CC BY
88
Инфекционные болезни,
иммунология, иммунотерапия
УДК 615.281.8:616.36-002.2 А.С. Колтунов2, С.А. Алексеенко1, С.С. Колтунов2
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ ВИДОВ ПРОТИВОВИРУСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА, АССОЦИИРОВАННОГО С TTV-ИНФЕКЦИЕЙ
1 Дальневосточный государственный медицинский университет, 680000, ул. Муравьева-Амурского, 35, тел. 8-(4212)-32-63-93, e-mail: [email protected];
2Дорожная клиническая больница на станции Хабаровск-1 ОАО «РЖД», 680022, ул. Воронежская, 49, тел. 8-(4212)-98-05-63, e-mail: [email protected], г. Хабаровск
Резюме
Обследовано 72 пациента, инфицированных torque teno virus (TTV). Диагноз TTV-инфекции подтвержден методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) крови. Пациенты были разделены на три группы. В 1-ю группу включены 32 больных с хроническим гепатитом, ассоциированным с TTV-инфекцией, получавшие в течение 3-х месяцев тилорон по 0,125 г 40 таблеток на курс лечения и комбинированный препарат фосфолипидов с глицирризиновой кислотой 100 мг по 2 капсулы 3 раза в день.
Во 2-й группе 20 пациентов с хроническим вирусным гепатитом С (генотип 2/3), ассоциированным с TTV-инфекцией, получали пегилированный интерферон а-2а 180 мкг/нед и рибавирин 800 мг/день в течение 24-х недель.
В 3-ю группу включены 20 TTV-инфицированных лиц, у которых при проведенном обследовании данных о наличии гепатита не выявлено. Эти пациенты наблюдались без противовирусной терапии с контрольным обследованием через 9 месяцев. Спонтанной элиминации TTV-инфекции не отмечено ни в одном случае.
Противовирусная терапия тилороном и комбинированным препаратом фосфолипидов с глицирризиновой кислотой была эффективна у 68,7 % TTV-инфицированных больных, что сопоставимо с эффективностью терапии пегилированным интерфероном а-2а и рибавирином — 50 % (p>0,1), но характеризуется большей безопасностью и доступностью.
Ключевые слова: TTV-инфекция, хронический гепатит, тилорон, глицирризиновая кислота.
A.S. Koltunov2, S.A. Alekseenko1, S.S. Koltunov2
TREATMENT OF CHRONIC HEPATITIS ASSOCIATED WITH TORQUE TENO VIRUS INFECTION WITH DIFFERENT TYPES OF ANTIVIRAL THERAPY
1Far Eastern State Medical University;
2Far Eastern Railway Hospital, Khabarovsk
Summary
We have examinated 72 patients infected with torque teno virus (TTV). The diagnose TTV-infection was proved by polymerase chain reaction (PCR) of blood. Patients were divided into three groups. 32 patients with chronic hepatitis associated with TTV-infection were included in the first group. During three months patients were given therapy: tilorone 0,125 g in a day (40 tablets per course of treatment) and combined drug (phospholipids with glycyrrhizic acid) 100 mg 2 capsules
3 times daily. In the second group of 20 patients with chronic hepatitis C (genotype 2/3) associated with TTV infection received pegylated interferon a-2a 180 mcg/week and ribavirin 800 mg/day for 24 weeks. The third group included 20 TTV-infected individuals in whom the examination found no evidence for the presence of hepatitis. These patients were observed without antiviral treatment and had a control examination after 9 months. Spontaneous elimination of TTV infection in this group wasn't marked in any case. Antiviral therapy with tilorone and combined drug (phospholipids with glycyrrhizic acid) was effective in 68,7 % cases, which is comparable to the effectiveness of therapy with pegylated interferon a-2a and ribavirin - 50 % (p>0,1), but is characterized by greater safety and availability.
Key words: torque teno virus infection, chronic hepatitis, tilorone, glycyrrhizinic acid.
Torque teno virus (TTV) был открыт в 1997 году [10]. В настоящее время установлена его широкая распространенность в человеческой популяции. По данным Кюрегян К.К. средний показатель распространения TTV на территории России составил 51,9 % [3]. Такая распространенность определяется способностью вируса передаваться от человека к человеку различными путями: гематогенным, половым и фекально-ораль-ным [13].
С момента открытия патогенность вируса является предметом многочисленных исследований. Наибольший интерес представляет определение его роли в развитии заболеваний печени. Гепатотропность этого вируса подтверждается тем, что в биоптатах печени его концентрация превышает концентрацию в плазме, фекалиях и желчи в 10-100 раз, а также определением в клетках печени репликативных форм ДНК TTV [11, 12].
В ранних исследованиях [15] патогенность TTV подвергалась сомнению, однако в настоящее время имеются многочисленные клинические наблюдения реализации патогенного потенциала вируса. По данным Nishizawa T. et al., инфицирование вирусом TTV ассоциируется с развитием острого гепатита [10]. Ша-рафанова Т.И. выявила роль TTV инфекции в развитии хронического гепатита [5]. Наличие TTV осложняет течение хронического вирусного гепатита С более частым развитием гепатоцеллюлярной карциномы и более быстрым прогрессированием в цирроз печени [14].
До настоящего времени лечение TTV-инфекции не разработано [2]. Имеются немногочисленные данные об эффективности интерферонотерапии у больных хроническим вирусным гепатитом С, ассоциированным с TTV-инфекцией. По данным Hagiwara Н. et al., Moreno J. et al., на фоне терапии простым интерфероном-а элиминация TTV происходит в 52 %, а комбинированная противовирусная терапия (ПВТ) пегилированным интерфероном-а и рибавирином позволяет добиться элиминации TTV в 64 % случаев [6, 9].
Нами проведена оценка эффективности двух схем комбинированной ПВТ TTV инфекции с использованием:
1) пегилированного интерферона с рибавирином;
2) комбинированного препарата фосфолипидов с глицирризиновой кислотой (фосфоглив) и индуктора интерферона тилорона.
Выбор препаратов второй схемы обусловлен противовирусным действием тилорона и глициризиновой кислоты, которые ранее показали свою эффективность в лечении HBV- и HCV-инфекции [4, 8].
Цель проведенного исследования заключалась в определении эффективности различных видов противовирусного лечения хронического гепатита, ассоциированного с TTV-инфекцией.
Материалы и методы
Обследовано 72 пациента, инфицированных TTV (34 женщины, 38 мужчин, средний возраст - 35,9±2,5 лет). Диагноз TTV-инфекции подтвержден методом ПЦР крови с применением набора ПОЛИГЕП-TTV формата ФЛУРОПОЛ-КТ. Пациенты были разделены на три группы.
В первую группу включены 32 человека (15 женщин, 17 мужчин, средний возраст 36±4,3 лет) с диагнозом: хронический гепатит, ассоциированный с TTV-инфекцией. У этих пациентов при обследовании были исключены другие, в том числе и редкие причины хронического гепатита. Пациенты в течение трех месяцев получали лечение тилороном («Амиксин», Фармстан-дарт) 0,125 г по 1 таблетке через день (курсовая доза 5 г - 40 таблеток) и комбинированным препаратом фосфолипидов с глицирризиновой кислотой («Фос-фоглив», Фармстандарт) 100 мг по 2 капсулы 3 раза в день. После окончания лечения и через 6 месяцев наблюдения у пациентов оценивали наличие и динамику клинических симптомов, биохимические показатели крови (билирубин, АЛТ, АСТ, щелочную фосфатазу, гамма-глутамилтранспептидазу), ультразвуковую картину печени, селезенки и портальной системы, данные эластографии печени.
Вторую группу составили 20 пациентов (10 женщин, 10 мужчин, средний возраст - 32,4±4,3 лет) с хроническим вирусным гепатитом С (генотип 2/3), ассоциированным с TTV-инфекцией, которые получали противовирусную терапию: пегилированный интерферон а-2а («Пегасис», Hoffmann-LaRoche) 180 мкг/нед. и рибавирин («Рибапег», Макиз-Фарма) 800 мг/день в течение 24-х недель.
В третью группу включены 20 носителей TTV-инфекции (9 женщин, 11 мужчин, средний возраст -35,9±4,5 лет) без клинических, инструментальных и лабораторных признаков гепатита. Пациенты находились под динамическим наблюдением без противовирусной терапии с контрольным обследованием через 9 месяцев.
Эффективность противовирусной терапии TTV инфекции оценивали методом ПЦР по окончании курса ПВТ и через 6 месяцев после завершения противовирусной терапии. Статистическая обработка и анализ полученных результатов были выполнены с помощью программного пакета Microsoft Office Excel 2007, в соответствии с руководством В.А. Медик «Математическая статистика в медицине» (2007). Для определения значимости различий между непараметрическими показателями использовали угловое преобразование Фишера. Различия считались значимыми при уровне вероятности p<0,05.
Результаты и обсуждение
До лечения в первой группе у всех 32-х пациентов наблюдался астенический синдром. Повышение уровня трансаминаз (АЛТ 31-89 U/l, АСТ 35-95 U/l), свидетельствующее о низкой степени активности воспалительного процесса, наблюдалось у 23-х человек (71,9 %). Умеренная степень активности (АЛТ 90—145 U/l, АСТ 96—135 U/l) зарегистрирована у 9 человек (28,1 %). Высокой степени активности выявлено не было. У 12 человек (37,5 %) выявлена легкая гипербилирубинемия, не превышающая 43 ммоль/л. Умеренное повышение гамма-глутамилтранспептида-зы (52-86,5 ммоль/л) выявлено у 17 человек (53,1 %), щелочной фосфатазы (270-293 ммоль/л) - у 4 человек (12,5 %). По данным УЗИ, гепатомегалия наблюдалась у 21 пациента (65,6 %). Портальная гипертензия об-
наружена у одного пациента (3,1 %). Плотность печени по данным эластографии у 17 пациентов (53,1 %) соответствовала первой стадии хронизации процесса (Н) по шкале Metavir. У 13-ти пациентов (40,6 %) плотность печени соответствовала второй стадии хронизации процесса (Г2). У одного пациента (3,1 %) плотность печени соответствовала третьей стадии хронизации процесса(Г3), у одного пациента (3,1 %) плотность печени соответствовала четвертой стадии хронизации процесса ^4).
После проведенного курса лечения у 29-ти человек (90,6 %) астенический синдром был купирован. У 26-ти пациентов (81,25 %) произошла нормализация биохимических показателей крови. По данным ультразвукового исследования и эластографии печени, у всей группы отсутствовали признаки про-грессирования заболевания. Непосредственный вирусологический ответ, полученный у 22-х человек (68,7 %), сохранялся и через 6 месяцев наблюдения. Побочных эффектов лекарственной терапии в группе не наблюдали.
Во второй группе через 6 месяцев лечения ПЦР к TTV была отрицательной у 12-ти пациентов (60 %), а через 6 месяцев последующего наблюдения - у 10-ти человек (50 %), что согласуется с данными ряда авторов [7, 9]. У 18-ти человек (90 %) наблюдался умеренный гриппоподобный синдром, у 6 (30 %) развилась нейтропения, у 2-х (10 %) — анемия, у 4 пациентов (20 %) развилась интерферон-индуцированная депрессия. Эти осложнения не потребовали отмены лечения. Статистически значимых различий эффективности противовирусной терапии у пациентов первой и второй группы не выявлено (ф=0,66; р>0,1).
В третьей группе за 9 месяцев наблюдения спонтанной элиминации вируса не наблюдалось ни у одного человека.
Оценка эффективности комбинированной ПВТ-тилороном и комбинированным препаратом фосфоли-пидов с глицирризиновой кислотой у больных с хроническим гепатитом, ассоциированным с ТТ^инфекцией, проведена нами впервые (патент № 2414216 [1]).
При сравнении первой и третьей групп эффективность схемы противовирусного лечения составила 68,7 % (ф=6,8; р<0,001), что сопоставимо с эффективностью комбинированной ПВТ ТТ^инфекции пегилированным интерфероном а-2а и рибавири-ном, но характеризуется большей безопасностью и доступностью.
Выводы
Противовирусная терапия тилороном и комбинированным препаратом фосфолипидов с глицирризино-вой кислотой позволяет достичь устойчивого вирусологического ответа у 68,7 % больных с хроническим гепатитом, ассоциированным с ТТУ-инфекцией.
Противовирусная терапия тилороном и комбинированным препаратом фосфолипидов с глицирризиновой кислотой сопоставима по эффективности с противовирусной терапией пегилированным интерфероном а-2а и рибавирином у пациентов с хроническим гепатитом, ассоциированным с ТТ^инфекцией и при этом характеризуется большей безопасностью и лучшей переносимостью.
Без противовирусной терапии ТТ^инфекции спонтанной элиминации вируса не наблюдается.
Литература
1. Алексеенко С.А., Колтунов С.С., Колтунов А.С. Способ лечения хронического гепатита, ассоциированного с посттрансфузионной вирусной (TTV) инфекцией // Патент России № 2414216, 2011. Бюл. № 8.
2. Инфекционные болезни: национальное руководство // под ред. Н.Д. Ющука, Ю.Я. Венгерова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 1056 с.
3. Кюрегян К.К. Эпидемиологические аспекты распространения TTV-вируса: дис. ... канд. мед. наук. -М., 2001. - 119 с.
4. Турьянов М.Х., Беляева Н.М., Селькова Е.П. Применение индуктора интерферона амиксина в лечении острых и хронических вирусных гепатитов. — М.: Медицина, 1999. - 8 с.
5. Шарафанова Т.И. Вирусы гепатитов G и TT при хронических заболеваниях печени: дис. . канд. мед. наук. - М., 2001. - С. 85-93.
6. Hagiwara Н., Hayashi N., Mita E. et al. Influence of TTV-infection on the clinical features and response to interferon therapy in Japanese patients with chronic hepatitis С // Journal of viral hepatitis. - 1999. - Vol. 6, № 6. - p. 463-469.
7. Kawanaka M., Niiyama G., Mahmood S. et al. Effect of TT-virus co-infection on interferon response in chronic hepatitis C patients // Liver. - 2002. - Vol. 22, № 4. - P. 351-355.
8. Manns M.P., Wedemeyer H., Singer A. et al. Glycyrrhizin in patients who failed previous interferon alpha-based therapies: biochemical and histological effects after 52 weeks // Journal of Viral Hepatitis. - 2012.
- Vol. 19, № 8. - P. 537-546.
9. Moreno J., Moraleda G., Barcena R. et al. Response of TT virus to IFN plus ribavirin treatment in patients with chronic hepatitis C // World Journal of Gastroenterology. -2004. - Vol. 10, № 1. - P. 143-146.
10. Nishizawa T., Okamoto H., Konishi K. et al. A novel DNA virus (TTV) associated with elevated transaminase levels in posttransfusion hepatitis of unknown etiology // Biochemical and Biophysical Research Communications.
- 1997. - Vol. 241, № 1. - P. 92-97.
11. Okamoto H., Nishizawa T., Kato N. et al. Molecular cloning and characterization of a novel DNA virus (TTV) associated with posttransfusion hepatitis of unknown etiology. // Hepatology Research. - 1998. - Vol. 10, № 1.
- P. 1-16.
12. Okamoto H., Ukita M., Nishizawa T. et al. Circular double-stranded forms of TT virus DNA in the liver. // Journal of virology. - 2000. - Vol. 74, № 11. - P. 5161-5167.
13. Tawara A., Akahane Y., Takahashi M., et al. Transmission of human TT-virus of genotype 1a to chimpanzees with fecal supernatant or serum from patients with acute TTV-infection // Biochemical and Biophysical
Research Communications. - 2000. - Vol. 278, № 2. - p. 470-476.
14. Tokita H., Murai S., Kamitsukasa H. et al. High TT-virus load as an independent factor associated with the occurrence of hepatocellular carcinoma among patients with hepatitis C virus-related chronic liver disease //
Journal of Medical Virology. - 2002. - Vol. 67, № 4.
- P. 501-509.
15. Viazov S., Ross R.S., Varenholz C. et al. Lack of evidence for an association between TTV infection and severe liver disease // Journal of Clinical Virology. - 1998.
- Vol. 11, № 3. - P. 183-187.
Координаты для связи с авторами: Алексеенко Сергей Алексеевич - зав. кафедрой госпитальной терапии ДВГМУ, тел. 8-(4212)-98-05-36; Колтунов Сергей Семенович - зав. терапевтическим отделением Дорожной клинической больницы на станции Хабаровск-1 ОАО «РЖД», тел. 8-(4212)-40-83-45; Колтунов Андрей Сергеевич - врач приемного отделения Дорожной клинической больницы на станции Хабаровск-1 ОАО «РЖД», тел.: 8-(4212)-98-02-32, +7-914-405-54-33, e-mail: [email protected].
□□□
УДК 611.233-091:616-002.5 Е.Н. Жукова, И.Ю. Макаров
ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ БРОНХИАЛЬНОГО ДЕРЕВА И ЛЕГОЧНОЙ ТКАНИ ПРИ ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВОМ
ТУБЕРКУЛЕЗЕ
Амурская государственная медицинская академия, 675000, ул. Горького, 95, тел. 8-(4162)-31-90-09, e-mail:[email protected], г. Благовещенск
Резюме
У всех умерших выявлялся специфический бронхит долевых и сегментарных бронхов, а в 27,4 % случаев специфический процесс распространялся на главные бронхи. Казеозный панбронхит определялся в 64,5 % случаев. Бронхиолярный эпителий вблизи каверн, очагов некроза и других участков поражения обильно разрастался с формированием своеобразных псевдожелезистых структур.
Ключевые слова: туберкулез, лекарственная устойчивость, бронхи.
E.N. Zhukova, I.Yu. Makarov
PATHOMORPHOLOGICAL FEATURES OF THE BRONCHIAL TREE AND THE LUNGS IN DRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS
Amur State Medical Academy, Blagoveshchensk Summary
All of the dead reveal the specific equity bronchitis and segmental bronchi, and in 27,4 % of cases, the specific process spread to the main bronchus. Cheesy panbronhit determined in 64,5 % of cases. Bronchiolar epithelium near the caverns, necrosis and other parts of the lesion is prolific with the formation of peculiar psevdozhelezistyh structures.
Key words: tuberculosis, drug-resistance, bronchi.
Возрастающая распространенность и напряженная эпидемическая обстановка по лекарственно-устойчивому туберкулезу создает предпосылки для подробного изучения патоморфологических особенностей данного заболевания [2, 3, 5-8]. Отдельные морфологические работы показали некоторые особенности данного патологического процесса: склонность к прогрессирующему течению в легких, обширность поражения с преобладанием казеозно-некротического
компонента, распространением специфического воспаления на бронхи и кровеносные сосуды [1, 3, 8, 9].
Основной целью данной работы явилось изучение патоморфологических особенностей бронхиального дерева и легочной ткани при лекарственно-устойчивом туберкулезе.
Материалы и методы
Аутопсийный материал охватывает 105 умерших больных от фиброзно-кавернозного туберкулеза лег-
