CC BY
21
XXI РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ КОНГРЕСС
ПОСТЕРЫ
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ОНКОЛОГИЯ
Визуализация злокачественных фиброзно-эпителиальных опухолей в эксперименте с помощью комплекса Mn (II) c димеркаптоянтарной кислотой как парамагнитного препарата для контрастного усиления МР-томографии
В.Ю. Усов'-2, М.Л. Белянин2, А. Ю. Коваленко3, А.И. Безлеп-кин', Е. Л. Чойнзонов', В. Д. Филимонов2 Место работы: 'Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской Академии наук, Томск; 2Национальный исследовательский Томский политехнический университет, Томск; 3Сибирский государственный медицинский университет, Томск e-mail: [email protected]
Цель. Мы попытались разработать парамагнитный контраст для визуализации опухолей без риска высвобождения гадолиния на основе комплекса Mn-димеркаптоянтарной кислоты (ДМСА) и изучили накопление его у животных с фиброзно-эпителиальными опухолями носоглотки. Материалы и методы. Комплекс Мп-ДМСА был получен по нанопорошковой технологии из оксида марганца (II) и димеркатосукцината с получением в итоге 0,5М раствора Мп-ДМСА при pH=6,5—7,2, при этом избыток ДМСА составлял 0,5—0,9%. Препарат Мп-ДМСА вводился внутривенно медленно животным (5 кошек и 4 собаки, все — ветеринарные пациенты с опухолями носоглотки) как 0,05 мл 0,5М раствора на 1 кг веса тела. МРТ в Т1-взв. спин-эхо режиме проводилась при TR=500 мс, TE=15 мс срезами по 2-2,5 мм, в матрицу 256x256, при поле зрения 200x200 мм. Поглощение оценивалось визуально как изменение в интенсивности Т1-взв. спин-эхо сканов МРТ и с расчетом индекса усиления (ИУ) Т1- взв. МРТ как отношение интенсивности на элемент изображения: ИУ= (Средн. Инт. Т1-взв. МРТ) Mn-DMSA/(Средн. Инт. Т1-взв. МРТ) исходн. У трех животных оценивалась кинетика поглощения контрастного препарата в опухоли в течение 12—15 мин с ежеминутной записью Т1-взв. спин-эхо МР-то-мосрезов и взятием проб крови, с расчетом констант поглощения из крови в опухоль по Гьедде-Рутланду-Патлаку. Результаты. Релаксивность R1 для комплекса Мп-ДМСА составила 3,2 1/ (с*мМ). Визуально на Т1-взв. МРТ в спин-эхо режиме во всех случаях Мп-ДМСА вызывал усиление интенсивности изображения опухоли в целом, наиболее интенсивно в периферических отделах и в меньшей степени — в центральных непер-фузируемых отделах. ИУ превышали 1,29 для периферических отделов опухолей во всех случаях (в среднем ИУ=1,62±0,12), при лишь ИУ=1,23±0,07 в центральных участках. Нормальные мышцы практически не накапливали Мп-ДМСА при ИУ=1,07±0,03. Константа скорости диффузии из крови в ткань ккровь—ткань была <0,12 мл / мин/100 г ткани для неопухолевых структур и > 0,24 мл/ мин/ 100 г ткани в васкуляризированныхотделах опухоли, с медленнойобратной диффузией, и кткань—кровь < 0,04 мл / мин/100 г ткани.
Заключение. Мп-ДМСА обеспечивает достоверное усиление фиброзно-слизистых опухолей в Т1-взв. спин-эхо режиме МР-томографии, не проявляет определимых токсических и физиологических эффектов. Комплекс Мп-ДМСА обоснованно предполагать в качестве основы для дальнейшей разработки парамагнитного контрастного препарата для визуализации злокачественных новообразований.
Альтернативная система кровоснабжения опухоли
А. А. Вартанян'
Место работы: 'ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» МЗ РФ e-mail: [email protected]
Введение. По данным ряда клинических испытаний анти-ангиогенные препараты достоверно увеличивают общую выживаемость онкологических больных. В то же время накапливаются данные, свидетельствующие о том, что не все опухоли отвечают на анти-VEGF терапию. Одной из причин выживаемости опухолевых клеток в условиях блокирования ангиогенеза может быть гетерогенность кровеносных сосудов. Формирование васкулярных каналов опухолевыми клетками (ОК) в отсутствие эндотелиальных клеток (ЭК) и фибробластов получило название васкулогенная мимикрия (ВМ). Целью данной работы явилось исследование молекулярных детерминант опухолевой клетки, позволяющей ей формировать васкулярные каналы.
Методы. В работе были использованы 2D- и 3D- культивирование клеток, формирование сосудисто-подобных структур (СПС) на Матригеле, ИГХ, ИЦХ, нокдаун гена, электрофорез и Вестерн блот, проточная цитофлуориметрия. Результаты. Впервые в опухолевом материале больных свет-локлеточным раком почки обнаружены васкулярные каналы, выстланные ОК.
Двойное окрашивание анти-CD31 антителами и PAS-реа-гентом наглядно продемонстрировало сайты сообщения сосудов, выстланных ЭК и ОК. Обнаружена высокая статистическая корреляция между появлением в опухоли ВМ и безрецидивным выживанием больных (р=0,05, %2=7,813). Использование нейтрализирующих антител к VEGFR1, нокдаун VEGFR1, далее использование ингибиторов к предполагаемому нами адапторному белку — PKC — нокдаун двух его изоформ, подтверждение полученных результатов в экспериментальной модели опухоли позволило идентифицировать ранее неописанный в литературе сигнальный путь VEGFА/VEGFR1/РКСa, участвующий в кровоснабжении опухоли. В условиях анти-Notch терапии активируется альтернативное, независимое от эндотелия кровоснабжение опухоли — ВМ. При этом в опухоли значительно увеличивается экспрессия маркеров метастазирования ММР-2 и VEGFR1, что свидетельствует о прогрессии опухоли в более агрессивный фенотип. Методом последовательного повышения дозы аранозы, направленного на утрату клетками программы клеточной гибели, была создана модельная клеточная линия меланомы, резистентная к аранозе.
Комбинирование ДНК-повреждающих агентов с нециток-сическими концентрациями ЛХС1269, низкомолекулярного ингибитора ВМ, восстанавливет чувствительность резистентных клеток к апоптозу. Мезенхимальные стволовые клетки (МСК) при неконтактном культивировании с клетками мела-номы приобретают некоторые характеристики ЭК и формируют СПС. Инициирует процесс формирования СПС VEGFA. Обучение МСК про.
Оценка эффективности ингибитора танкиразы как потенциального противоопухолевого средства для терапии колоректального рака
Я. А. Иваненков4, С.М. Ярцева'■4, С. В. Леонов2, А.Г. Мажуга4, А. С. Ерофеев'-4, М. С. Веселов2, Е. О. Игнатьева3, Е. М. Треща-лина3, П. В. Горелкин'-4, А. Г. Шахбазян '■2, Ш. Краусс5 Место работы: 'ООО «Медицинские Нанотехнологии», г. Москва; 2Московский физико-технический институт
Злокачественные опухоли
www.malignanttumours.org
Том / Vol. 7 № 3 S 1 /2017
Malignant Tumours
www.malignanttumours.org
XXI РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ КОНГРЕСС
ПОСТЕРЫ
СОПРОВДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ И ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ
(государственный университет), г. Москва; 3ФГБУ «Российский онкологический научный центр имени Н. Н. Блохина», г. Москва; 4МГУ им. М. В. Ломоносова e-mail: [email protected]
Введение. Гиперактивация Wnt-каскада встречается в широком спектре опухолей и ведет к усилению пролиферации, метастазированию и появлению у раковых клеток устойчивости к апоптозу. Танкираза — сигнальный белок семейства PARP, одна из основных биомишеней в сигналинге Wnt. Инги-бирование танкираз влияет на метаболизм раковых клеток и замедляет рост чувствительных опухолей — в первую очередь колоректальном раке с мутациями АРС и KRAS, а также немелкоклеточном раке легких и других. Цель. Доклиническая оценка эффективности потенциального противоопухолевого лекарственного средства на основе ингибитора танкираз.
Материалы и методы. Для оценки эффективности и специфичности воздействия было проведено исследование на панели белков семейства PARP и 320 киназ человека. Была исследована активность соединения на панели цитохромов и проведена оценка метаболической стабильности на клетках человеческих гепатоцитов и микросомах печени. Исследования противораковой эффективности ингибитора танкираз in vivo были проведены на подкожных ксе-нографтах лимфолейкоза Р388 и колоректального рака человека COLO320-DM у иммунодефицитных мышей BDF 1 [DBA2xC57Bl6j] (30 особей) и balb/c nude (34 особи) разведения ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина». Ингибитор танкираз вводили мышам 10-кратно на 2—11 сутки после трансплантации.
Результаты. В тестах in vitro была отмечена высокая активность в отношении танкираз (биохимическая IC50=6,3 nM, в клеточных моделях HEK293 IC50=19 nM, SW480 IC50=70 nM) и отсутствие ингибирования других белков семейства PARP (>10мкМ). Исследование селективности соединения на панели 320 киназ в концентрации 10 мкМ показало лишь 4 киназы с >50% ингибированием (CLK2, MELK, PRKG1 и TSF1) и ни одной киназы с >90% ингибированием. Среди протестированных цитохромов P450 соединение ингибировало активность изоформ 3A4 и 2C9; в отношении изоформ CYP2C19, CYP1A и CYP2D6 активности не обнаружено (>25 мкМ). In vivo, ингибитор танкираз показал торможение роста опухоли на 60% (p<0,05) при дозе 30 мг/кг на модели Р388. На модели COLO32Ö-DM при дозе 30 мг/кг ингибитор танкираз также показал длительное (9 дней после окончания лечения) ингибирование роста опухоли на 63% (p<0,05). Заключение. Описанные результаты, а также результаты изучения общей и специфической токсичности, полученные в более поздних работах, позволяют продолжить доклиническое и/или начать клиническое изучение возможностей применения разработанного соединения в качестве противоопухолевого препарата.
В чем различие публикуемых данных диагностики злокачественных новообразований по данным официальной отчетности и баз данных раковых регистров России, работающих по международным стандартам
В. М. Мерабишвили1
Место работы: 'ФГБУ «НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова»
Минздрава России
e-mail: [email protected]
Введение. В настоящее время в России только 8 административных территорий (работающих по нашим программам) осуществляют расчеты показателей наблюдаемой и относительной выживаемости. Никакой 5-летней выживаемости онкологических больных в среднем по России не существует. Контингента больных, состоящие под наблюдением 5 и более лет, и это к показателю выживаемости отношения не имеет. Численность контингентов онкологических больных, официально составляющая более 3,4 миллионов, в большой степени — «мертвые души», что видно при анализе баз данных раковых регистров. Цель. Провести сравнение показателей удельного веса ранних стадий по формам государственной отчетности и баз данных раковых регистров, работающих по программам лаборатории онкологической статистики НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова и ООО «Новел».
Материалы и методы. Материалами исследования явились формы государственной отчетности и базы данных раковых регистров (БД ПРР). Использованы стандартные методы статистического анализа.
Результаты. Исследование показало, что все больший разрыв происходит при сравнении некоторых аналитических показателей с данными выживаемости онкологических больных. Административное давление на районных и областных онкологов приводит к тому, что, опасаясь выговоров и лишения квартальных премий, онкологи вынуждены подавать наверх искаженные данные, прежде всего, об удельном весе больных, выявленных в ранней стадии развития болезни, числе больных, выявленных активно, одногодичной летальности. Представляем сравнительные данные в целом по России и некоторым ее административным территориям в сравнении с итогами расчета показателей выживаемости по 3 административным территориям СЗФО и ряда других административных территорий России, работающих по нашим программам. Для исследования использованы материалы государственных форм отчетности (ф№ 7,35) и реальные данные БД ПРР с расчетами выживаемости по ряду административных территорий. Официальные данные (государственной отчетности за 2016 год) свидетельствуют, что в среднем по России удельный вес ранних стадий превысил 50% и составил 54,7% (в некоторых территориях он был выше, вплоть до 65%). Сравнив эти данные с уровнем 5-летней выживаемости по доступным нам крупным административным территориям, мы могли бы ожидать уровень 5-летней выживаемости больных с I стадией заболевания не менее 90% (учитывая возможные другие причины смерти) и 80% со Н-ой стадией). Но ни по одной из отобранных для сравнения административных территорий, мы такие результаты не получили.
Выводы. Таким образом, установлено, что удельный вес ранних стадий ЗНО, представляемый по итогам деятельности территориальных служб организации онкологической помощи больным, значительно превышает ее реальное состояние, как и численность контингентов.
Некоторые результаты апробации метода психологической реабилитации онкологических пациентов в НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова
М. В. Вагайцева', К. О. Кондратьева', В. А. Чулкова', Т. Ю. Семиглазова', А. П. Карицкий'
Место работы: 'ФГБУ «НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова» Министерства здравоохранения РФ e-mail: [email protected]
Злокачественные опухоли
www.malignanttumours.org
Том / Vol. 7 № 3 S 1 /2017
Malignant Tumours
www.malignanttumours.org
