболее значимыми для прогноза активности в клинике для большинства локализаций опухолей человека являются: увеличение продолжительности жизни и излечение животных. Однако для прогноза активности в отношении конкретной опухоли человека следует использовать набор наиболее информативных для них показателей. Задача настоящего сообщения состоит в оценке информативности
10 штаммов перевиваемых опухолей мышей, используемых в ОНЦ РАМН при отборе новых противоопухолевых агентов.
Экспериментальное изучение противоопухолевых препаратов выполнено в отделе экспериментальной химиотерапии ОНЦ. Клиническая активность определена
EXPERIMENTAL INVESTIGATIONS
T.G.Glazkova, Z.P.Sofyina, V.A.Gorbunova,
Z. S. Smirnova, G. K. Gerasimova
THE ASSESSMENT OF EXPERIMENTAL TESTS FOR INFORMATIVE VALUE IN PROGNOSIS OF ANTITUMOR DRUG CLINICAL ACTIVITY. II. INFORMATIVE VALUE OF MURINE EXPERIMENTAL TUMORS
Laboratory of Medical Cybernetics, Research Institute of Experimental Diagnostics and Therapy of Tumors, Research Institute of Clinical Oncology
The purpose of the investigation a part of which is presented in this report is to develop a computer-based system for prognosis of antitumor drug clinical activity basing on experimental data. This problem is of especial interest as the number of clinically efficient drugs is continuously growing. Under these conditions it is important to determine types of tumors responsive to a drug at the stage of experimental study. Search for effective drugs for certain human tumors is a still more urgent problem [6,9].
The prognostic computer-based system has been developed on the basis of experimental study of 19 antitumor drugs tested with 10 strains of murine transplantable tumors used at the CRC RAMS for screening new antitumor compounds in comparison with clinical efficacy of the same drugs in 17 human solid tumors.
We performed a similar research previously [3,4,8]. However in our previous investigations we used another set of experimental tumors and 4 types of human tumors only. Our previous findings are not considered in this paper because their comparison with our new data has showed high coincidence of the results for cases considered previously.
In report I also presenting results of this investigation we evaluated significance of 8 parameters of drug efficacy in experiments on animal transplantable tumors. Increase in survival time and cure of the animals were found the most valuable parameters for prognosis of drug clinical activity against human tumors of a majority of sites. However to make prognosis for a certain human tumor one should use a set of the most informative parameters for this particular tumor. The purpose of this report is to assess informative value of 10 strains of murine transplantable tumors used at the CRC RAMS in screening of new antitumor drugs.
The experimental study of antitumor drugs was performed at the Experimental Chemotherapy Unit of the CRC. The drugs were evaluated for clinical activity by expert doctors basing on data reported in the literature and their own experience [5]. Computer-based analysis of the results was performed at the Laboratory of Medical Cybernetics. The analysis of data obtained was carried out by all authors of this report.
Materials and Methods. The basic principles of our approach to assessment of informative value of experimental tests for prognosis of drug clinical activity were described in one of our previous reports [5].
Т аблица I Table 1
Значения показателя "расстояние Махаланобиса" при оценке достоверности корреляций между эффектами противоопухолевых препаратов на опухолях мышей и опухолях человека
Mahalanobis’ distance in evaluation of statistical significance of correlations between antitumor drug effects on murine and human tumors
Опухоли человека
мышеи I группа II группа III группа
рак предстательной железы рак шейки матки мелко-клеточный рак легких немелко-клеточый рак легких рак мочевого пузыря рак яичников рак тела матки рак молочной железы мела- нома рак яичка опухоли головы и шеи рак поджелу- дочной железы саркома мягких тканей рак почки рак желудка рак толстой и тонкой кишки опухоли головного мозга
L1210 0,49 3,12 2,38* 1,18 1,48 1,6 1,01 1,47 1,19 1,8 0,71 0,74 0,71 0,32 0,77 0,78 0,88
P388 3,61* 2,99* 2,31* 1,29 — 1,44 0,66 2,09* 3,51* 0,24 4,22* 0,15 1,03 0,87 0,15 0,39 1,52
La 1,21 3,58* 2,29* 0,44 1,79 0,54 0,78 1,2 1,04 2,36* 1,53 0,5 0,41 0,24 0,67 0,59 1,61
MOPC- 406 4,42* 3,47* 0,63 1,14 3,2* 0,42 1,33 0,76 1,9 1,18 0,94 0,57 0,5 0,33 0,54 0,62 0,1
Ca-755 1,95 1,17 3,59* 4,59* 3,46* 1,19 1,41 1,76 1,62 1,62 0,49 0,25 0,49 0,3 0,06 1,3 0,33
LLC 0,4 1,16 1,54 34,0* 0,55 1,65 3,07* 0,65 0,84 0,53 0,41 0,05 0,53 0,34 0,09 1,32 0,44
B-16 5,74* 2,37* 0,16 0,02 1,41 2,1 1,23 0,72 1,1 1,48 0,88 1,87 1,9 0,22 1,52 1,93 1,18
АКАТОЛ ACATOL 1,21 0,48 0,45 4,42* 1,63 0,23 0,48 1,36 1,78 0,39 0,69 0,88 0,23 0,31 0,22 0,94 1,06
РШМ-5 RShM-5 3,71* 1,48 3,5* 2,95* 3,61* 1,16 1,8 0,22 1,66 0,8 0,43 0,21 0,58 0,86 0,3 1,34 0,36
S-37 0,92 1,6 7,09* 1,25 2,42* 1,48 0,87 1,45 1,74 1,11 1,14 0,89 0,66 0,6 0,55 0,86 0,99
Murine tumors prostatic cancer cervical cancer small cell lung cancer non-small cell lung cancer bladder cancer ovarian cancer endo- metrial cancer breast cancer mela- noma testi- cular cancer head and neck cancer pancre- atic cancer soft tissue sarcoma renal cancer gastric cancer colonic and small intestinal cancer brain tumors
group I group II group III
Human tumors
* Данные по противоопухолевому эффекту, полученные на экспериментальных системах, информативны для прогноза активности препаратов при указанных опухолях человека.
* Data on drug antitumor effect obtained on experimental systems are informative for prognosis of the drug activity in the human tumors specified.
врачами-экспертами на основании данных литературы и собственного опыта [5]. Компьютерный анализ материалов проведен в лаборатории медицинской кибернетики. Анализ полученных данных проводился всеми авторами работы.
Материал и методы. Основные принципы подхода к оценке информативности экспериментальных тестов для прогноза клинической активности препаратов представлены нами ранее [5].
Для создания пространства прогностических признаков использовали данные о действии препаратов на ряд перевиваемых опухолей мышей: лимфобластный лейкоз Ы210, лимфоцитарный лейкоз Р388, гемоцитобластоз Ьа, плазмацитому МОРС-406, аденокарциному молочной железы Са-755, эпидермоидный рак легкого Льюис 1ХС, меланому В-16, аденокарциному толстой кишки АКАТОЛ, рак шейки матки РШМ-5 и саркому 8-37. Следует заметить, что 8 из 10 перечисленных моделей опухолей широко используются при отборе противоопухолевых препаратов в различных странах мира [7, 8].
Было установлено, что отдельные экспериментальные опухоли требуют разных вариантов оценки противоопухолевого эффекта. Поэтому в данном исследовании для каждой модели опухоли был выбран оптимальный для нее вариант оценки противоопухолевого эффекта из 8 изученных нами ранее показателей (торможение роста опухоли, увеличение продолжительности жизни, излечение, полные и частичные ремиссии, минимальные эффекты, стимуляция роста опухоли) [5].
Наиболее информативные модели для прогноза клинической эффективности препаратов выбирали с помощью статистического показателя, называемого расстоянием Махаланобиса [1, 2].
Расстояние Махаланобиса численно отражает достоверность распознавания активных и неактивных в клинике препаратов [5].
При анализе наших данных выяснилось, что значение расстояния Махаланобиса изменяется в пределах от* 0,5 до 24. Мы выбрали критерием отбора информативных признаков значение 2 и выше. При этом пространство прогностических признаков сократилось в 3 раза.
In order to construct a space of prognostic characteristics we used data related to drug effect on some transplantable murine tumors such as lymphoblastic leukemia LI210, lymphocytic leukemia P388, hemo-cytoblastoma La, plasmacytoma MOPC-406, mammary adenocarcinoma Ca-755, Lewis lung epidermoid carcinoma LLC, melanoma B-16, colonic adenocarcinoma ACATOL, uterine cervical carcinoma RShM-5 and sarcoma S-37. 8 of the 10 tumor models are widely used in antitumor drug screening in many countries of the world [7,8].
Individual experimental tumors were found to require different antitumor effect evaluations.
That is why in this investigation we chose an optimal variant of antitumor effect evaluation for each tumor model from 8 characteristics studied previously (tumor growth inhibition, increase in life span, cure, complete and partial response, minimal response, tumor growth stimulation) [5].
The most informative models for prognosis of clinical efficacy were chosen using a statistical parameter referred to as Mahalanobis’ distance [1,2].
Mahalanobis’ distance is a numerical reflection of significance of recognition of clinically active and inactive drugs [5].
As a result of our study we found that Mahalanobis’ distance values were ranging from 0.5 to 24. Characteristics scored at 2 or more were considered informative. By selecting thus established informative parameters we managed to reduce the space or prognostic characteristics thrice.
Results and Discussion. Table 1 presents values of Mahalanobis’ test for characteristics obtained in experiments on transplantable tumors for prognosis of drug activity against 17 human tumor types.
Table 1 shows that there are experimental tumors which help to prognosticate drug activity against several human tumors. For instance, leukemia P388 may be used for prognosis of drug efficacy in 6 human tumors. Drug effect in experiments with other animal tumors appeared
Результаты и обсуждение. В табл. 1 приведены значения критерия Махаланобиса для признаков, полученных в эксперименте на перевиваемых опухолях, при прогнозе активности препаратов при 17 видах опухолей человека.
Из табл. 1 видно, что существуют экспериментальные опухоли, показатели влияния препаратов на которые информативны для прогноза активности при целом ряде опухолей человека, например лейкоз Р388, прогнозирующий эффективность препаратов при 6 видах опухолей человека. Действие препаратов в эксперименте на другие использованные нами опухоли животных оказалось информативным для меньшего числа опухолей человека (1—3 вида опухолей).
С другой стороны, проведенный анализ показал, что опухоли человека можно разделить на 3 группы. I группу составили опухоли (рак предстательной железы, шейки матки, мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого, рак мочевого пузыря), для которых информативными являются результаты исследования препаратов на нескольких из использованных нами экспериментальных моделях.
II группу составляют опухоли (рак яичника, тела матки, молочной железы, меланома, герминогенные опухоли яичника, опухоли головы и шеи), для которых информативными являются результаты исследования препаратов лишь на одной из использованных экспериментальный моделей. III группа представлена опухолями человека, для которых результаты исследования препаратов не являются информативными ни на одной из оцененных нами моделей (рак поджелудочной железы, саркомы мягких тканей, рак почки, желудка, толстой и тонкой кишки, опухоли головного мозга).
Приведенные данные позволяют сделать следующие выводы.
1. Первичный отбор препаратов с неизвестными механизмом и направленностью действия целесообразно проводить в первую очередь на экспериментальных моделях с широким диапазоном информативности, в частности на Р388, с последующим переходом на испытание их на других моделях.
2. Использованный нами набор экспериментальных тест-систем позволяет выявлять препараты, активные или неактивные при I группе опухолей человека, и может быть рекомендован для этих целей.
Чтобы найти подтверждение прогноза об эффекте препаратов при опухолях человека, отнесенных нами к
II группе, нужно использовать дополнительные модели. Для указанной группы опухолей человека таковыми, очевидно, будут гормонозависимые опухоли животных и специальные гормональные тесты.
Для определения прогноза эффекта препаратов в отношении опухолей III группы следует искать другие экспериментальные модели, результаты исследования препаратов на которых будут информативными. Обращает на себя внимание, что опухоли человека, вошедшие в эту группу, являются мало- или вообще нечувствительными к существующим химиопрепаратам [5]. Возможно, это связано с тем, что отбор противоопухолевых препаратов ведется на моделях, не соответствующих по своим свойствам указанным опухолям человека.
Полученные результаты показали также, что для прогноза активности в клинике препараты не обязательно должны быть активными в отношении экспериментальных моделей. Существует и обратная зависимость. В табл. 2 представлены некоторые данные о различиях
informative for a less number of human tumors (one to three types).
On the other hand, as shown by our analysis human tumors may be stratified into 3 groups. Group I consists of tumors (prostatic, cervical, small cell and non-small cell lung cancer, bladder cancer) for which prognostic information may be derived from results of drug study on several experimental tumors.
Group II consists of tumors (ovarian, endometrial, breast cancer, melanoma, germ cell ovarian cancer, head and neck tumors) for which prognostic information may be derived from results of drug study on but one experimental tumor model. Group III is composed of tumors for which none of the experimental models used may give prognostically informative results as concerns drug activity (pancreatic cancer, soft tissue sarcoma, renal, gastric, colonic and small intestinal cancer, brain tumors).
Our findings allow the following conclusions to be drawn.
1. Primary screening of drugs with unknown mechanism and preference of action should be first performed on experimental models with a broad informative range, in particular P388, to be followed by tests on other models.
2. The set of experimental test systems used in our experiments allows selection of drugs active or inactive against group I human tumors and may be recommended for this purpose.
In order to confirm prognosis of drug efficacy in human tumors belonging to group II additional models have to be applied. Hormone-dependent animal tumors and special hormonal tests seem fit for this group of human tumors.
To prognosticate drug efficacy against tumors of group III one has to find other experimental models which may be expected to give informative test results. Of note that human tumors of group III show poor or no response to chemotherapeuticals currently in use [5]. It may be accounted for by the fact that antitumor drug screening has been carried out on models not corresponding to the human tumors in question.
Our results also showed that prognosis of the drug clinical activity was not always associated with the drug activity against experimental models. We have examples of inverse relation. Table 2 shows some differences in efficacy characteristics of drugs as divided into two classes depending upon their clinical activity (class 1: clinically active drugs, class 2: clinically inactive drugs). The table also shows results of evaluation of statistical significance of the differences (Student’s test). For instance, drug activity in human cervical cancer correlated with the activity against tumors L1210, La and MOPC-406. However, in relation to P388 there was inverse dependence, i.e. drugs active against human cervical cancer appeared inactive against P388. Some drugs inactive against human tumors showed a significantly greater tumor growth inhibition in experiments (prostatic cancer - RShM-5, melanoma -P388, bladder cancer - RShM-5). There was the inverse relation in some other cases too.
Computer-based analysis revealed some other aspects of the correlations of experimental and clinical drug efficacies. Human prostatic carcinoma is known to be responsive to estrogen therapy. We showed in special studies that melanoma B-16 and cervical cancer RShM-5 contained steroid hormone receptors and responsed to sex hormonal and antihormonal therapies. Drug effect on these particular animal tumors appeared prognostically informative in
Т аблица 2 Т ab1е 2
Различие в показателях эффективности препаратов, активных и неактивных при опухолях человека Differences in efficacy parameters of drugs showing and not showing activity against human tumors
Опухоль человека Опухоль мыши Средняя вели противоопухолевой эфе чина критерия зективности препаратов Достоверность разницы в
1 -й класс — активные 2-й класс — неактивные экспериментальной эффективности препаратов 1 -го и 2-го классов, Г
Рак шейки матки / Cervical cancer L1210 94,9 9,63 35,5
Р388 1,3 79,4 21,88
La 87,15 1 44,17
МОРС-406 96,83 6,33 64,6
Рак предстательной железы / Prostatic cancer Р388 97,67 70,2 8,2
МОРС-406 100 61,67 14,6
РШМ-5/ RShM-5 69,88 84,75 5,7
Меланома / Melanoma Р388 79 95,33 6,5
Рак мочевого пузыря / Bladder cancer МОРС-406 96,86 48,5 11,85
РШМ-5/ RShM-5 69,88 84,75 5,7
Human tumor Murine tumor class 1 - active drugs class 2 - inactive drugs Significance of difference in
Mean value of drug antitumor efficacy criterion experimental efficacy between class 1 and class 2 drugs, f*
* При значении t > 2 разница достоверна (по Стьюденту); р <0,05.
* The difference is significant if t > 2 (Student’s test); p <0,05.
показателей эффективности препаратов при разделении их на два класса в соответствии с признаком их клинической активности (1-й класс — активные в клинике, 2-й класс — неактивные). Приведены также данные о достоверности (по Стьюденту) этих различий. Видно, что активность препаратов при раке шейки матки человека прямо коррелирует с их активностью в отношении опухолей Ы210, Ьа и МОРС-406. Однако в отношении Р388 она имеет обратную корреляцию: препараты, активные при раке шейки матки человека, оказались неактивными по отношению к Р388. Степень угнетения роста различных экспериментальных опухолей также может быть достоверно более высокой у препаратов, неактивных при опухолях человека (рак предстательной железы — РШМ-5, меланома — Р388, рак мочевого пузыря — РШМ-5). Обратная зависимость эффектов отмечена и для ряда других случаев.
Проведенный компьютерный анализ позволил обнаружить и другие аспекты выявленных корреляций между показателями эффективности препаратов в эксперименте и клинике. Так, хорошо известно, что рак предстательной железы человека лечится эстрогенами. В специальных исследованиях нами показано, что меланома В-16 и рак шейки матки РШМ-5 содержат рецепторы стероидных гормонов и реагируют на лечение половыми гормонами и антигормонами. Эффект препаратов именно на эти опухоли животных оказался информативным для прогноза их эффективности при раке предстательной железы. Из факторов, регулирующих пролиферацию опухолей, при рассмотрении полученного материала в некоторых случаях на первый план выступает аналогия с гормональной регуляцией роста определенных форм опухолей человека и животных. В этих случаях становится понятной информативность экспериментальных тест-
prostatic cancer. Consideration of factors regulating tumor proliferation in some cases may find some similarity with the hormonal regulation of growth of certain human and animal tumors. The informative value of experimental test systems for prognosis of drug clinical activity in corresponding tumors may be explained from this point of view. Unfortunately we failed to test the hemoblastomas for hormone receptors. However, the receptors are known to be present in blasts of human lymphoproliferative tumors. So, one may suppose that the informative value of investigations on experimental hemoblastomas (lymphatic leukemias L1210 and P388, hemocytoblastoma La, plasmacytoma MOPC-406) in relation to hormone-dependent tumors such as breast cancer, melanoma, cervical, prostatic, small-cell lung cancer, besides other yet unknown factors, is determined by hormonal regulation of their proliferation.
Thus, the computed analysis of informative value of some transplantable murine tumors often used for screening of new antitumor compounds has showed that the models under study can select compounds mainly effective against a certain group of human tumors (ovarian, endometrial, breast, testicular, head and neck, prostatic, cervical, lung, bladder cancers). While for some human tumors such as gastric, pancreatic, colonic and small intestinal, renal, brain cancers, soft tissue sarcoma the set of transplantable tumors under study is not informative enough, so, new experimental test systems should be applied in the screening.
Of certain interest in this respect are stationary cultures of some human tumors, short-term cultures, human tumor heterografts to animals. A wide chemotherapeutic study on 60 stationary cultures derived from 7 human tumors is currently in progress in the USA. Additional test
систем для прогноза активности при соответствующих опухолях в клинике. К сожалению, использованные нами гемобластозы не исследованы на содержание рецепторов гормонов. Однако известно, что рецепторы регистрируются в бластных клетках лимфопролиферативных заболеваний человека. Поэтому можно предположить, что информативность данных, получаемых на экспериментальных ге-мобластозах (лимфолейкозах 1Л210 и Р388, гемоцитоблас-тозе Ьа, плазмацитоме МОРС-406) для таких гормонозависимых опухолей, как рак молочной железы, меланома, рак шейки матки, рак предстательной железы, мелкоклеточный рак легкого, также обусловлена, кроме других, пока неизвестных, факторов гормональной регуляцией их пролиферации.
Итак, проведенный нами компьютерный анализ информативности ряда перевиваемых опухолей мышей, часто используемых в качестве моделей для отбора новых противоопухолевых соединений, показал, что изученные нами модели могут отбирать соединения, эффективные в основном в отношении опеределенной группы опухолей человека (рак яичника, тела матки, молочной железы, яичка, головы и шеи, рак предстательной железы, шейки матки, легкого, мочевого пузыря). Для таких опухолей человека, как рак желудка, поджелудочной железы, толстой и тонкой кишки, почки, опухоли головного мозга, саркомы мягких тканей, использованный набор перевиваемых опухолей является недостаточно информативным, что требует включения в систему отбора новых экспериментальных тест-систем.
С этой точки зрения представляет интерес использование таких экспериментальных моделей опухолей, как стационарные культуры некоторых опухолей человека, краткосрочные культуры, гетеротрансплантаты опухолей человека животным. В США в настоящее время проводится широкое исследование химиотерапевтических препаратов на 60 стационарных культурах, полученных из 7 видов опухолей человека. Дополнительные тест-системы (стационарные культуры опухолей человека или их гетеротрансплантаты) включены также в систему отбора новых препаратов в ОНЦ РАМН. Другой важный результат проведенного нами анализа отобранных признаков показал, что все признаки, характеризующие как активность, так и неэффективность препаратов, информативны для прогноза эффективности препаратов в клинике. Однако проблема состоит в том, что для каждой опухоли человека по отобранным признакам необходимо найти их оптимальную совокупность. С этой целью мы использовали математический метод «Распознавание образов». Результаты этой работы будут представлены в следующем сообщении.
systems (stationary human tumor cultures or their heterografts) have also been applied in screening of new drugs at the CRC RAMS. Another significant result of our research is that all parameters characterizing both activity and inefficiency of drugs are informative for prognosis of the drug clinical activity. However, the problem is to find an optimal set of the characteristics for each particular human tumor. In view of this we used the mathematical methodology of image recognition. Results of this research will be presented in the next report.
ЛИТЕРА ТУРА/REFERENCES
1. Айвазян С. А., Енюков И. С., Мешалкин Л. Д. Прикладная статистика.— М., 1983. — С. 312.
2. Афифи А., Эйзен С. Статистический анализ. — М., 1982.— С. 323—339.
3. Глазкова Т. Г., Софьина 3. П. //Экспер. онкол. — 1981. —Т. 3, № 5. — С. 32—37.
4. Глазкова Т. Г., Софьина 3. П., Вапник В. Н. и др. //Актуальные проблемы экспериментальной химиотерапии опухолей. — Черноголовка, 1980.—Т. 11.—С. 168—171.
5. Софьина 3. П., Глазкова Т. Г., Герасимова Г. К. и др. // Вестн. ОНЦ РАМН. Приложение. — 1993. — Вып. 1. —С. 4—8.
6. Противоопухолевая химиотерапия/Под ред. Н. И. Переводчи-ковой. — М., 1986.—С. 10.
7. Софьина 3. П. Моделирование в химиотерапии. Итоги науки и техники. Серия «Онкология». — М., 1987.—Т. 16.— С. 64—105.
8. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США/Под ред. 3. П. Софьиной, А. Б. Сыркина, А. Голдина, А. Кляйна — М., 1980.—С. 184—212.
9. Boyd М. R. // Principles and practice of Oncology. — 1989. — Vol. 3, N 10.— P. 1—12.
Поступила 08.06.93 / Submitted 08.06.93
SPONSORED BY
Pharmacia
Kabi-Farmitalia Carlo Erba
