CC BY
46
© Коллектив авторов, 1996 УДК 515.277.3
3. С. Смирнова, Н. Д. Лагова, В. И. Киселев,
Л. М. Борисова, В. И. Нифонтов, Е. А. Штокарева,
Л. Н. Воловельский
ЭСТРАЗИН — НОВЫЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ ПРЕПАРАТ АДРЕСОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ
НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей
В химиотерапии опухолей известны препараты — гормоны и гормоноцитостатики, которые проявляют адресованное действие и используются в клинике для лечения гормонозависимых опухолей. Так, эстрогены и их производные применяют для лечения рака предстательной железы и рака молочной железы у женщин в менопаузе. Среди эстрогенных гормонов одним из наиболее эффективных считают препарат диэтилстиль-бэстрол [11, 14]. Преимуществом эстрогеноцитостатиков, в частности препарата эстрацит с двойным механизмом противоопухолевого действия — гормональным и ал-килирующим, является эффективность у больных раком предстательной железы с возникшей лекарственной устойчивостью [7, 10].
Данные о первичной нечувствительности ряда больных раком предстательной железы к известным эстрогенам [3, 13], выраженные побочные эффекты большинства эстрогенов в отношении сердечно-сосудистой и мочевыделительной систем [2, 5, 8, 12] поставили вопрос о необходимости синтеза новых производных эстрогенов, которые обладали бы высоким пролонгированным противоопухолевым действием и меньшей токсичностью.
На основании предположения, что простейшие гид-разоны стероидных кетонов способны в организме подвергаться окислению с образованием реакционноспособных диазостероидов, которые могут более прочно связываться с рецепторами соответствующих гормонов, был осуществлен синтез нового оригинального соединения, которое получило условное название «эстразин».
Материалы и методы. Структура и физико-химические свойства препарата. Эстразин, 3-окси-эстра-1,3,5(10)-триен-17 гидразон, синтезирован путем взаимодействия эстрона с водным раствором гидразингидрата в этиловом спирте (Уральский государственный технический университет, Екатеринбург). Субстанция представляет собой порошок белого цвета с сероватым оттенком, без запаха. Эстразин малорастворим в этиловом спирте, практически нерастворим в воде и хлороформе, растворим в диметилформамиде.
Лекарственная форма эстразина представляет собой свечи на поли-этиленоксидной основе для ректального введения (Украинский НИИ фармакотерапии эндокринных заболеваний, Харьков).
Препаратами сравнения служили молекулярный компонент эстрон, эстрогены синэстрол, фосфэстрол и хлортрианизен, антиандроген флу-тамид.
Гормональные свойства эстразина. In vitro определяли специфичность связывания препарата с рецепторами эстрогенов (РЭ) и андрогенов (РА), используя метод конкуренции с меченым гормоном и осаждением свободного стероида углем, покрытым дек-страном [1]. In vivo изучали эстрогенное и антиандрогенное действие эстразина с помощью эндокринологических методик [4].
Модели и оценка противоопухолевых свойств. Модели: перевиваемые опухоли крыс (РМК-1, F-24, РПЖ), индуцированные опухоли яичников мышей (методом трансплантации
Z. S. Smirnova, N. D. Lagova, V. I. Kiselev,
L. M. Borisova, V. I. Nifontov, E. A. Shtokareva, L. N. Volovelsky
ESTRAZIN: A NEW ANTITUMOR DRUG OF TARGET-SPECIFIC ACTION
Research Institute of Experimental Diagnosis and Therapy of Tumors
Hormones and hormonocytostatics are used in chemotherapy of hormone-dependent tumors as drugs of target-specific action. Estrogens and their derivatives are applied in therapy of prostatic carcinoma and breast cancer in menopausal women. Diethylstilbestrol is the most efficient estrogen hormone [11, 14]. The advantage of estrogen cytostatics, in particular of the drug estracyte with double (hormonal and alkylating) mechanism of antitumor activity, is their efficacy in prostatic cancer with acquired drug resistance [7, 10].
Reports of primary resistance of some patients with prostatic cancer to known estrogens [3, 13], marked side effects of most estrogens on cardiovascular and urinary systems [2, 5, 8, 12] made the investigators to address the problem of synthesis of new estrogen derivatives with high prolongated antitumor activity and low toxicity.
The supposition that simplest steroid keton hydrazons undergo oxidation in the body to form reactive dia-zosteroids able to bind with receptors of relevant hormones, was a basis for development of a new original compound conventionally called ’estrazin’.
Materials and Methods. Drug Structure and Physicochemical Properties. Estrazin, i. e. 3-oxy-estra-l,3,5(10)-triene-17 hydrazon, was synthesized on the basis of estron reaction with aqueous hydrazin hydrate solution in ethyl alcohol (UPTU-UPI, Ekaterinburg). The substance is odorless greyish-white powder. Estrazin dissolves poorly in ethyl alcohol, is practically insoluble in water and chloroform, soluble in dimethylformamide.
Estrazin drug formulation is polyethyleneoxide-based suppositories for rectal administration (Ukrainian Institute for Pharmacotherapy of Endocrine Diseases, Kharkov).
Comparison drugs were the molecular component estron, estrogens: synestrol, phosphestrol, chlortrianizen, the antiandrogen flutamide.
Estrazin Hormonal Activity. Specificity of the drug binding to estrogen receptors (ER) and androgen receptors (AR) was studied in vitro by competition with labeled hormone and dex-trane-coated charcoal precipitation of the free steroid [1]. Estrazin’s estrogenic and antiandrogenic activities were studied in vivo by en-docrinologic methods [4].
Models and Evaluation of Antitumor Activity. Models: Transplantable rat tumors (RMK.-1, F-24, RPZh), induced mouse ovarian tumors (a portion of an ovary was grafted in the spleen of castrated mature animals) and spontaneous dog perianal gland adenoma.
The study was performed in CBWa and SHK mice, Aci, Fischer and mongrel rats. Tumor-bearing dogs of various races belonging to private persons were 6 to 15 years of age.
Treatment of transplantable tumors was started at 48 h or on day 5-6 following tumor grafting. Induced tumors were treated on reaching 100 mm3 in volume as determined by laparotomy. In dogs starting volumes of spontaneous adenomas varied from 0.5 to 30 cm3 and more. Estrazin was administered to mice and rats subcutaneously in fruit-stone oil due to the absence of rectal sphincter, and to dogs per rectum in dosage form.
части яичника в селезенку кастрированного половозрелого животного), а также спонтанные аденомы перианальных желез собак.
Были использованы мыши линий CBWa и SHK, крысы линий Aci, Fischer и беспородные. Собаки разных пород с опухолями принадлежали частным владельцам и были в возрасте от 6 до 15 лет.
Лечение перевиваемых опухолей начинали через 48 ч или на 5—6-й день после перевивки опухоли, индуцированных опухолей — по достижению объема не менее 100 мм3, что определяли при лапаротомии. У собак исходные объемы спонтанных аденом варьировали от 0,5 до 30 см3 и более. Эстразин мышам и крысам вводили подкожно в косточковом масле из-за отсутствия у них ректального сфинктера, а собакам — ректально в лекарственной форме.
Противоопухолевый эффект оценивали по критериям, принятым в экспериментальной химиотерапии [9]. Дозы и режимы введения препаратов указаны в таблицах. Значимость различий при статистической обработке материалов оценивали по критерию Стьюден-та—Фишера. Разницу считали достоверной при р < 0,05.
Результаты и обсуждение. Гормональные свойства эстразина изучали in vitro и in vivo. При исследовании зависимости подавления эстразином связывания 3Н-эст-радиола-17Ь с РЭ в цитозоле матки крыс в сравнении с диэтилстильбэстролом было установлено, что 50% ингибирование достигалось при концентрации эстразина НО-8 М. Для диэтилстильбэстрола этот эффект достигался при концентрации 9- 10 9М. Максимальное подавление связывания 3Н-эстрадиола-17Ь с РЭ наблюдалось при концентрации эстразина 1 ■ Ю 6 М, что составляло 82%. Связывание эстразина с РЭ необратимо, так как при повторном добавлении 3Н-эстрадиола-17Ь уровень его связывания с рецепторами не изменялся. Эстразин в концентрации 1 ■ 10"6 М также подавлял связывание 3Н-метилтриенолона с РА на 37%.
В опытах на животных было показано пролонгированное эстрогенное действие препарата: после введения эстразина в дозе 1 мг/кг в течение 2 дней эструс у кастрированных крыс длился 45 дней, а от той же дозы эстрона — 28 дней.
Эстразин, как и другие эстрогены, проявлял анти-андрогенное действие. По сравнению с эстрогенами фосфэстролом и хлортрианизеном, которые используются при лечении рака предстательной железы человека, это действие было более сильным (табл. 1). Так, если после курса эстразина масса вентральной доли предстательной железы у половозрелых крыс уменьшалась на 78%), то после фосфэстрола — на 54% (р < 0,05), хлор-трианизена — на 61%> (р < 0,05), а после антиандрогена флутамида — лишь на 32%> (р < 0,05).
Антиандрогенные свойства эстразина проявлялись и в эффекте химической кастрации мышей-самцов. После ежедневного введения эстразина в дозе 10 мг/кг в течение 10 дней полностью кастрированными были 63% самцов (р < 0,05), а у остальных репродуктивная способность была снижена, о чем судили по уменьшению количества родов у самок по сравнению с контролем.
Противоопухолевое действие эстразина изучалось на гормонозависимых опухолях.
Из табл. 2 видно, что эстразин оказался активным в отношении перевиваемых опухолей молочной железы крыс — РМК-1 и F-24. Торможение роста опухолей (ТРО) при применении эстразина в дозах 50—100 мг/кг составило 78 и 86% (р < 0,05) соответственно, причем 28%) (р < 0,05) крыс с опухолью F-24 были полностью излечены. Эффект эстразина значительно превосходил
Таблица 1 ТаЫе1
Антиандрогенное действие эстразина в сравнении с некоторыми эстрогенами и антиандрогеном флутамидом
Estrazin antiandrogenic effect in comparison with some estrogens and the antiandrogen flutamide
Препарат Доза (мг/кг)/ /интервал (ч) ■ • число введений Путь введения Изменение массы вентральной доли предстательной железы, % к контролю
Эстразин Estrazin 20/24 ■ 10 Подкожно Subcutaneous -78
Эстрон / Estron 20/24 ■ 10 « -73 (Р > 0,05*)
Фосфэстрол Phosphestrol 100/24 • 10 Внутри- брюшинно Intraperitoneal -54 (р < 0,05*)
Хлортрианизен Chlortrianizen 10/14 ■ 10 Внутрь Oral -61 (р < 0,05*)
Флутамид Flutamide 30/24 ■ 10 « -32 (Р < 0,05*)
Drug Dose in (mg/kg)/inferval (in hours) x No. of administrations Route of administration Percentage of reduction in prostate ventral lobe weight (in relation to control)
* Различия по отношению к эстразину.
* Shows difference in relation to estrazin.
Antitumor effect was evaluated by experimental chemotherapeutical criteria [9]. Drug doses and administration mode are specified in the tables. Statistical analysis of differences was determined according to Student-Fisher test. Differences were considered significant at p < 0.05.
Results and Discussion. Estrazin hormonal activity was studied in vitro and in vivo. Study of estrazin inhibition of binding of 3H-estradiol-17beta with rat uterine cytosol ER in comparison with diethylstilbestrol showed that a 50%> binding was achieved at estrazin concentration lxlO'8 M. Diethylstilbestrol concentration 9 ■ 10-9 M was needed to achieve the same effect. Maximum inhibition of the 3H-estradiol-17beta-ER binding was observed at estrazin concentration 1 ■ 10 6 M, i. e. 82%>. The estrazin-to-ER binding was irreversible, as repeated addition of 3H-estradiol-17beta failed to change degree of its binding to the receptors. Estrazin at 1 ■ lO6 M also induced a 37%> inhibition of binding of H-methyltrienolone with AR.
Animal studies demonstrated estrazin to exert prolonged action: on administration at 1 mg/kg for 2 days estrus in castrated mice lasted 45 days, while estrus after administration of the same dose of estron lasted for 28 days.
Like other estrogens, estrazin showed antiandrogen activity. This action was much more marked as compared to the estrogens phosphestrol and chlortrianizen usually used in treatment for prostatic carcinoma in man (table 1). Estrazin treatment resulted in a 78%) reduction in prostatic ventral lobe of mature rats versus 54%i (p < 0.05)
действие синэстрола, который оказывал лишь пороговое действие на РМК-1 и стимулировал рост F-24. Выраженное противоопухолевое действие эстразина получено и на модели рака предстательной железы крыс Aci — 90% ТРО (р < 0,05).
Эстразин был эффективен также в отношении индуцированных опухолей яичников у мышей (табл. 3). Регрессия индуцированных опухолей яичников через 2 мес после курса лечения более чем на 50% наблюдалась у 71% (5/7; р < 0,05) животных, тогда как при действии эстрона — лишь у 30% (3/10; р < 0,05). Противоопухолевый эффект эстразина проявлялся длительно и регистрировался спустя 2 мес и более.
В табл. 4 суммированы данные по эффективности эстразина у собак со спонтанными аденомами пери-анальных желез в сравнении с синэстролом, который используется в ветеринарной практике при лечении этих опухолей [6]. Показано, что терапевтический эффект эстразина значительно превышал действие синэстрола. Полная регрессия аденом перианальных желез наблюдалась у 16 (48%) из 33 собак, тогда как при действии синэстрола — у 9 (31%; р < 0,05) из 29, частичная регрессия опухолей более 50% отмечалась в 36 и 24% случаев [р < 0,05) соответственно. Терапевтический эффект был практически одинаковым при введении эстразина в дозе 10 мг/кг в течение 10 дней и в дозе 20 мг/кг в течение 5 дней.
Наибольший эффект эстразин проявил у собак, у которых объем первичных аденом к началу лечения не превышал 10 см3. В этом случае полная регрессия наблюдалась у 10 (83%;р < 0,05) из 12 собак. При действии эстразина противоопухолевый эффект регистрировался значительно раньше, чем при действии синэстрола. Если после курса лечения эстразином полная регрессия опухолей у половины животных наблюдалась уже через 1—1,5 мес от начала лечения, то при лечении синэстролом в большинстве случаев лишь через 2—3 мес от начала введения препарата отмечались только признаки регрессии опухолей. Противоопухолевый эффект
Таблица 3
Противоопухолевое действие эстразина и эстрона
на индуцированные опухоли яичников у мышей
Estrazin and estron antitumor effects on induced mouse ovarian
Таблица 2 Table 2
Противоопухолевое действие эстразина на перевиваемые опухоли крыс в сравнении с синэстролом
Estrazin antitumor effect on transplantable rat tumors in comparison with synestrol
Опухоль Максимальное торможение роста (излечение), % Гибель от токсичности/общее число животных в группе
эстразин синэстрол
РМК-1, альвео- 78 48 0/13
лярный рак мо- (р < 0,05) (P > 0,05)
лочной железы
RMK-1, alveolar
breast cancer
F-24, аденокарци- 86 (28) +137* 0/13
нома молочной (р < 0,05) (p < 0,05)
железы
F-24, breast ade-
nocarcinoma
РПЖ, рак пред- 90 76 0/8
стательной желе- (р < 0,05) (p < 0,05)
зы
RPZh, prostatic
carcinoma
estrazin synestrol Death from
у toxicity/total
Percentage of cases with No. of animals
maximal growth inhibition (cure) in the group
Примечание. Дозы и режимы введения препаратов, подкожно (мг/кг/интервал в часах ■ число введений): эстразин — 10 — 100/24 • 5, син-эстрол —1,5 — 2,5/24 -1 — 14. Звездочка означает стимуляцию роста опухоли.
Note. Doses and administration of the drugs, injected subcutaneously (mg/kg/h of interval x No. of administrations): estrazin - 10-100/24 ■ 5, synestrol -1.5-2.5/24 -10-14. Asterisk marks tumor growth stimulation.
after phosphestrol, 61% (p < 0.05) after chlortrianizen and 32% (p < 0.05) after the antiandrogen flutamide.
Estrazin antiandrogenic activity was confirmed in male rat chemical castration. Daily administration of estrazin at 10 mg/kg for 10 days led to complete castration of 63% of the males (p < 0.05), the remaining rats
Table 3
tumors
Доза (мг/кг) / интервал (ч) ■ ■ число введений Средний объем опухолей до лечения, мм3 Число животных и реакция опухолей’
Группа опыта после курса через 2 мес
регрессия >50% рост регрессия >50% рост
Контроль / Control 189 ±18 0/14 13/14 2/14 10/14
Эстразин / Estrazin 10/24 20 212±43 2/10 2/10 5/7 1/7
Эстрон / Estron 10/24 20 143 ±17 0/11 1/11 3/10 2/10
Dose (mg/kg) 1 interval (in h) ■ No. of administrations Average tumor volume at baseline, mm3 regression >50% growth regression >50% growth
Experimental conditions after treatment at 2 months
No. of animals and tumor response*
*B числителе — число животных с опухолями, подвергшимися регрессии или растущими, в знаменателе — общее число животных в группе. Уменьшение общего числа животных в группе связано с их гибелью от кровотечения при лапаротомии.
* Numerals in the numerator show No. of animals with regressing or growing tumors, numerals in the denominator show No. of animals in the group. The reduction in the total number of animals is due to death from bleeding at laparotomy.
Tаблица 4
Table 4
Терапевтический эффект эстразина и синэстрола у собак с аденомой перианальных желез Estrazin and estron therapeutic effects in dogs with perianal gland adenoma
Препарат Доза (мг/кг) / /интервал (ч) • число введений Число собак Эффект, % Без резуль- тата
регрессия
100% > 50% < 50%
Эстразин Estrazin 10/24- 10 20/24 • 5 30/24 ■ 5 11 16 6 5(45) 9(56) 2(33) 5(45) 5(31) 2(36) 1(9) 1(6) 0 0 1(6) 2(33)
Всего... Total... 33 16(48) 12(32) 2(6) 3(9)
Синэстрол Synestrol 0,2—0,8 ■ • 30—60* 29 9(31) 7(24) 9(31) 4(14)
Drug Dose (mg/kg) / / interval (in h) ■ ■ No. of administrations No. of dogs 100% >50% <50% No effect
regression
Percentage of response
* Режимы введения синэстрола: 0,2 • 60; 0,5 ■ ЗО; 0,8 • ЗО. По клиническим показаниям дозу синэстрола иногда варьировали.
* Synestrol administration: 0.2 • 60, 0.5 ■ ЗО, 0.8 • 30. Synestrol dose was modified sometimes by clinical indications.
эстразина был более длительным, чем у синэстрола, о чем судили по возникновению рецидивов аденом перианальных желез. После лечения эстразином рецидивы в первые 4 мес возникли только у 4 собак, а к 8 мес — у 5 (19%) собак из 27. После лечения синэстролом рецидивы в первые 4 мес наблюдались у половины животных — у 14 (48%; р < 0,05) собак из 29, а к 8 мес — у 18 (62%; р < 0,05) собак.
Таким образом, в результате проведенных экспериментов было обнаружено, что гормональные свойства эстразина выражены сильнее и проявляются длительнее по сравнению с молекулярным компонентом эстроном и известными эстрогенными препаратами синэстролом, хлортрианизеном и фосфэстролом, а также антиандрогеном флутамидом. Как противоопухолевый препарат, эстразин тормозит рост или вызывает частичную и полную регрессию ряда гормонозависимых опухолей. В противоопухолевом отношении выявлены преимущества эстразина перед его молекулярным компонентом эстроном и синтетическим эстрогеном синэстролом.
Оптимальные терапевтические дозы эстразина у крыс и мышей составляют 10—100 мг/кг в зависимости от вида опухоли, у собак — 20 мг/кг при ежедневном введении в течение 5 дней. Эстразин эффективен и при других режимах введения, но для терапевтического эффекта имеет определяющее значение суммарная курсовая доза.
Данные по гормональной и противоопухолевой активности дают нам основание ожидать, что эстразин будет эффективен в клинике у больных раком и аденомой предстательной железы, раком яичка и раком молочной железы у женщин, находящихся в менопаузе.
had reduced reproductive ability as determined by fewer births in female rats as compared to the control.
Estrazin antitumor activity was studied on hormone-dependent tumors.
Table 2 shows that estrazin was efficient against transplantable breast cancer (RMK-1, F-24) in rats. Tumor growth inhibition (TGI) after administration of estrazin at 50-100 mg/kg was 78 and 86% (p < 0.05), respectively, with 28% (p < 0.05) of F-24-bearing rats completely cured. The estrazin effect was much higher as compared with synestrol which exerted but threshold action on RMK-1 and stimulated F-24 growth. Estrazin marked antitumor effect as a 90% TGI (p < 0.05) was demonstrated on rat prostatic carcinoma Aci.
Estrazin was also efficient against induced ovarian tumors in mice (table 3). A more than 50% regression of induced ovarian tumors at 2 months after treatment was found in 71% (5/7,p < 0.05) of animals, while estron was efficient in 30% (3/10, p < 0.05) of mice only. The estrazin’s antitumor effect was prolonged and detectable at 2 months and more following treatment.
Table 4 summarizes data on estrazin efficiency in dogs with spontaneous perianal gland adenoma as compared with synestrol used in veterinary therapy for these tumors [6]. Estrazin therapeutic effect was much higher than that of synestrol. Complete regression of perianal gland adenoma was found in 16 of 33 (48%) dogs after estrazin versus 9/29 (31%,/? < 0.05) after synestrol. Partial tumor regression more than 50% was observed in 36% and 24% of the cases, respectively (p < 0.05). Estrazin administration at 10 mg/kg for 10 days and at 20 mg/kg for 5 days had the same therapeutic effect.
Estrazin effect was the most marked in dogs with primary adenomas not more than 10 cm3 at baseline. In this case complete response was detected in 10 of 12 dogs (83%, p < 0.05). Estrazin antitumor effect occurred much earlier as compared to synestrol. Complete tumor regression in half of the animals was detected after 1-1.5 months of treatment, while synestrol therapy resulted only in appearance of signs of tumor regression at 2-3 months of treatment in most animals. The estrazin antitumor effect lasted longer than that of synestrol as determined by development of recurrent perianal gland adenomas. The recurrence within the first 4 months following estrazin therapy was detected in 4 and at 8 months in 5 of 27 dogs (19%). After synestrol therapy recurrence developed in 14 of 29 dogs (48%, p < 0.05) within the first 4 months and in 18 dogs (62%, p < 0.05) within 8 months.
Thus, our experiments demonstrated that estrazin produced a more marked and longer hormonal effect as compared to the molecular component estron and known estrogen drugs such as synestrol, chlortrianizen and phosphestrol, as well as to the antiandrogen flutamide. As an antitumor drug, estrazin inhibited growth and induced complete or partial regression of some hormone-dependent tumors. Estrazin showed more marked antitumor effect than its molecular component estron and the synthetic estrogen synestrol.
Estrazin optimal therapeutic doses were 10-100 mg/kg
ЛИТЕРА ТУРА /REFERENCES
1. Бассалык Л. С., Муравьева Н. И., Кузьмина 3. В. и др.//Вестн. АМН СССР. — 1981, — № 12, —С. 19 — 23.
2. Гончар М. А., Попов А. И. //Урол. и нефрол. — 1985. — № 2. — С. 31 — 32.
3. Дунаевский Л. И. //Там же. — 1962. — № 1. — С. 63 — 68.
4. Кабак Я. М. Практикум по эндокринологии. — М., 1968.
5. Лейзеруков Е.М. // Эксперим. хир. и анест. — 1976. — № 4. — С. 47 — 50.
6. Пономарьков В. И. II Ветеринария.— 1971. — № 3. — С. 86 — 87.
7. Портной А. С., Гродзовская Ф. Л. Рак и аденома предстательной железы. — Л., 1984.
8. Пытель Ю. А., Золотарев И. И., Цомык В. Г. И Урол. и нефрол. — 1974. — № 3. — С. 51 — 53.
9. Софьина 3. П., Сыркии А. Б., Голдин А., Кчяйн А. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США. — М., 1980.
10. Benson R. С.. Wear J. В., Gill G. М. И J. Urol. — 1979. — Vol. 121. — P. 452 — 454.
© Коллектив авторов, 1996 УДК 615. 277.3:615.9
Л. М. Михайлова, С. Н. Пильщиков, Н. П. Ермакова,
А. Б. Сыркип
ПРЕДКЛИНИЧЕСКАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ НОВОГО ОТЕЧЕСТВЕННОГО ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ПРЕПАРАТА — ЭСТРАЗИНА
НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей
Эетразин — новое оригинальное биологически активное соединение эстрогенного ряда, не имеющее аналогов среди отечественных и зарубежных препаратов. Препарат разработан в проблемной лаборатории по синтезу противоопухолевых и противолучевых средств Уральского политехнического института им. С. М. Кирова (Екатеринбург) совместно с Харьковским НИИ эндокринологии и химии гормонов Минздрава Украины и НИИ ЭДиТО ОНЦ РАМН.
По данным отдела экспериментальной химиотерапии ОНЦ РАМН, эетразин оказывает противоопухолевое действие на некоторые гормоночувствительные опухоли (опухоли молочных желез крыс РМК-1 и Г-24, опухоли яичников мышей, индуцированные по методике Бис-киндов). Он оказывает также выраженное эстрогенное и антиандрогенное действие, что позволяет предположить возможную эффективность вещества при раке предстательной железы.
Настоящая работа посвящена предклиническому токсикологическому изучению эстразина. Цель работы — исследование безвредности препарата, выявление его токсических и побочных эффектов и прогнозирование их у человека при клиническом применении.
Материалы и методы. Исследование проведено на 400 мышах-самцах F| (C57Bl/6jxCBA), 300 мышах-самцах SHK, 180 беспородных крысах-самцах и 15 собаках-самцах: 4 беспородные и 11 породы английский бигл. Применяли токсикологические, гематологические,
(depending on tumor type) in rats and mice and 20 mg/kg daily for 5 days in dogs. Estrazin was also effective in other regimens, but total cycle dose was of importance for therapeutic effect.
Our findings concerning estrazin hormonal and antitumor activities suggest that estrazin will be efficient in treatment of human patients with prostatic adenoma and carcinoma, ovarian and breast cancer in menopausal women.
11. Fair W. R. II J. Urol. (Baltimore). — 1986. — Vol. 135. — P. 653 — 654.
12. Lundgren R., Sundin Т., Colleen S. et al. //Scand. J. Urol. Nephrol. — 1986. — Vol. 20. — P. 101 — 105.
13. Rhamy R. К. II J. Urol. (Baltimore). — 1973. — Vol. 109. — P. 457 — 460.
14. Seftel A. D., Spirnak J. P., Resnick M. I. // J. Surg. Oncol. Suppl. — 1989. — N 1. — P. 14 — 20.
Поступила 14.02.95 / Submitted 14.02.95
L. M. Mikhailova, S. N. Pilschikov, N. P. Ermakova,
A. B. Syrkin
PRECLINICAL TOXICITY STUDY
OF A NEW RUSSIAN ANTITUMOR DRUG
ESTRAZIN
Research Institute of Experimental Diagnosis and Therapy of Tumors
Estrazin is a new biologically active compound belonging to the estrogen group that has no Russian or foreign analogs. The drug was developed at the Laboratory for Synthesis of Antitumor and Antiradiation Drugs, Kirov Ural Polytechnical Institute (Ekaterinburg) jointly with Kharkov Institute for Endocrinology and Hormone Chemistry, Ukrainian Health Ministry, and Research Institute of Experimental Diagnosis and Therapy of Tumors, CRC RMS.
Study performed at the RIEDTT CRC RAMS showed estrazin to have antitumor effect on some hormone-dependent tumors (rat breast tumors RMK-1 and G-24, mouse ovarian tumors induced according to Biskindov). The drug also demonstrates marked estrogenic and androgenic activities which suggests its potential efficacy in prostatic carcinoma.
This paper presents results of preclinical toxicity study of estrazin. The purpose of the study was to evaluate drug safety, to assess its toxic and adverse effects and to evaluate drug possible toxicity in man.
Materials and Methods. The study was performed in 400 F|(C57Bl/6JxCBA) male mice, 300 SHK female mice, 180 mongrel male rats and 15 male dogs including 4 mongrels and 11 English bigles. The study involved toxicological, hematological, biochemical, physiological and psychopharmacological investigations.
The preclinical study was performed with estrazin formulation recommended for clinical application, i. e. rectal suppositories containing 0.2 g drug and polyethylene oxide up to 1.75 g. The study
