CC BY
0
При л о ж ен и е 1
трансплантации были разделены на две равные группы, одна из которых получила облучение дозой 140 сОу (Х-га^) за 4 ч перед инфузией. Приживление клеток человека в КМ, периферической крови и селезенке оценивали через 14 недель после серийной трансплантации.
Результаты и обсуждение. За время наблюдения случаев гибели животных или признаков неблагополучия зафиксировано не было. У всех животных отмечено приживление трансплантата на уровне от 0,5 до 33,6%, причем без значимых отличий в группах с облучением и без такового (10,8±15,2% vs. 3,9±4,3% соответственно, ^=0,441). В селезенке доля ЬС045+ клеток после серийной трансплантации составляла 8,0±1,3% в группе с облучением и 7,3±3,4% в группе без облучения, в периферической крови 0,5±0,3% и 0,2±0,1% для каждой
группы соответственно также без статистических значимых отличий (^=0,741 и ^=0,164 для селезенки и периферической крови соответственно). Анализ субпопуляционного состава клеток костного мозга мышей КВЗС^ показал преобладание клеток В-линейной диффе-ренцировки (66±22,4%). Клетки моноцитарной линии дифференци-ровки (СБ14+) были представлены у 3 из 4 (75%) животных в группе без облучения в доле 5,2±5,3%, иу всех животных в группе с облучением науровне 5,7±6,6%.
Заключение. Разработана модель и методология выполнения серийной трансплантации ГСК мышам NBSGW с высокими показателями эффективности. Созданные протоколы могут быть востребованы при разработке продуктов генной и клеточной терапии на основе ГСК.
Шипунова И. Н.1, Дорофеева А. И.1, Савватеева Т. Ф.2, Лучкин А. В.1, Фидарова 3. Т.1, Михайлова Е. А.1
РАЗЛИЧИЯ В ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ И ДИФФЕРЕНЦИРОВОЧИОМ ПОТЕНЦИАЛЕ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ КЛОНОВ КОЛОНИЕОБРАЗУЮЩИХ ЕДИНИЦ ФИБРОБЛАСТОВ, ВЫДЕЛЕННЫХ ИЗ КОСТНОГО МОЗГА БОЛЬНЫХ НЕТЯЖЕЛОЙ И ТЯЖЕЛОЙ
АПЛАСТИЧЕСКОЙ АНЕМИЕЙ
1ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, 2Биологический факультет МГУ им. М.В. Ломоносова
Введение. В норме стволовые кроветворные клетки (СКК) в костном мозге (КЖ) взаимодействуют с клетками стромы. В КЖ больных апластической анемией (АА) резко снижено количество СКК. Неясно, как изменяется стромальное микроокружение в условиях аплазии.
Цель работы. Изучить дифференцировочный и пролифератив-ный потенциал индивидуальных клонов колониеобразующих единиц фибробластов (КОЕф), выделенных из КЖ больных АА, и проанализировать относительные уровни экспрессии (ОУЭ) генов, отвечающих за взаимодействие с СКК, в субпопуляциях КОЕф с разным дифференцировочным потенциалом.
Материалы и методы. Проанализировано 292, 86 и 166 индивидуальных клонов КОЕф из образцов КЖ 19 доноров (группа сравнения), 9 больных НАА и 6 ТАА, соответственно. Больные и доноры подписали информированное согласие. Клетки каждого клона индуцировали к костной и жировой дифференцировкам. Способность к дифференцировкам определяли по изменению ОУЭ генов FABP4 (жировая) и ALPL (костная) в клетках после индукции по сравнению с неиндуцированными клетками. В последних также оцениваЛИ ОУЭ генов NES, ILIO, ANGPT1, KITLG, VCAM1, TGFB1, FGFR1, IL1B
(табл.). Значимость различий между группами определяли ¿-тестом Стьюдента или ^-тестом Жанна — Уитни, разницу в распределении субпопуляций — методом хи-квадрат. Достоверными считали различия при^<0,05.
Результаты и обсуждение. КОЕф гетерогенны по дифференцировочному потенциалу. У больных АА снижена доля бипотентных предшественников. При этом, у больных НАА повышена клонов, не ответивших на индукторы дифференцировки, и доля адипо-генных, а при ТАА — доля остеогенных предшественников. Клоны КОЕф больных НАА пролиферируют медленнее, а ТАА — быстрее, чему доноров. ОУЭ гена FGFR1, регулирующего пролиферацию, снижен во всех субпопуляциях КОЕф больных НАА, что объясняет
наблюдаемое снижение скорости пролиферации этих клеток. ОУЭ гена МЕЗ, маркера ранних стромальных предшественников, повышен в КОЕф больных ТАА. Видимо, в КОЕф больных ТАА происходит реактивация этого маркера. Анализ ОУЭ генов, участвующих во взаимодействии с СКК, выявил снижение ОУЭ АЫСРТ1 и К1ТЬС в остеобластных предшественниках из КМ больных АА, что может указывать на нарушение взаимодействия с более поздними кроветворными предшественниками, для которых характерна локализация В остеобластных нишах КЖ. При ТАА ОУЭ ШвРТ1 и УСАМ1 снижен во всех проанализированных субпопуляциях, что может указывать на нарушения и в сосудистой нише. ОУЭ ТСРВ!, одного из основных регуляторов СКК, не снижен в субпопуляциях КОЕф больных АА. Напротив, отмечено достоверное повышение его экспрессии в остеобластных предшественниках из КЖ больных ТАА. По характеру изменений ОУЭ остеобластные предшественники сходны между формами АА, остальные типы предшественников заметно различаются.
Заключение. При НАА и ТАА стромальные предшественники реагируют на состояние аплазии, причем есть как общие изменения, так и отличия между формами. Предположительно, общие изменения возникают вследствие снижения количества СКК в КЖ, а уникальные — отражают разницу в патогенезе НАА и ТАА.
Таблица. Изменение ОУЭ генов по отношению кзначениямудоноров (разы)
НАА ТАА
гены O+A+ O+A- O-A+ O-A- O+A+ O+A- O-A+ O-A-
NES ^-0.80 {>0.74 1.08 {>1.38 1.52 {>2.58 4>0.85 1.98
FGFR1 <>0.64 <>0.77 0.10 0.65 1.11 {>0.92 <>0.45 0.91
KITLG <>0.83 <>0.33 0.89 0.66 {>1.16 <>0.60 {>1.32 {>1.46
TGFB1 {>1.28 {>1.20 <>0.92 {>1.10 {>1.19 {>1.40 {>1.04 {>1.63
ANGP1 <!- 0.90 .¡>0.30 {>2.15 0.46 0.76 ■¡>0.45 4>0.61 4>0.76
VCAM1 <!- 0.32 JJ0.11 1.68 3.34 0.10 JJ-0.14 <>0.12 0.97
IL1b {>1.13 {>29.56 <3-0.17 <>0.24 о 0.36 {>2.17 <>0.02 <>0.21
Шихбабаева Д. И.1, Виноградова О. Ю.2, Панкрашкина М. М.1, Черников М. В.1, Неверова А. Л.1, Кочкарева Ю. Б.1, Новицкая Н. В.1,
Аршанская Е. Г.1, Муха Л. А.1, Иванова В. Л.1, Птушкин В. В.3
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗ ВТОРОГО ПОКОЛЕНИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ МИЕЛОЛЕЙКОЗЕ
В ХРОНИЧЕСКОЙ ФАЗЕ ПО ДАННЫМ ДОЛГОСРОЧНОГО НАБЛЮДЕНИЯ
1ГБУЗ «Городская клиническая больница имени С.П. Боткина Департамента здравоохранения города Москвы», 2ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева Министерства здравоохранения Российской Федерации; 3ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра онкологии, гематологии и лучевой терапии
Введение. В настоящее время, несмотря на большой арсенал ингибиторов тирозинкиназ (НТК), вопрос резистентности при ХМЛ сохраняет актуальность. С каждым последующим НТК, вероятность достижения оптимального ответа, снижается. Оценка долгосрочной эффективности НТК 2го поколения (ИТК-2), позволяет в настоящее время подходить к вопросу выбора НТК более аргументированно.
В .Московском городском гематологическом центре Боткинской больницы накопился длительный опыт использования ИТК-2 в лечении
хмл.
Цель работы. Оценка достижения и сохранения разного уровня ответа при применении ИТК-2 у пациентов с ХЖЛ в хронической фазе (ХФ) во 2-й и 3—4-й линиях терапии (ЛТ) в г. Москве.
| ГЕМАТОЛОГИЯ ИТРАНСФУЗИОЛОГИЯ | RUSSIAN JOURNAL OF HEMATOLOGY AND TRANSFUSIOLOGY (GEMATOLOGIYA I TRANSFUSIOLOGIYA) | 2024; TOM69; №2 |
Материалы и методы. В анализ включены пациенты с ХМЛ, получавшие терапию ИТК-2 (дазатиниб, нилотиниб, бозутиниб): во 2-й ЛТ — 478 пациентов и в 3—4-й ЛТ — 198 пациентов. Характеристика пациентов представлена в табл. Оценивалось достижение гематологического (ПГО), цитогенетического (ПЦО), большого (МО 3,0 log) и глубокого (МО 4,5 log) молекулярного ответа, общей выживаемости (ОБ)
Результаты и обсуждение. В общей когорте пациентов, получавших терапию ИТК-2 во 2й линии терапии, были достигнуты и сохра-йены ответы: ПГО - 341 (71%), ПЦО - 288 (60%), МО 3,0 - 235 (49%), МО 4,5 — 137 (29%). В общей группе пациентов, получавших терапию ИТК-2 в 3-4-й линии терапии, были достигнуты и сохранеНЫ ответы: ПГО - 132 (67%), ПЦО - 89 (45%), МО 3,0 - 67 (34%), МО 4,5 — 28 (14%). В группе больных, получавших дазатиниб в качестве 2ЛТ, удалось достигнуть долгосрочного ответа: ПГО — 139 (78%), ПЦО - 112 (63%), МО 3,0 - 91 (51%), МО 4,5 - 50 (28%).
10-летняя общая выживаемость в данной группе составила 90%.
В группе применения дазатиниба в качестве 3—4 ЛТ удалось достигнуть и сохранить ответ: ПГО - 60 (68%); ПЦО - 43 (49%); МО 3,0 -23 (26%), МО 4,5 — 17 (20%); 10-летняя общая выживаемость составила 78% (рис. 1). Среди пациентов, получавших нилотиниб в качестве 2ЛТ, был достигнут и сохранен ответ: ПГО — 189 (78%); ПЦО — 168 (69%); МО 3,0 - 145 (60%), МО 4,5 - 95 (39%). 10-летняя общая выживаемость в данной группе составила 88%. В группе применения нилотиниба в качестве 3—4 ЛТ частота достигнутых и сохраненных ответов составила: ПГО - 39 (62%); ПЦО - 30 (48%); МО 3,0 - 16 (25%); МО 4,5 — 9 (14%); Юлетняя общая выживаемость составила 68% (рис. 2). В группе пациентов, получавших бозутиниб во 2-й линии терапии, частота достигнутых и сохраненных ответов составила:
ПГО - 36 (64%); ПЦО - 29 (52%); МО 3,0 - 18 (32%); МО 4,5 - 4 (7%); 3-летняя общая выживаемость составила 76%. В группе применения бозутиниба в качестве 3—4 ЛТ частота достигнутых и сохраненных ответов составила: ПГО - 69 (65%); ПЦО - 41 (39%); МО 3,0 — 30 (28%); МО 4,5 — 10 (9%). 3-летняя общая выживаемость в данной группе составила 70% (рис. 3).
Заключение. Возможность своевременного применения ИТК-2 в качестве 2, 3, 4-й линии терапии позволяет достигнуть высокого стабильного ответа на терапию и улучшения показателей общей выживаемости пациентов в ХФ ХМЛ. Однако сохраняющаяся доля резистентных пациентов свидетельствует о необходимости новых подходов лечения.
Таблица. Характеристика пациентов
Показатель Все (п=478)
Мужчины, п (%) /Женщины, п (%) 208 (44%) /270 (56%)
Возраст установления диагноза, лет 49(11-88)
Возраст начала терапии, лет 53(16-89)
Стаж заболевания до начала терапии, мес 19(1-241)
Длительность терапии, мес 32 (1-195)
Ранее проводившаяся терапия ИТК, п (%) Иматиниб Нилотиниб Дазатиниб 470 (98%) 4(1%) 4(1%)
Причины начала терапии, п (%) Резистентность к предшествующим ИТК СНЯ на предшествующих ИТК 423 (88%) 55 (12%)
Шихбабаева Д. И.1, Виноградова О. Ю.2, Панкрашкина М. М.1, Неверова А. Л.1, Черников М. В.1, Деткина Е. О.1, Кобзев Ю. Н.1,
Малахо С. Г.1, Птушкин В. В.3
РЕЗУЛЬТАТЫ ТАРГЕТНОЙ ТЕРАПИИ ПРОДВИНУТЫХ ФОРМ СИСТЕМНОГО МАСТОЦИТОЗА В РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ
ПРАКТИКЕ
1ГБУЗ «Городская клиническая больница имени С.П. Боткина Департамента здравоохранения города Москвы», 2ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева Министерства здравоохранения Российской Федерации; 3ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра онкологии, гематологии и лучевой терапии
Цель работы. Оценка эффективности и безопасности мидостау-рина у пациентов с продвинутыми вариантами системного мастоци-тоза (СМ.) в реальной клинической практике.
Материалы и методы. В анализ включено 13 пациентов (7 (54%) мужчин и 6 (46%) женщин), получавших терапию мидостау-рином по поводу системного мастоцитоза (агрессивный системный мастоцитоз — 9 (69%), системный мастоцитоз, ассоциированный
Введение. Продвинутые варианты системного мастоцитоза (агрессивный системный мастоцитоз, системный мастоцитоз, ассоциированный с гематологическим новообразованием и тучноклеточ-ный лейкоз) в отличие от индолентных форм, характеризуются более агрессивным течением и сниженной общей выживаемостью. Кроме того, эти варианты отличаются большей потребностью в таргетной терапии.
