CC BY
37
УДК 616.36-002.2-08:615.035.1
О.В. КОРОЧКИНА, Е.А. МИХАЙЛОВА, О.Л. СОБОЛЕВСКАЯ
Нижегородская государственная медицинская академия, 603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, д. 10/1
Опыт использования отечественного пегилированного интерферона «Альгерон» в лечении хронического гепатита С
Корочкина Ольга Владимировна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой инфекционных болезней, тел. +7-903-602-02-44, e-mail: [email protected]
Михайлова Елена Александровна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней, тел.: (831) 433-44-46, +7-903-601-29-82, e-mail: [email protected]
Соболевская Оксана Львовна — доктор медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней, тел.: +7-910-396-91-37
Проведено изучение эффективности и безопасности применения препарата «Альгерон» в рамках комбинированной терапии хронического гепатита С (ХГС). Исследование проведено у 19 больных ХГС (генотипы 1b и 3а), ранее не получавших для лечения препараты интерферона-a (ИФН-а). Больные применяли Альгерон в дозе 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю в комбинации с рибавирином (800-1200 мг/сут.). Анализ частоты достижения вирусологических ответов показал, что прогнозирование эффективности противовирусной терапии (ПВТ) с использованием Альгерона подчинялось общепринятым закономерностям: у больных с быстрым (БВО) и ранним вирусологическими ответами (РВО) были достигнуты непосредственный (НВО) и устойчивый вирусологические ответы (УВО) независимо от генотипа вируса. Спектр и частота нежелательных явлений были типичными для ПВТ с использованием пегилированных интерферонов. Полученные данные согласуются с результатами многоцентрового клинического исследования, выполненного в других российских центрах. Соответствие современным требованиям, предъявляемым к препаратам пегилированного ИФН-а, более высокая доступность для пациентов позволяют рекомендовать Альгерон в качестве препарата выбора для лечения ХГС. Ключевые слова: хронический гепатит С, противовирусная терапия, цепэгинтерферон альфа, Альгерон.
O.V. KOROCHKiNA, Е.А. MIKHAYL0VA, O.L. S0B0LEVSKAYA
Nizhny Novgorod State Medical Academy, 10/1 Minin and Pozharskiy square, Nizhny Novgorod, Russian Federation, 603005
Experience of using native pegylated interferon «Algeron» in the course of the treatment of chronic hepatitis C
Korochkina O.V. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of infectious diseases, tel. +7-903-602-02-44, e-mail: [email protected] Mikhaylova EA — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of infectious diseases, tel.: (831) 433-44-46, +7-903-601-29-82, e-mail: [email protected]
Sobolevskaya O.L. — D. Med. Sc., Associate Professor of the Department of infectious diseases tel.: +7-910-396-91-37
The study of the efficacy and safety of using «Algeron» drug as a part of combined therapy of chronic hepatitis C (CHC) was made. The study was made for 19 patients with CHC (genotypes 1b and 3a) who never used interferon-a drugs (IFN-a). Patients used Algeron at a dose of 1,5 jg/kg once a week in a combination with ribavirin (800-1200 mg/day). The analysis of frequency of virusological reponses indicated that forecasting the efficacy of antiviral therapy with Algeron complied with currently accepted regularities: patients with rapid viral response (RVR) and early viral response (EVR) had immediate virologic response (IVR) and sustained virological response (SVR) independent from a virus genotype. The range and frequency of adverse events were similar to antiviral therapy using pegylated interferons. The findings correspond to results of the multicenter clinical study conducted in other clinical centers in Russia. Compliance with current requirements for pegylated IFN-a drugs and higher availability for patients allow us to recommend Algeron as the drug for treatment of chronic hepatitis C.
Key words: chronic hepatitis C, antiviral therapy, cepeginterferon alfa, Algeron.
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ. АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИ
154 ^ ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
'7 (83) октябрь 2014 г.
С начала использования препаратов интерферона (ИФН) эффективность лечения ХГС значительно возросла [3]. Настоящий «прорыв» в терапии данного заболевания был обусловлен появлением пегилированных ИФН, в которых молекула ИФН соединена с полиэтиленгликолем (ПЭГ) [2, 3]. Это обеспечивает длительную циркуляцию препарата с постепенным высвобождением эффективно действующего ИФН.
Накопленный опыт противовирусной терапии (ПВТ) позволил решить ряд важных практических вопросов. Было установлено, что помимо эради-кации вируса комбинированная ПВТ (комбинация пегилированного ИФН и рибавирина) позволяет добиться замедления прогрессирования фиброза, что может быть самостоятельной целью лечения [1, 6, 9, 10].
Значительно расширились показания к ПВТ. В настоящее время практически каждый больной с определяемой вирусной нагрузкой может быть кандидатом для проведения ПВТ [8].
Появление высокочувствительных методов индикации Н^ РНК позволило прогнозировать результаты ПВТ. В широкую практику внесены понятия быстрого вирусологического ответа (БВО — отрицательный результат индикации НСУ РНК через 4 недели ПВТ), позволяющего оценить эффективность терапии и сократить ее продолжительность, раннего вирусологического ответа (РВО полного или частичного — отрицательный результат индикации Н^ РНК или снижение вирусной нагрузки на >21од10 от исходной через 12 недель ПВТ), мотивирующий больного на продолжение ПВТ, непосредственного вирусологического ответа (НВО — отсутствие Н^ РНК на момент окончания терапии) и устойчивого вирусологического ответа — УВО — отсутствие Н^ РНК через 6 месяцев после окончания терапии, являющегося основным критерием эффективности ПВТ.
До недавнего времени в распоряжении врачей были два препарата ПЭГ ИФН — пэгинтерферон альфа-2а и пэгинтерферон альфа-2Ь. В последние годы мы располагаем также отечественным препаратом «Альгерон» (МНН — цепэгинтерферон альфа-2Ь), в котором линейная молекула пЭг с молекулярной массой 20 кДа присоединена к молекуле ИФН альфа-2Ь строго по одному сайту через
аминогруппу Ы-концевого цистеина. Сравнительная характеристика препаратов пегилированных интер-феронов приведена в таблице 1.
По физико-химическим свойствам Альгерон имеет ряд отличий от других существующих на рынке препаратов пэгинтерферона альфа. Альгерон содержит всего 1 позиционный изомер, в отличие от пэгинтерферона альфа-2Ь, представляющего смесь из 13 изомеров и пэгинтерферона альфа-2а, содержащего 6 изомеров. Это позволяет предположить меньшую аллергенность, стабильную противовирусную активность и меньшую гетерогенность биологических свойств препарата «Альгерон» по сравнению с его аналогами.
Альгерон имеет устойчивую пептидную связь между молекулой ПЭГ и интерфероном альфа, что определяет стабильность препарата в водных растворах, в отличие от пэгинтерферона альфа-2Ь, и отсутствие необходимости разведения лекарственного вещества перед инъекцией. Результаты проведенных доклинических и клинических исследований подтвердили эффективность Альгерона, приемлемый профиль безопасности, сопоставимый с пэгинтерфероном альфа-2Ь, обосновали наиболее эффективную дозировку в лечении ХГС [7].
В течение 1,5 лет в Нижегородском гепатологи-ческом центре на кафедре инфекционных болезней НижГМА Альгерон также использовался для комбинированной терапии больных ХГС. Доза Альгерона составила 1,5 мкг/кг в неделю, рибавирина — 800 мг/сутки при генотипе 3 и 1000-1200 мг/сутки при генотипе 1. Длительность терапии составила соответственно 24 и 48 недель.
Под наблюдением находились 19 больных ХГС, 10 мужчин и 9 женщин в возрасте от 29 до 58 лет. У 12 из них выявлен генотип 1Ь, у 7 — 3а. Распределение больных по ответу представлено в таблице 2.
Как видно из таблицы, прогнозирование эффективности ПВТ с использованием Альгерона подчинялось тем же закономерностям, которые установлены для комбинированной терапии пегилированны-ми интерферонами и рибавирином. У всех больных с БВО и РВО был достигнут НВО и УВО. Обращает на себя внимание, что если наблюдался ответ на 12-й неделе (РВО), то независимо от генотипа вируса у пациентов достигался и устойчивый ответ, сохраняющийся на протяжении как минимум 6-ти месяцев
Таблица 1.
Сравнительная характеристика пегилированных интерферонов
Показатель Пэгинтерферон альфа-2Ь Пэгинтерферон альфа-2а Альгерон (цепэгинтерферон альфа-2Ь)
Структура ПЭГ Линейный 12 kDa Разветвленный 40 kDa Линейный 20 kDa
Пептидная связь Нестабильная Стабильная Стабильная
Изомеры 13 6 1
Таблица 2.
Распределение больных по ответу на ПВТ
Генотип Н^ (п) БВО (п) РВО (п) НВО (п) УВО (п)
1Ь (12) 8 10 10 10
3а (7) 4 5 5 5
Примечание: п — число больных
1ИНФЕЩИ0ННЫ Е Б 0ЛЕ ЗНИ. АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИ Я
Таблица 3.
Нежелательные явления у больных при использовании Альгерона в сочетании с рибави-рином
после окончания курса ПВТ. В общей сложности из 12 пациентов, инфицированных 1 генотипом HCV, УВО зарегистрирован у 10 человек. Среди пациентов с 3 генотипом вируса УВО наблюдался у 5 из 7 человек (табл. 2).
Анализ нежелательных явлений выявил типичный спектр побочных эффектов (табл. 3). Как видно из
ЛИТЕРАТУРА
1. Абдурахманов Д.Т., Северов М.В. Возможен ли регресс фиброза печени при хроническом вирусном гепатите? // РО-ПИП. 20.09.2012. — URL: https://hepexpert.ru (дата обращения: 04.06.2014)
2. Бакулин И.Г. Актуальные вопросы противовирусной терапии хронических гепатитов В и С // Эксперимен. и клин. гастроэнтерология. — 2010. — № 5. — С. 3-9.
3. Жданов К.В, Козлов К.В., Сукачев В.С. Эволюция противовирусной терапии хронических гепатитов В, С и D // Журн. гепатоло-гии. — 2009. — Т. 1, № 4. — С. 23-35.
4. Лопаткина Т.Н., Кудлинский И.С. Роль полиморфизмов гена интерлейкина 28В в оценке эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С // Клинич. гепатология. — 2011. — № 2. — С. 28-38.
5. Мангушева Я.Р., Фазылов В.Х. Влияние альфа-интерфероно-терапии на фагоцитарные механизмы защиты при хроническом гепатите С // Инфекц. болезни. — 2009. — Т. 7, № 1. — С. 26-32.
6. Моисеев С.В. Тройная противовирусная терапия у больных выраженным фиброзом или циррозом печени, инфицированных
REFERENCES
1. Abdurakhmanov D.T., Severov M.V. Is it possible to regression of liver fibrosis in chronic viral hepatitis? ROPIP. 20.09.2012, available at: https://hepexpert.ru (accessed: 04.06.2014) (in Russ.)
таблицы, спектр и частота нежелательных явлений были характерными и ожидаемыми для ПВТ с использованием пегилированных интерферонов и ри-бавирина. Наиболее часто регистрировался гриппо-подобный синдром — у 17 из 19 (89,5%) пациентов. В 78,9% случаев наблюдалась головная боль, ми-алгии — в 63,2%.
В процессе лечения обращали внимание частота, сроки развития и выраженность лейко- и нейтро-пении, которые были в числе самых частых лабораторных отклонений. С одной стороны, в соответствии с механизмом действия ИФН, развитие лейкопении является косвенным доказательством его эффективности. Вместе с тем лейко- и нейтропения, преимущественно развивавшиеся через 4 недели от начала терапии, требовали медикаментозной коррекции (метилурацил, пентоксил) [5]. Уровень лейкоцитов, как правило, восстанавливался к исходу 12-16 недель терапии. У 2 (10,5%) больных лейко-и нейтропения потребовали более серьезной коррекции (введение стимулятороа лейкопоэза — Лей-костима), что позволило в ряде случаев не снижать дозу Альгерона. Умеренная анемия, обусловленная приемом рибавирина, отмечалась более чем в половине случаев (52,6%), лишь у 2 (10,5%) пациентов она достигала 2 степени (табл. 3).
Таким образом, профиль безопасности проводимой терапии был приемлемым и характеризовался наличием типичных для комбинированной ПВТ клинико-лабораторных отклонений, имеющих преходящий характер и купирующихся самостоятельно либо после медикаментозной коррекции.
Заключение
Приведенные данные количественно невелики и, конечно, не позволяют сделать окончательные выводы. Вместе с тем, полагаем, они заслуживают внимания, поскольку полученные данные согласуются с результатами крупного многоцентрового клинического исследования, выполненного в других российских центрах [7]. Соответствие современным требованиям, предъявляемым к препаратам пеги-лированного ИФН-а, более высокая доступность для пациентов наряду с высокой эффективностью и благоприятным профилем безопасности позволяют рекомендовать Альгерон в качестве препарата выбора в комбинации с рибавирином для лечения больных ХГС.
генотипом 1 вируса гепатита С // Инфекц. болезни. — 2012. — Т. 10, № 1. — С. 56-63.
7. Маевская М.В., Знойко О.О., Климова Е.А. и др. Лечение больных хроническим гепатитом С препаратом цепэгинтерферон альфа-2b в сочетании с рибавирином (Итоговые результаты рандомизированного сравнительного клинического исследования) // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2014. — № 2. — С. 53-64.
8. Craxi A., Pawlotsky J.M., Wedemeyer Н. et al. Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. European Association for the Study of the Liver // Journal of Hepatology. — 2011. — Vol. 55. — P. 245-264.
9. George S., Bacon B., Brunt E. et al. Clinical, virologic, histologic and biochemical outcomes after successful HCV therapy: A 5-year follow-up of 150 Patients // Hepatology. — 2009. — № 49. — P. 729-738.
10. Rauch A., Kutalik Z., Discombes P. et al. Genetic variation in IL28B is associated with chronic hepatitis C and treatment failure: a genome-wide association study // Gastroenterology. — 2010. — № 138. — P. 1173-1338.
2. Bakulin I.G. Topical issues of antiviral therapy of chronic hepatitis B and C. Eksperimen. i klin. gastroenterologiya, 2010, no. 5, pp. 3-9 (in Russ.).
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ. АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИ
Нежелательные явления Число больных Абс./% от общего количества
Гриппоподобный синдром 17 (89,5%)
Головная боль 15 (78,9%)
Миалгии 12 (63,2%)
Сыпь 8 (42,1%)
Кожный зуд 5 (26,3%)
Депрессия 0
Аутоиммунный тиреоидит 1 (5,3%)
Лейкопения 1 ст. 2 ст. 15 (78,9%) 2 (10,5%)
Нейтропения 1 ст. 2 ст. 15 (78,9%) 2 (10,5%)
Анемия 1 ст. 2 ст. 10 (52,6%) 2 (10,5%)
Тромбоцитопения 1 ст. 2 ст. 8 (42,1%) 1 (5,3%)
156 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
'7 (83) октябрь 2014 г.
3. Zhdanov K.V, Kozlov K.V., Sukachev V.S. Evolution of antiviral therapy of chronic hepatitis B, C and D. Zhurn. gepatologii, 2009, vol. 1, no. 4, pp. 23-35 (in Russ.).
4. Lopatkina T.N., Kudlinskiy I.S. The role of interleukin-28B gene polymorphisms in the assessment of the effectiveness of antiviral therapy for chronic hepatitis C clinical. Klinich. gepatologiya, 2011, no. 2, pp. 28-38 (in Russ.).
5. Mangusheva Ya.R., Fazylov V.Kh. Effect of alpha-interferon on phagocytic defense mechanisms in chronic hepatitis C infection. Infekts. bolezni, 2009, vol. 7, no. 1, pp. 26-32 (in Russ.).
6. Moiseev S.V. Triple antiviral therapy in patients with advanced fibrosis or cirrhosis of the liver infected with genotype 1 hepatitis C virus infection. Infekts. bolezni, 2012, vol. 10, no. 1, pp. 56-63 (in Russ.).
7. Maevskaya M.V., Znoyko O.O., Klimova E.A. et al. Treatment of patients with chronic hepatitis C drug tsepeginterferon alfa-2b in com-
bination with ribavirin (Final results of a randomized comparative clinical trial). Ros. zhurn. gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii, 2014, no. 2, pp. 53-64 (in Russ.).
8. Craxi A., Pawlotsky J.M., Wedemeyer N. et al. Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. European Association for the Study of the Liver. Journal of Hepatology, 2011, vol. 55, pp. 245-264.
9. George S., Bacon B., Brunt E. et al. Clinical, virologic, histologic and biochemical outcomes after successful HCV therapy: A 5-year follow-up of 150 Patients. Hepatology, 2009. no. 49, pp. 729-738.
10. Rauch A., Kutalik Z., Discombes P. et al. Genetic variation in IL28B is associated with chronic hepatitis C and treatment failure: a genome-wide association study. Gastroenterology, 2010, no. 138, pp. 1173-1338.
ИНФЕКЦИОННЫЫ E Б ОЛЕ ЗНИ. АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИ
я
