CC BY
10
ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ КВАДРОПРИЛА У ЖЕНЩИН С МЕНОПАУЗАЛЬНЫМ МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ
Скибицкий В.В., Фендрикова А.В., Сиротенко Д.В., Заболотских Т.Б., Шухардина Е.Л., Скибицкая С.В. Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар
КЛИНИКА И ФАРМАКОТЕРАПИЯ
В последнее время классический образ «современного» человека часто ассоциируется с артериальной гипертонией (АГ), ожирением, инсулинорезистент-ностью, гиперинсулинемией и дислипидемией, то есть с таким понятием как «метаболический синдром» (МС) [1]. Актуальность проблемы ранней диагностики и своевременной терапии МС обусловлена, прежде всего, социальной значимостью. Хорошо известно, что МС играет существенную роль в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний, ассоциированных с атеросклерозом. Кроме того, каждый из компонентов МС, особенно их совокупность, резко увеличивают риск развития неблагоприятных кардиоваскулярных событий — инсульта, инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности [2,3]. В то же время распространенность МС в определенной степени зависит от пола и возраста. В возрастных группах от 20 до 49 лет МС встречается чаще у мужчин, а в возрасте 50 — 69 лет — практически с одинаковой частотой у мужчин и женщин. Однако риск развития сердечно-сосудистых осложнений при наличии МС, в частности, ишемической болезни сердца, гораздо выше у женщин, чем у мужчин [4]. Одна из возможных причин увеличения частоты МС и его прогностической значимости у женщин старше 50 лет — наступление менопаузы. Известно, что гормональные и метаболические изменения, сопровождающие менопаузу, приводят к ремоделиро-ванию миокарда и сосудистой стенки, к неблагоприятным метаболическим сдвигам, и, как следствие, увеличению риска сердечно-сосудистых заболеваний [5,6,7,8]. Все это послужило основанием для выделения в последнее десятилетие нового понятия — мено-паузальный МС.
Один из ключевых компонентов менопаузального МС — артериальная гипертония. В климактерическом периоде распространенность АГ значительно возрастает, достигая у женщин старшей возрастной группы 70 — 75% [9]. Кроме того, по данным Фремин-гемского исследования, вклад АГ в риск развития сердечно-сосудистых осложнений у женщин в постменопаузе является достоверно большим, чем у мужчин того же возраста. С каждым последующим десятилетием менопаузы кардиоваскулярная смертность среди женщин возрастает в 3 — 5 раз. Достаточно часто АГ развивается у женщин уже после наступления
менопаузы. Однако у 30 — 35% пациенток с исходно имеющейся АГ менопауза изменяет течение заболевания — АГ протекает более тяжело и сопровождается развитием неблагоприятных вариантов ремоделиро-вания левого желудочка [10, 11]. Кроме того, на фоне гормональных изменений, сопровождающих менопаузу, уменьшается эффективность проводимой анти-гипертензивной терапии. В свою очередь сочетание АГ с другими компонентами МС, в частности с дис-липидемией и инсулинорезистентностью, требует более взвешенного подхода к выбору медикаментозной терапии. Оптимальный препарат для терапии АГ у женщин с менопаузальным МС должен обладать не только выраженным антигипертензивным, но и орга-нопротективным эффектом, а также метаболической нейтральностью.
Всем этим требованиям в полной мере соответствуют блокаторы ренин-ангиотензиновой системы (РАС), в частности, ингибиторы АПФ. Один из представителей этого класса препаратов — спираприл. Относительно недавно появившись на российском рынке фармакологических средств, спираприл уже показал свою высокую антигипертензивную эффективность и хорошую переносимость в нескольких исследованиях. Спираприл отличается высокой липо-фильностью и тканевой специфичностью, обеспечивая блокаду преимущественно тканевого звена РАС. Именно этим объясняется его высокая органопро-тективная и антипролиферативная эффективность. Большое клиническое значение имеет сбалансированный двойной путь выведения спираприла — препарат в равной степени выводится печенью и почками. Благодаря этой особенности, при назначении спираприла пациентам с нарушением функции почек нет необходимости коррекции дозы. Кроме того, спираприл относится к препаратам длительного действия, период полувыведения составляет 40 часов, что позволяет применять его один раз в сутки. В свою очередь, это определяет высокую приверженность пациентов терапии.
В то же время эффективность спираприла у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом изучена недостаточно.
В связи с этим целью нашего исследования стало определение эффективности и безопасности спи-раприла (Квадроприл, AWD.pharma GmbH&Co.KG,
Таблица 1
Частота выявления основных критериев метаболического синдрома у обследованных женщин
Критерии (%) Частота выявления
Артериальная гипертония 100
Абдоминальное ожирение 100
Глюкоза натощак > 5,6 ммоль/л 93,3
Глюкоза после нагрузочного теста 7,8-11,0 ммоль/л 76,7
ТГ > 1,7 ммоль/л 80
ЛПВП < 1,1 ммоль/л (%) 66,7
Сокращения: ТГ - триглицериды, ЛПВП - липопротеиды высокой плотности.
Таблица 2
Характеристика пациенток, включенных в исследование
Сокращения: ОХС - общий холестерин, ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности, ОНМК -острое нарушение мозгового кровообращения, ИБС - ишемическая болезнь сердца, ХСН - хроническая сердечная недостаточность.
%
ии
50 43,3
40
30
20
10 3,4 / и
<>- / , i W
Квадроприл Квадроприл + ПХТ Квадроприл + ПХТ + А
Рис. 1. Количество больных (в %), достигших целевого уровня АД на фоне применения различных вариантов антигипертензивной терапии
Обозначения: ГХТ - гидрохлортиазид, А - амлодипин.
Германия) в лечении АГ у женщин с менопаузальным МС.
Материал и методы
В открытое нерандомизированное несравнительное проспективное исследование были включены 30 женщин, средний возраст которых составил 52,2+0,74 года.
Критериями включения являлись: наличие менопаузы (2 года после прекращения менструального цикла); уровни САД > 130 мм рт.ст, ДАД > 85 мм рт.ст.; абдоминальное ожирение (окружность талии более 80 см); уровень глюкозы натощак > 5,6 ммоль/л; уровень глюкозы после нагрузочного теста 7,8-11,0 ммоль/л; уровень триглицеридов (ТГ) > 1,7 ммоль/л или уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) < 1,1 ммоль/л; наличие информированного согласия больного на участие в исследовании.
Метаболический синдром диагностировался при наличии АГ, абдоминального ожирения, дислипиде-мии и нарушений углеводного обмена, а при отсутствии одного из метаболических критериев МС расценивался как неполный.
Пациентки не включались в исследование в случаях отказа от участия в нем, непереносимости ингибиторов АПФ, хронической сердечной недостаточности II — IV ФК (КУНА), стенокардии напряжения III — IV ФК, инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии на момент включения, инфаркта миокарда или инсульта менее, чем за 6 месяцев до включения в исследование, симптоматической артериальной гипертонии, почечной или печеночной недостаточности, наличия сахарного диабета, тяжелых нарушений ритма и проводимости, заболеваний щитовидной железы с нарушением ее функции, онкологических заболеваний.
До начала исследования всем пациенткам проводилось общеклиническое обследование, трехкратное измерение артериального давления (АД), ЭКГ, суточное мониторирование АД (СМАД) с использованием
25
1 20*
Dipper Non-dipper Night-peaker Over-dipper
□ Исходно ■ Через 4 месяца терапии
Рис. 2. Распределение больных с различными суточными профилями АД исходно и на фоне терапии, включающей Квадроприл.
Примечание: * - р < 0,05 - достоверность изменения показателей в сравнении с исходными данными.
Факторы риска Частота выявления
(%)
Курение 13,3
Семейный анамнез сердечно-сосудистых
заболеваний 56,7
Дислипидемия (ОХС > 6,5 ммоль/л
или ХС ЛПНП > 4,0 ммоль/л) 43,3
Низкая физическая активность 90
Повышение фибриногена 16,7
Поражение органов-мишеней
Гипертрофия левого желудочка 96,7
Признаки атеросклероза
периферических артерий 33,3
Креатинин 107 - 124 мкмоль/л 16,7
Микроальбуминурия 20
Ассоциированные клинические состояния
ОНМК в анамнезе 6,7
ИБС 3,3
ХСН 23,3
Таблица 3
Динамика АД и ЧСС на фоне антигипертензивной терапии, включающей Квадроприл
Показатель Исходно Через 2 месяца(визит 4) Через 4 месяца (визит 5)
САД, мм рт.ст. 152,9 ± 1,35 123,9 ± 0,96* 122 ± 0,72*
ДАД, мм рт.ст. 94,6 ± 1,01 77, 41 ± 0,89* 75,3 ± 0,9*
ЧСС, ударов/мин 74,46 ± 1,24 70,52 ± 0,77* 69,88 ± 0,74*
Примечание: * р < 0,01 - достоверность изменения показателей в сравнении с исходными данными, САД - систолическое артериальное давление, ДАД - диастолическое артериальное давление, ЧСС - число сердечных сокращений.
Таблица 4
37'211 '8 Динамика показателей СМАД на фоне терапии,
включающей Квадроприл
Исходно Через 4 месяца
Рис. 3. Динамика показателей качества жизни пациенток на фоне терапии, включающей Квадроприл. Примечание: * - р < 0,005 - достоверность изменения показателей в сравнении с исходными данными.
аппарата Tonoport V (General Electric, Германия). Кроме того, оценивались основные биохимические параметры: уровни креатинина, глюкозы крови, АСТ, АЛТ, общего холестерина, холестерина липопротеи-дов низкой и высокой плотности, триглицеридов, фибриногена, калия. Обследование повторяли через 4 месяца терапии.
Результаты исследования обработаны статистически с использованием пакета программ «Statistica 5.0». При анализе данных применялись методы параметрической статистики (M±m и парный критерий t Стьюдента), а также непараметрический критерий %-квадрат.
До включения в исследование 20 пациенток (66,7%) получали антигипертензивную терапию. Однако целевые уровни АД достигнуты не были. В связи с этим препараты были отменены и через 3 — 10 суток («отмывочный» период) этим больным назначали Квадроприл в дозе 6 мг/сутки. Остальные 10 пациенток (33,3%) до начала исследования антиги-пертензивные препараты не получали, что позволило назначить им Квадроприл (6 мг/сутки) на первом визите. Антигипертензивную эффективность Квадроп-рила оценивали через 2 и 4 месяца. Эффективность терапии оценивалась ежемесячно. При отсутствии достижения целевого уровня АД (менее 140/90 мм рт.ст.) пациенткам назначался гидрохлортиазид в суточной дозе 12,5 мг, а при неэффективности двух-компонентной терапии — амлодипин (5 — 10 мг/сутки).
Исходно и через 4 месяца терапии пациентки заполняли специализированный опросник «Качество жизни у больных гипертонической болезнью», позволяющий оценить влияние основных симптомов АГ
Показатель Исходно Через 4 месяца (визит 5)
Ср/сут. САД, мм рт.ст. 146,5 ± 1,6 119 ± 0,84*
Ср/сут. ДАД, мм рт.ст. 88,76 ± 1,02 73,37 ± 1,22*
Ср/дн. САД, мм рт.ст. 150,5 ± 1,63 124,4 ±0,67*
Ср/дн. ДАД, мм рт.ст. 92,5 ± 1,23 77,55 ± 1,01*
Ср/ноч. САД, мм рт.ст. 135,9 ± 5,29 111,2 ± 0,1*
Ср/ноч. ДАД, мм рт.ст. 83,29 ± 1,54 67,12 ± 1,07*
Примечание. * р < 0,001 - достоверность изменения показателей в сравнении с исходными данными, ср/сут. - среднесуточное АД, ср/дн. - среднедневное АД, ср/ноч. - средненочное АД.
Таблица 5
Биохимические показатели исходно и через 4 месяца терапии, включающей Квадроприл
Показатель Исходно Через 4 месяца (визит 5)
Креатинин, мкмоль/л 89,9 ± 2,59 93,8 ± 3,18
Глюкоза, ммоль/л 5,84 ± 0,07 5,49 ± 0,07*
АСТ кин., Ед/л 25,1 ± 1,15 23,87 ± 1,05
АЛТ кин., Ед/л 26,8 ± 1,05 27,07 ± 1,28
ОХС, ммоль/л 6,09 ±0,15 5,63 ± 0,1*
ЛПНП, ммоль/л 4,11 ± 0,14 3,66 ± 0,11*
ЛПВП, ммоль/л 1,07 ± 0,05 1,19 ± 0,04
ТГ, ммоль/л 1,81 ±0,06 1,72 ± 0,04
Фибриноген, г/л 4,01 ± 0,18 3,77 ± 0,16
Калий, ммоль/л 4,36 ± 0,08 4,66 ± 0,2
Примечание: * р < 0,05 - достоверность изменения показателей в сравнении с исходными данными; ОХС - общий холестерин, ЛПНП - липопротеиды низкой плотности, ЛПВП - липопротеиды высокой плотности, ТГ - триглицериды.
(головная боль, головокружение, нарушение сна и др.) на привычный образ жизни больных.
Результаты и обсуждение
Обследование пациенток до включения в исследование позволило диагностировать у 22 женщин (73,3%) АГ 1 степени, у 8 (26,7%) — АГ 2 степени. До начала терапии средние уровни АД составляли 152,9 ± 1,35/94,6 ± 1,01 мм рт.ст. Средняя продолжительность АГ — 4,5 ± 0,36 года.
Кроме того, у всех пациенток имело место абдоминальное ожирение (окружность талии в среднем со-
ставляла 93, 47 ± 1,34 см), у подавляющего большинства отмечались нарушения углеводного и липидного обменов (табл. 1). Следует отметить, что полный МС, включающий все критерии, был диагностирован у 18 больных (60%).
Анализ анамнестических данных и основных результатов клинического и лабораторного обследования выявил значительное число факторов риска у пациенток, включенных в исследование; у более половины из них семейный анамнез был отягощен по сердечно-сосудистым заболеваниям, у 43,3% была диагностирована дислипидемия, практически у всех больных имела место гиподинамия (табл. 2). Кроме того, несмотря на относительно непродолжительный анамнез АГ, у 96,7% женщин выявлена гипертрофия левого желудочка, а у 23,3% — признаки хронической сердечной недостаточности. Все это свидетельствует о необходимости проведения ранней эффективной антигипертензивной терапии у пациенток с менопау-зальным МС.
Через месяц применения Квадроприла целевой уровень АД был достигнут у 16 человек (53,3%). Остальным пациентам потребовалось применение комбинации Квадроприла и гидрохлортиазида. Еще через месяц лечения в связи с отсутствием снижения АД менее 140/90 мм рт.ст. одной больной была назначена комбинация квадроприла, гидрохлортиазида и амлодипина в дозе 10 мг в сутки. Таким образом, более чем у половины пациенток целевые уровни АД достигнуты на фоне монотерапии Квадроприлом (рис. 1).
На фоне проводимого лечения достоверное снижение систолического и диастолического АД отмечалось через 2 месяца и данная тенденция сохранялась до окончания срока наблюдения (табл. 3). Через 4 месяца уровень систолического АД снизился на 20,2% (р < 0,01), диастолического АД - на 20,4% (р < 0,01). Кроме того, на фоне терапии отмечалось статистически значимое уменьшение числа сердечных сокращений, что, вероятно, объясняется нормализацией уровня АД.
Анализ результатов суточного мониторирования АД исходно и через 4 месяца лечения показал достоверное снижение как среднесуточных, так и средне-ночных и среднедневных показателей систолического и диастолического АД (табл. 4). На фоне позитивной динамики основных параметров СМАД отмечалось изменение суточных кривых АД у большинства обследованных (рис. 2). Так, до начала терапии в исследуемой группе нормальный профиль АД «Dipper» был диагностирован лишь у 3 пациенток (10%). Через 4 месяца лечения отмечалось уменьшение числа больных с патологическими типами кривых, однако достоверно увеличилось только число женщин с профилем «Dipper» — до 66,7% (20 человек).
Учитывая наличие у всех пациенток МС, обязательной являлась оценка метаболической нейтральности используемой терапии (табл. 5). Квадроприл не оказывал негативного влияния на углеводный и липидный обмены, а также на выделительную функцию почек. Более того, через 4 месяца лечения достоверно снизились уровни глюкозы крови, общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности. Это можно объяснить фактом соблюдения рекомендованной гипокалорийной диеты частью больных в период исследования. Кроме того, 8 женщин (26,7%) в течение 4 месяцев наблюдения принимали статины, что закономерно сказалось на уровне липидов крови.
Важным фактором, во многом определяющим приверженность к терапии, является качество жизни пациентов. На фоне лечения Квадроприлом достоверно уменьшилось суммарное количество баллов опросника качества жизни: с 37,2 ± 1,8 до 30,8 ± 1,3 баллов (рис. 3).
Таким образом, результаты исследования свидетельствуют о достаточно выраженной антигипертен-зивной эффективности терапии, основанной на Квад-роприле, у пациенток с АГ и менопаузальным МС. Монотерапия Квадроприлом позволяет достичь целевых значений АД у половины больных (53,3%). Применение комбинации Квадроприла с гидрохлортиазидом сопровождается нормализацией АД у 43,3% пациенток. Лишь у 1 больной для достижения целевых значений АД потребовалась тройная комбинация препаратов, включающая Квадроприл, гидрохлортиазид и амлоди-пин. Кроме того, лечение сопровождается достоверным увеличением числа женщин с нормальным суточным профилем АД, что, как известно, немаловажно для предотвращения и замедления прогрессирования поражения органов-мишеней, а также для предупреждения развития сердечно-сосудистых осложнений. Несмотря на то, что часть пациентов получала комбинацию квадроприла и гидрохлортиазида, терапия не оказывала неблагоприятного влияния на углеводный и ли-пидный обмен. Следовательно, выраженная антиги-пертензивная эффективность и метаболическая нейтральность Квадроприла позволяют рекомендовать его как в монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами для коррекции АГ у пациенток с менопау-зальным МС.
Выводы
1. Монотерапия Квадроприлом в суточной дозе 6 мг способствует снижению АД до целевых значений у 53,3% женщин с менопаузальным метаболическим синдромом. У 46,7% больных целевой уровень АД достигнут на комбинированной антигипертензивной терапии, основанной на Квадроприле.
2. Антигипертензивная терапия, включающая Квадроприл, способствует нормализации суточного
профиля АД у 56,7% пациенток с менопаузальным метаболическим синдромом.
3. Антигипертензивная терапия, включающая
Квадроприл, является метаболически нейтральной,
так как не оказывает негативного влияния на основ-
Литература
1. Ferrannini E., Natali A., Capaldo B. et al. Insulin resistance, hyper-insulinemia and blood pressure: role of age and obesity. European Group for the study of insulin Resistance (EGIR)// Hypertens. 1997; 30: 1144 - 1149.
2. S.I., Banerij M., Sowers J.R. Insulin resistance and cardiovascular disease// J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86: 713 - 718.
3. Rahmouni K., Correia M.L.G., Haynes W.G. et al. Obesety-associ-ated hypertension. New insights into mechanism // Hypertens. 2005; 45: 9 - 14.
4. Lakka H.M., Laaksonen D.E., Lakka T.A. et al. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men// JAMA 2002; 288(21): 2709 - 2716.
5. Rosental T., Oparil S. Hypertension in women// J. Hum. Hypertens. 2000; 14: 691-704.
6. Kotchen J.M., Kotchen T.A. Impact of female hormones on blood pressure: review of potential mechanisms and clinical studies // Curr. Hypertens. Rep. 2003; 5: 505-12.
7. Vilecco A.S., de Aloyso D., Radi D. et al. Plasma catecholamines in pre- and postmenopausal women with mild to moderate essential hypertension// J. Hum. Hypertens. 1997; 11: 152-62.
ные показатели липидного, углеводного обменов, а также на уровни креатинина и калия сыворотки крови.
4. Терапия, основанная на Квадроприле, сопровождается достоверным улучшением качества жизни пациентов.
8. Скибицкий В.В., Шухардина Е.Л., Медведева Ю.Н. и др. Взаимосвязь ремоделирования левого желудочка с гемодинами-ческими и метаболическими факторами у женщин с артериальной гипертонией в ранней постменопаузе// Южно-Росс. мед. ж. 2004; 3: 16-19.
9. Burt V.I., Whelton P. Prevalence of hypertension in the US adult population. Results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1991. NHANES III//Hypertens. 1995; 25(3): 305 - 313.
10. Шухардина Е.Л., Скибицкий В.В., Медведева Ю.Н. и др. Взаимосвязь гемодинамических, метаболических факторов и структурно-геометрических изменений левого желудочка при артериальной гипертонии у женщин в ранней постменопаузе// Южно-Росс. мед. ж. 2003; 1: 26-30.
11. Скибицкий В.В., Медведева Ю.Н., Шухардина Е.Л. Особенности суточного профиля артериального давления и структурно-функционального состояния левого желудочка у женщин с различным генезом климакса// Росс. кардиол. ж. 2006; 6: 2428.
Поступила 18/08-2007
