CC BY
27
26
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2005
Открытое исследование эффективности и безопасности терапии орлистатом (Ксеникалом) у женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе (продолжение)
Г.А. Хорошева*, Г.А. Мельниченко*, Т.И. Романцова*, Н.В. Изможерова**, А.А. Попов**
^Московская медицинская академия им И.М. Сеченова. Кафедра и клиника эндокринологии (зав. кафедрой и директор клиники - академик РАН и РАМН, проф. Дедов И.И.)
**Кафедра внутренних болезней № 2. Уральская государственная медицинская академия г. Екатеринбург (зав. кафедрой - проф. Андреев А.Н.)
Мы продолжаем публикацию результатов открытого исследования эффективности и безопасности терапии орлистатом (Ксеникалом) у женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе (начало см. «Ожирение и метаболизм», № 1, 2005).
Исследование проводилось в двух центрах: на кафедре эндокринологии ММА им И.М. Сеченова (50 пациенток) и на кафедре внутренних болезней № 2 Уральской государственной медицинской академии (15 пациентов). Первичной целью исследования являлась оценка эффективности терапии ксеникалом в отношении динамики антропометрических показателей у больных с метаболическим синдромом в постменопаузе. Кроме этого, оценивались (вторичные цели) эффективность терапии орлистатом в отношении снижения артериального давления, уменьшения инсулино-резистентности и дислипидемии, а также динамики уровня андрогенов и эстрогенов у этих больных, изучались влияние препарата на качество жизни, характер, частоту, тяжесть, продолжительность, связь с лечением и исход всех нежелательных явлений, с обращением особого внимания на плотность костной ткани.
Материалы и методы
В исследование было включено 65 женщин в возрасте от 41 до 65 лет - средний возраст составил - 53,4 года (53,4 ±4,8) в постменопаузе. Средняя длительность менопаузы составила 4,3 года (4,3±2,7). Средний возраст наступления менопаузы был 49,1 лет (49,1 ±4,0). Все пациентки наблюдались амбулаторно в течение всего периода лечения. Исследование продолжалось в течение 13 месяцев (1 месяц — вводный этап, 12 месяцев — период лечения).
После скрининга (визит 1), во время которого проводились физикальный осмотр, измерение АД и антропометрических параметров, биохимический анализы крови, определение ИРИ, исследование уровня
ДЭА-С и эстрадиола в сыворотке крови, денситометрия и маммография, принималось решение о включении больной в исследование. На следующем визите (день 0) выполнялся оральный глюкозотолерантный тест с 75 г глюкозы (ОГТТ) и, начиная с этого дня, пациентки на протяжении 12 месяцев получали терапию орлистатом. Орлистат принимался внутрь по одной капсуле 120 мг с каждым основным приемом пищи (непосредственно до еды, во время еды, или не позднее, чем через час после еды). Пациенткам рекомендовалась гипокалорийная диета с калорическим дефицитом 500-600 ккал по сравнению с расчетным показателем, с содержанием жиров < 30%, углеводов 5055%, белков — 15-20%.
Последующие визиты осуществлялись на 1, 3, 6, 9 и 12-м месяцах лечения. Во время каждого визита проводились измерение АД и антропометрических параметров, биохимический анализ крови, осуществлялась полная оценка критериев эффективности и параметров безопасности. Исследование ИРИ натощак производилось во время визитов через 3, 6 и 9 месяцев терапии. На визитах через 6 и 12 месяцев лечения определялись концентрации ДЭА-С и эстрадиола. Через 12 месяцев были повторно произведены ОГТТ с определением ИРИ, денситометрия и маммография.
Основные результаты
В предыдущей статье (см. «Ожирение и метаболизм», № 1, 2005) были представлены данные о динамике веса, окружности талии, основных показателей углеводного обмена у включенных в исследование пациенток, а также оценке безопасности препарата. Позвольте коротко напомнить динамику этих показателей.
Из 65 пациенток включенных в скрининг, закончили исследование 57. Выбыли из исследования 8 женщин, в том числе 5 — из-за отсутствия желания продолжать участвовать в исследовании и 3 — вследствие
Динамика артериального давления на фоне лечения ксеникалом (N=57) Таблица 1
Показатели Скрининг Данные М ± sd (тт-тах) Период терапии
Неделя -1 1 месяц 3 месяц 6 месяц 9 месяц 12 месяц
Визит 1 Визит 3 Визит 4 Визит 5 Визит 6 Визит 7
САД (мм рт.ст.) 147±10 137±13 135±16 129±16 127±13 125±12
(130-178) (110-180)* (108-170)* (106-168)* (108-160)* (80-172)*
ДСАД (мм рт.ст.) в сравнении с визитом 1 10±15 12±16 18± 15 20±14 22±14
ДАД(мм рт.ст.) 93±6 86±9 85±9 82±8 81±8 77±7
(72-105) (68-105)* (68-105)* (64-100)* (65-100)* (62-100)*
ДДАД (мм рт.ст.) в сравнении с визитом 1 10±15 9±7 11±9 12±7 15±7
* р<0,01
нежелательных явлений (стеаторея). Средняя масса тела наблюдавшихся пациенток исходно составила 95,1±12,5 кг и средний индекс массы тела (ИМТ) — 36,4±4,4 кг/м2. Суммарно на терапию орлистатом ответили практически 90% пациенток (п=51). Уже через 6 месяцев лечения 29 (50,9%) женщин потеряли свыше 5% от исходной массы тела, 8 пациенток похудели более чем на 10%. К концу периода наблюдения, т.е. через 12 месяцев, 37 (64,9%) женщин снизили массу тела по сравнению с исходной более чем на 5%, 14 человек потеряли в весе свыше 10% от исходной массы тела. Четыре пациентки с низкой комплаентностью прибавили в весе.
За период наблюдения окружность талии (ОТ) уменьшилась не менее чем на 4 см у 39 (68%) пациенток. Клинически значимое снижение уровня инсулина натощак имело место как через 6 месяцев, так и к концу периода применения ксеникала. При завершении исследования нормализация индекса НОМА (<2,77) произошла у 29 (51%) женщин (х2=30 в сравнении с исходом), а уровня инсулина натощак <12 мкЕД/мл достигли 22 (39%) пациентки.
В целом медиана снижения индекса НОМА за 12 месяцев лечения ксеникалом составила 25,1%, инсулина — 15,6%, причем явное уменьшение инсулиноре-зистентности (ИР) прослеживалось уже с 3 месяца наблюдения. Максимальное снижение ИР было достигнуто через 6 месяцев приема препарата. Более чем у половины женщин (63,2%,) к концу периода наблюдения гликемия полностью нормализовалась; у 47 женщин имела место тенденция к улучшению показателей углеводного обмена. Полученные результаты позволили сделать вывод о том, что использование ксе-никала позволяет успешно снижать массу тела и инсу-линорезистентность у женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе.
Все пациентки исходно имели дислипротеинемию и артериальную гипертензию; постоянную гипотен-
зивную терапию получали только 36 (63,2%) из 57 завершивших исследование женщин. В таблицах 1 и 2 представлены изменения АД и липидного спектра сыворотки крови за период наблюдения.
Как следует из представленных данных, в дебюте исследования систолическое артериальное давление (САД) составляло 147±10 мм рт.ст., диастолическое артериальное давление (ДАД) 93±6 мм рт.ст.. В течение периода наблюдения через 6 месяцев лечения нормализация САД (< 135 мм рт.ст.) имела место у 42 из 57 (74%) женщин, и ДАД (< 85 мм рт.ст.) у 43 (76%) пациенток, а через 12 месяцев соответственно у 47 (83%) и 52 (91%) пациенток.
В среднем систолическое артериальное давление через 6 месяцев лечения снизилось на 18±15 мм рт.ст., диастолическое — на 11±9 мм рт.ст., к концу же периода наблюдения показатели изменились соответственно на 22±14 мм рт.ст. и 15±7 мм рт.ст. (рис. 1, 2). Медиана систолического артериального давления через 12 месяцев приема ксеникала составила 125 мм рт.ст. (124,8±12,4 мм рт.ст.), диастолического — 78 мм рт.ст. (в среднем 77±7 мм рт.ст.).
В процессе наблюдения 10 женщинам потребовалась коррекция сопутствующей терапии, заключавшаяся в уменьшении дозы гипотензивных препаратов.
Таким образом, динамика показателей артериального давления у женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе тесно связана с изменением основных антропометрических параметров (снижение САД и ДАД за период наблюдения положительно коррелировало с динамикой веса и окружности талии).
При оценке липидного спектра исходно уровень общего холестерина (ОХС) составлял 6,73±1,81 ммоль/л, триглицеридов (ТГ) — 2,08±1,2 ммоль/л, ли-попротеинов низкой плотности (ЛПНП) — 4,43±1,73 ммоль/л, липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) — 1,33± 0,52 ммоль/л.
27
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2005
28
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2005
На фоне терапии ксени-калом отмечено клинически значимое снижение уровня общего холестерина и липопротеинов низкой плотности (р=0,025). Средний уровень ОХС сыворотки крови через 12 месяцев терапии орлистатом составил 6,1±1,42 ммоль/л (Ме = 5,8) (рис. 3), а ЛПНП 4,08±1,42 ммоль/л (Ме = 3,9). Данная тенденция прослеживалась уже с первого месяца лечения и поддерживалась весь период наблюдения.
Целевых уровней показателей липидного спектра сыворотки крови через 12 месяцев лечения по уровню триглицеридов (< 1,6 ммоль/л) достигли 26 из 57 женщин (46%), и 7 пациенток (12%) по уровню общего холестерина (< 5,2 ммоль/л). Клинически значимое (> 10%) снижение уровня общего холестерина сыворотки крови на фоне применения ксеникала в течение 12 месяцев имело место у 19 (34%) женщин, снижение содержания липопротеи-нов низкой плотности — у 22 (39%) человек. Иными словами, целевых уровней показателей липидного спектра сыворотки крови через 12 месяцев наблюде-
ния достигла каждая вторая женщина по уровню триглицеридов. Клинически значимое снижение уровня липидов сыворотки крови на фоне лечения ксеникалом в течение 12 месяцев (> 10%) имело место у каждой третьей женщины по уровню общего холестерина, у каждой четвертой по уровню липопротеинов низкой плотности, и в целом у каждой второй женщины с метаболическим синдромом.
В литературе широко обсуждается изменение
мм рт. ст
150-1
140-
130-
120
V 1
6,
9,
12 ,
Рис. 1. Динамика средних значений систолического артериального давления (САД) в процессе наблюдения
3
Таблица 1
Динамика основных показателей липидного спектра сыворотки крови на фоне лечения ксеникалом (N=57)
Показатели Скрининг Данные M ± sd (min-max) Период терапии
Неделя -1 Визит 1 1 месяц Визит 3 3 месяц Визит 4 6 месяц Визит 5 9 месяц Визит 6 12 месяц Визит 7
ОХС (ммоль/л) 6,73±1,81 (5 - 16,4) 5,98±1,83 (3,8 - 10,54)* 6,14±1,56 (4,3 - 14,2)* 6,15±1,75 (4,5 - 16,4)* 6,1±1,79 (3,9 - 13,9)* 6,1±1,42 (2,8 - 12,0)*
Изменение ОХС (%) в сравнении с визитом 1 8,1±11,0 7,7±14,7
ТГ (ммоль/л) 2,08±1,2 (0,6 - 6,72) 9 ,5) я 7 8 2-0 ОТ ТТ II 1, ,6 р 1 (0 2,06±1,21 (0,6 - 6,2) р=0,87 1,84±0,96 (0,56 - 5,90) р=0,09 1,91±1,08 (0,3 - 6,0) p=0,20 1,83±0,97 (0,41 - 5,78) р=0,12
Изменение ТГ (%) в сравнении с визитом 1 7,25 (-0,88±45,14) 9,1 (-3,25±55,4)
ЛПНП (ммоль/л) 4,43±1,73 (1,7 - 14,8) р,24, 0 I 33 4, 4, ) 4,07±1,46 (2,3 - 12,4) р=0,0012 4,0±1,86 (1,57 - 14,7) 3,94±1,86 (1,24 - 12,8) р=0,00071 4,08±1,42 (1,36 - 10,5) р=0,025
Изменение ЛПНП (%) в сравнении с визитом 1 9,2±22,9 4,74±26,39
ЛПВП (ммоль/л) 1,33±0,52 (0,57 - 3,2) 4? 1 О " £ ^ 1,19±0,39 (0,38 - 2,1) р=0,029 р=0,029 1,27±0,49 (0,6 - 2,92) р=0,37 1,27±0,45 (0,5 - 2,75) р=0,32 1,14±0,28 (0,47 - 1,69) р=0,005
Изменение ЛПВП (%) в сравнении с визитом 1 8,77 ) (-1,69±45,3 11,54 (6,91±37,6)
* р<0,01
уровней половых гормонов при ожирении у женщин в постменопаузе [1-3]. В связи с этим мы исследовали уровни эстрадиола и дегидроэпиандростерона сульфата (ДЭА-С) исходно, на 6-м и 12-м месяцах исследования. Однако, на фоне терапии ксеникалом клинически значимых изменений уровня эстрадиола и ДЭА-С ни через 6 месяцев и ни через год после начала наблюдения не наблюдалось (табл. 3).
Динамика показателей липидного спектра и показателей артериального давления представлена на рисунках 1-3.
В заключение необходимо отметить, что терапия ксеникалом, помимо положительного влияния на массу тела, является профилактикой прогрессирования основных факторов сердечно-сосудистого риска у женщин в постменопаузе с метаболическим синдромом, таким образом, ксеникал с успехом может применяться у данной категории пациенток.
Таблица 3
Динамика уровней ДЭА-С и эстрадиола в сыворотке венозной крови на фоне терапии ксеникалом (п=57)
Показатели Данные M ± sd (min-max)
Скрининг Неделя -1 Период терапии 6 месяц 12 месяц
ДЭА-С (мкмоль/л) 2,6 ± 2,0 (0,8 - 10,8) 2,5±2,1 (0,7 ± 13,0) р=0,41 2,3 ± 2,0 (0,3 - 12,9) р=0,053
Эстрадиол (пмоль/л) 65,4 ± 66,5 (4,0 - 289,0) 120,9 ± 286,1 (5,0 - 2001,0) р=0,13 67,7 ± 144,3 (2,0 - 809,0) р=0,90
Литература
1. Bjorntorp P. The regulation of adipose tissue distribution in humans // Int. J. Obes. 1997.-V.20.-P.291-302.
2. Geary N. The effect of estrogen on appetite // Medscape Women's Health J.-1998. V.3. -P.1-11.
3. Kirchengast S., Gruber D., Sator M. et al. Postmenopausal weight status, body composition and body fat distribution in relation to parameters of menstrual and reproductive history // Maturitas-1999.-V.33.-P.117-126.
29
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2005
