CC BY
0
Анестезиология и реаниматология Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology
2021, №4, с. 54-61 2021, No. 4, pp. 54-61
https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202104154 https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202104154
Отказ от эритроцитарной массы для заполнения аппарата искусственного кровообращения как основа периоперационной профилактики церебрального повреждения у детей при кардиохирургических операциях
© А.А. ИВКИН, Д.В. БОРИСЕНКО, А.В. ЦЕПОКИНА, Е.В. ГРИГОРЬЕВ, Д.Л. ШУКЕВИЧ
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» Минобрнауки России, Кемерово, Россия
РЕЗЮМЕ
Операции по коррекции врожденных пороков сердца (ВПС) проводятся с использованием искусственного кровообращения (ИК) и сопровождаются широким спектром факторов, влияющих на головной мозг ребенка, однако на сегодняшний день имеется лишь небольшое количество исследований по профилактике церебрального повреждения во время кардиохирургических вмешательств.
Цель исследования. Установить влияние отказа от применения препаратов крови в интраоперационном периоде как метода профилактики церебрального повреждения в послеоперационном периоде у детей с септальными ВПС, нуждающихся в хирургических вмешательствах в условиях ИК.
Материал и методы. В исследование включены 40 детей, средний возраст которых составил 14 [12—22,5] мес, а масса тела — 8,8 [7,25—11] кг. Всем пациентам проводилась радикальная коррекция септальных ВПС в условиях ИК. Пациенты разделены на две группы в зависимости от использования эритроцитарной массы в объеме первичного заполнения аппарата искусственного кровообращения. Церебральное повреждение оценивалось с помощью трех специфических маркеров в сыворотке крови: белка S100ß, нейронспецифической енолазы (NSE) и глиального фибриллярного кислого белка (GFAP) до начала операции, после завершения ИК и через 16 ч после оперативного вмешательства. Клиническая оценка церебрального повреждения проведена с использованием валидизированной для детей данного возраста шкалы оценки детского делирия — The Cornell Assessment for Pediatric Delirium.
Результаты. Проанализирован ряд факторов в интра- и послеоперационном периодах: уровень гемоглобина, показатели кислородного транспорта (церебральная оксигенация, уровень лактата и сатурация венозной крови) и показатели органной дисфункции (уровень креатинина, мочевины, билирубина, длительность искусственной вентиляции легких и пребывания в отделении реанимации). Различия между группами не найдены, и все показатели находились в пределах референсных значений, таким образом, показана безопасность проведения операций по коррекции ВПС без использования трансфузии. Кроме того, представлены результаты определения специфических маркеров повреждения головного мозга, максимальный уровень которых наблюдался сразу же после завершения ИК в обеих группах. Концентрация всех трех маркеров была статистически значимо выше у пациентов группы с применением трансфузии после окончания ИК: S100ß — 522,1 [386,65—702,9] нг/л и 947,7 [696,93—1378,25] нг/л (p<0,001); NSE — 30,51[22,8—36,99] нг/л и 44,92 [34,1—55,06] нг/л (p=0,007); GFAP — 0,1172 [0,1093—0,1198] нг/мл и 0,1238 [0,1195—0,1348] нг/мл (p=0,004). Кроме того, значения уровня GFAP были выше у пациентов группы с применением трансфузии и через 16 ч после операции — 0,11 [0,105—0,1197] нг/мл и 0,1212 [0,1177—0,1404] нг/мл (p=0,002).
Выводы. В исследовании показаны безопасность и эффективность стратегии отказа от применения эритроцитарной массы у пациентов исследуемой группы по отношению к профилактике церебрального повреждения.
Ключевые слова: дети, врожденные пороки сердца, кардиохирургия, искусственное кровообращение, нейроваскулярная единица, церебральное повреждение.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
Ивкин А.А. — https://orcid.org/0000-0002-3899-1642; e-mail: [email protected] Борисенко Д.В. — https://orcid.org/0000-0003-0539-3766; e-mail: [email protected] Цепокина А.В. — https://orcid.org/0000-0002-4467-8732; e-mail: [email protected] Григорьев Е.В. — https://orcid.org/0000-0001-8370-3083; e-mail: [email protected] Шукевич Д.Л. — https://orcid.org/0000-0001-5708-2463; e-mail: [email protected] Автор, ответственный за переписку: Ивкин А.А. — e-mail: [email protected]
КАК ЦИТИРОВАТЬ:
Ивкин А.А., Борисенко Д.В., Цепокина А.В., Григорьев Е.В., Шукевич Д.Л. Отказ от эритроцитарной массы для заполнения аппарата искусственного кровообращения как основа периоперационной профилактики церебрального повреждения у детей при кардиохирургических операциях. Анестезиология и реаниматология. 2021;4:54-61. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202104154
Renouncement of red blood cells for heart-lung machine filling for perioperative prevention of cerebral injury in children undergoing cardiac surgery
© A.A. IVKIN, D.V. BORISENKO, A.V. TSEPOKINA, E.V. GRIGORYEV, D.L. SHUKEVICH Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases, Kemerovo, Russia
ABSTRACT
Surgery for congenital heart defects (CHD) is performed under cardiopulmonary bypass and accompanied by various factors affecting the child's brain. However, there are currently few studies devoted to prevention of cerebral damage in children undergoing cardiac surgery.
Objective. To establish the effect of renouncement of red blood cells for heart-lung machine filling to prevent cerebral damage in children with septal congenital heart disease undergoing on-pump cardiac surgery.
Material and methods. The study included 40 children aged 14 [12-22.5] months. Mean weight of children was 8.8 [7.25-11] kg. All patients underwent radical correction of septal CHD under cardiopulmonary bypass. All patients were divided into 2 groups depending on the use of red blood cells for primary filling of heart-lung machine. Cerebral damage was assessed using 3 specific serum markers: protein S100|, neuron-specific enolase (NSE) and glial fibrillar acidic protein (GFAP) prior to surgery, after CPB and in 16 hours after surgery. Clinical assessment of cerebral injury was carried out using the Cornell Pediatric Delirium Assessment scale.
Results. We analyzed certain intra- and postoperative factors: hemoglobin, oxygen transport indicators (cerebral oxygenation, lactate and venous saturation) and parameters of organ dysfunction (creatinine, urea, bilirubin, duration of artificial lung ventilation and ICU-stay). No between-group differences were found and all indicators were within the reference values. Thus, correction of congenital heart defects without transfusion is safe. In addition, concentration of specific markers of brain damage was significantly higher in the group of transfusion after CPB weaning: S100| — 522.1 [386.65-702.9] ng/L and 947.7 [696.93-1378.25] ng/L (p<0.001); NSE — 30.51 [22.8-36.99] ng/L and 44.92 [34.1-55.06] ng/L (p=0.007); GFAP — 0.1172 [0.1093-0.1198] ng/ml and 0.1238 [0.1195-0.1348] ng/ml (p=0.004). In addition, GFAP was higher in the same group in 16 hours after surgery — 0.11 [0.105-0.1197] ng/ml and 0.1212 [0.1177-0.1404] ng/ml (p=0.002). Conclusion. Rejection of red blood cells for heart-lung machine filling is safe for prevention of cerebral injury.
Keywords: children, congenital heart defects, cardiac surgery, cardiopulmonary bypass, neurovascular unit, cerebral injury. INFORMATION ABOUT THE AUTHORS:
Ivkin A.A. — https://orcid.org/0000-0002-3899-1642; e-mail: [email protected] Borisenko D.V. — https://orcid.org/0000-0003-0539-3766; e-mail: [email protected] Tsepokina A.V. — https://orcid.org/0000-0002-4467-8732; e-mail: [email protected] Grigoryev E.V. — https://orcid.org/0000-0001-8370-3083; e-mail: [email protected] Shukevich D.L. — https://orcid.org/0000-0001-5708-2463; e-mail: [email protected] Corresponding author: Ivkin AA. — e-mail: [email protected]
TO CITE THIS ARTICLE:
Ivkin AA, Borisenko DV, Tsepokina AV, Grigoryev EV, Shukevich DL. Renouncement of red blood cells for heart-lung machine filling for perioperative prevention of cerebral injury in children undergoing cardiac surgery. Russian Journal of Anesthesiology and Reanimatology = Anesteziologiya iReanimatologiya. 2021;4:54-61. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202104154
Введение
Количество операций коррекции врожденных пороков сердца (ВПС) у детей в мире ежегодно растет. Большая часть из них выполняется с использованием искусственного кровообращения (ИК), и все они в той или иной степени оказывают патологическое влияние на различные органы и системы, в особенности на такую тонко организованную структуру, как головной мозг. Структура головного мозга на клеточном уровне представлена нейроваскулярной единицей (НВЕ), и индуцированный во время операции системный воспалительный ответ (СВО) проявляется в ней как нейровоспаление [1, 2]. При этом факторы, интраопераци-онно инициирующие СВО, разнообразны: нестабильность гемодинамики, ионные и кислотно-основные нарушения, нарушения газового состава крови, длительность и объем операции, влияние анестетиков и применение симпатоми-метических препаратов [3—5]. Такие факторы могут встречаться при операции любого профиля, характерны они и для кардиохирургии, однако ее отличает наличие ИК, включающего наибольшее количество патологических факторов. Среди них можно выделить непосредственно повреждающие головной мозг, например микроэмболию, гипоксию, ламинарный ток крови [6—8]. Вторую группу составляют факторы, способные инициировать СВО: контакт крови с поверхностью контура аппарата ИК (АИК) и с воздушной средой, гемолиз, гемодилюция, гипотермия. СВО, ре-
ализуемый как нейровоспаление в головном мозге, оказывает на него деструктивное воздействие с нарушением работы НВЕ и ее повреждением [4, 9].
У детей, особенно первого года жизни, неизбежна критическая гемодилюция (обусловленная несоответствием объема заполнения контура ИК и объема циркулирующей крови ребенка), которая является еще одним фактором риска, поскольку может привести к гемической гипоксии. С целью ее профилактики применяются компоненты донорской крови, однако трансфузия, так же как и гипоксия, способна представлять угрозу для головного мозга. Примером этому может служить недавно проведенное исследование, в котором установлено, что каждые 10 мл на 1 кг массы тела интраоперационной трансфузии эритроцитарной массы увеличивают вероятность развития послеоперационного делирия на 90% [10]. Патофизиологический механизм этого явления заключается в том, что компоненты донорской крови, являясь чужеродными для реципиента, инициируют и усиливают СВО, реализуемый через нейровоспаление и повреждение НВЕ. Таким образом, потенциально опасны для пациента как трансфузия, так и возможная гипоксия при отказе от нее, поэтому данная проблема является актуальной при оказании анестезиологической помощи детям, однако работы по этой тематике единичны.
Цель исследования — установить влияние отказа от применения препаратов крови в интраоперационном периоде как метода профилактики церебрального поврежде-
ния в послеоперационном периоде у детей с септальны-ми ВПС, нуждающихся в хирургических вмешательствах в условиях ИК.
Материал и методы
Исследование проводилось на базе отделения анестезиологии и реанимации НИИ КПССЗ. Обследованы 40 детей в возрасте от 6 до 36 мес, средний возраст — 14 [12—22,5] мес, масса тела — 8,8 [7,25—11] кг, которым проводилась плановая радикальная коррекция дефектов межжелудочковой и межпредсердной перегородок в условиях ИК. Анализ мощности исследования проведен по формуле:
n=(t2xpxQ)/A2,
где t — критическое значение критерия Стьюдента при соответствующем уровне значимости, в данном исследовании — 0,05; А — предельно допустимая ошибка (%); Р — доля случаев, в которых встречается изучаемый признак (%); Q — доля случаев, в которых не встречается изучаемый признак (100—Р).
Согласно данному расчету, в исследование необходимо включить 196 пациентов. Однако эффект ограничения трансфузии в отношении профилактики церебрального повреждения был значительным, поэтому для доказательства того, что данный эффект не случаен, достаточно небольшого числа пациентов, которых и включили в исследование. Исследование является проспективным рандомизированным и одобрено локальным этическим комитетом НИИ КПССЗ (протокол №20 от 20.11.18).
При включении в исследование пациенты проходили рандомизацию методом конвертов:
— исследуемая группа (ИГ): первичный объем заполнения АИК на основе коллоидно-кристаллоидных растворов без эритроцитарной массы (20 пациентов);
— контрольная группа (КГ): первичный объем заполнения АИК на основе коллоидно-кристаллоидных растворов с использованием эритроцитарной массы (20 пациентов).
Характеристика пациентов по группам представлена в табл. 1.
С целью верификации повреждения головного мозга в плазме крови оценивали концентрацию трех специфических маркеров, наиболее изученных в детской популяции: белка 8100р , нейронспецифической енолазы (№Е) и гли-ального фибриллярного кислого белка (GFAP). Белок 8100Р физиологически находится в астроцитах глии и определяется в крови только при нарушении целостности гематоэнцефа-лического барьера, его концентрация хорошо коррелирует с объемом пораженной мозговой ткани [11, 12]. №Е представляет интерес прежде всего тем, что является внутриклеточным тканеспецифичным ферментом нейронов и его появление в сыворотке крови означает нарушение их целостности [13, 14]. Повышенные концентрации GFAP в крови и ликворе свидетельствуют о нарушении целостности мембран астроцитов и позволяют говорить о дисфункции гема-тоэнцефалического барьера [15]. Анализ крови для измерений проводили на трех этапах: 1-й этап — при поступлении в операционную, после катетеризации магистральной вены, до индукции анестезии; 2-й этап — сразу же после окончания ИК; 3-й этап — спустя 16—18 ч после операции. Забор крови проводили из внутренней яремной вены.
Клиническим маркером повреждения НВЕ в нашем исследовании стали наличие и степень выраженности после-
Таблица 1. Характеристика обследованных пациентов Table 1. Characteristics of patients
Признак Исследуемая группа Контрольная группа Р
Количество пациентов, п (%) 20 (50) 20 (50) 1
Мужской пол, п (%) 7 (35) 9 (45) 0,52
Женский пол, п (%) 13 (65) 11 (55) 0,52
Возраст, мес 15 [12—23,3] 13 [11—21,3] 0,27
Рост, см 81 [76—86] 75 [71,3—84,3] 0,14
Масса тела, кг 10,5 [9,2—11,3] 9,2 [8,7—11,8] 0,15
Лабораторные показатели до операции
Уровень лейкоцитов, х109/л 7,4 [6,6—7,9] 7,5 [7—9] 0,17
Уровень эритроцитов, х1012/л 4,6 [4,5—4,75] 4,6 [3,9—5] 0,7
Уровень гемоглобина, г/л 118,5 [115—121,3] 117 [112,8—119] 0,29
Уровень гематокрита, % 36 [34—38] 35 [33—37] 0,34
Уровень прямого билирубина, мкмоль/л 2,4 [2,1—3,3] 2,9 [2,1—3,7] 0,54
Уровень непрямого билирубина, мкмоль/л 4,3 [2,5—5,5] 4,5 [2,4—6,7] 0,68
Уровень креатинина, мкмоль/л 38,5 [30,5—44,3] 31 [24,3—43,3] 0,23
Уровень мочевины, ммоль/л 3,8 [3,4—4,3] 4 [3—5] 0,98
Хирургическое вмешательство
Диагнозы, п (%)
ДМПП 15 (75) 15 (75) 1
ДМЖП 5 (25) 5 (25) 1
Хирургический доступ, п (%)
Срединная стернотомия 14 (70) 15 (75) 0,85
Боковой доступ 6 (30) 5 (25) 0,85
Время ИК, мин 40,5 [33—47] 45 [35—49,5] 0,5
Время пережатия аорты, мин 27,5 [20,3—33] 29 [22,3—36,3] 0,59
Примечание. ДМПП — дефект межпредсердной перегородки; ДМЖП — дефект межжелудочковой перегородки; ИК — искусственное кровообращение.
операционного делирия (ПОД), оцененные с помощью ва-лидизированной для пациентов детского возраста в кардиохирургии шкалы The Cornell Assessment for Pediatric Delirium (CAPD) [16], согласно которой результат от 9 баллов и более свидетельствует о наличии делирия. Тестирование проводилось в первые сутки после операции в отделении анестезиологии и реанимации только после экстубации и при наличии самостоятельного эффективного дыхания ребенка через естественные дыхательные пути. С целью исключения ошибок в тестировании по причине ажитации ребенка исследование проводилось не ранее чем через 2 ч после экстубации. Предварительно ребенка оценивали по шкале RASS, при оценке —4 и —5 оценку не проводили до возращения уровня сознания (до —3 и более), что исключает влияние постнаркозной депрессии сознания [17]. Кроме того, обязательным условием была предварительная оценка ребенка по шкалам анальгезии для исключения влияния болевого компонента на результат тестирования по CAPD. Применяли следующие шкалы: для детей до 1 года — Neonatal Infant Pain Scale [18]; для детей от 1 года до 3 лет — шкалу FLACC [16]. Сумма более 3 баллов по представленным шкалам означает наличие боли. Если при оценке выявляли болевой синдром, то проводили адекватную анальгезию с последующей повторной оценкой. Оценку наличия ПОД проводили только в отсутствие боли у ребенка.
Учитывая, что в исследуемой группе существовал риск возникновения гемической гипоксии в связи с более низким уровнем гемоглобина, считали крайне важным вопрос безопасности такой стратегии для пациента. С целью его разрешения применен контроль ряда лабораторных и инструментальных показателей на всех этапах оперативного вмешательства и через 16—18 ч после него. Проанализированы уровни гемоглобина, гематокрита и эритроцитов крови. Оценка соответствия доставки и потребления кислорода тканями проводилась с помощью уровня сатурации венозной крови, лактата крови и показателей церебральной оксиметрии, кроме того, оценивались данные пульсокси-метрии. С целью контроля почечной функции регистриро-
вался уровень мочевины и креатинина в первые послеоперационные сутки, печеночной функции — уровень прямого и непрямого билирубина. Помимо этого, фиксировался уровень лейкоцитов крови. Оценка течения ближайшего послеоперационного периода помимо перечисленного включала также дренажные потери, длительность искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и пребывания в отделении анестезиологии и реанимации. Проанализированы также частота применения и доза инотропных препаратов на всех этапах исследования.
Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью программы BioStat Pro 5.9.8. Ввиду дискретного характера большинства данных и того, что они не соответствовали закону о нормальном распределении (критерий Шапиро—Уилка, p<0,05), применялись непараметрические методы анализа. Данные представлены в виде медианы (Me), верхнего (Q1) и нижнего квартилей (Q3). Сравнительный анализ количественных переменных проводили с использованием критерия Манна—Уитни [19]. Сравнительный анализ качественных переменных проводили с помощью таблицы сопряжения 2x2 для абсолютных показателей. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.
Результаты
В табл. 2 продемонстрированы все проанализированные факторы интраоперационного периода. Группы статистически значимо различались между собой по уровню гемоглобина и гематокрита, при этом в КГ показатели были статистически значимо выше. Показатели сатурации венозной крови не различались в группах на этапе ИК, однако в конце операции они были ниже в группе без трансфузии: 71% [69,8—73] и 73% [71,8—77] (p=0,01). По концентрации лакта-та крови различия между группами не выявлены. Показатели пульсоксиметрии на всех этапах операции статистически значимо не различались. Показатели церебральной окси-генации различались только в конце операции, отмечены высокие уровни у пациентов КГ: 70,5% [69,8—75%] и 77%
Таблица 2. Характеристика факторов интраоперационного периода Table 2. Characteristics of intraoperative factors
Фактор
Исследуемая группа («=20) Контрольная группа (n=20)
Гемоглобин во время ИК, г/л* Гематокрит во время ИК, %* Гемоглобин в конце операции, г/л* Гематокрит в конце операции, %* Венозная сатурация крови во время ИК, % Венозная сатурация крови в конце операции, %* Лактат крови во время ИК, ммоль/л Лактат крови в конце операции, ммоль/л
Показатель SpO2 перед операцией, % Показатель SpO2 во время ИК, % Показатель SpO2 в конце операции, %* Показатель гё02 перед операцией, % Показатель Й02 во время ИК, % Показатель Й02 в конце операции, %*
Пациенты с применением инотропных препаратов.
Лабораторные показатели
87 [81—91,3] 25,5 [24—27] 106 [101,8—110,3] 31,5 [30—33,3] 85 [83,8—89] 71 [69,8—73] 1,5 [1,3—1,8] 1,5 [1,3—1,7] Показатели мониторинга
97 [90,5—98] 100 [99—100] 99 [98—99] 65 [61,5—73,5] 83 [80,5—86,5] 70,5 [69,8—75] Инотропные препараты n (%) 4 (20)
92 [87,3—97,3] 29 [27,8—31] 130,5 [104—125,5] 40 [38,8—41,5] 88,5 [86—90] 73 [71,8—77] 1,5 [1,2—1,9] 1,5 [1,2—1,7]
98 [95,5—98,5] 100 [99—100] 99 [98—99] 67 [61,5—70,5] 85 [81,5—87] 77 [74,5—78]
5 (25)
0,008 <0,001 <0,001 <0,001 0,26 0,01 0,87 0,46
0,33 0,75 0,79 0,77 0,4 0,008
0,7
Примечание. # — статистически значимая межгрупповая разница (p<0,05); ИК — искусственное кровообращение.
Таблица 3. Характеристика факторов послеоперационного периода Table 3. Characteristics of postoperative factors
Фактор Исследуемая группа («=20) Контрольная группа («=20) Р
Уровень гемоглобина в 1-е сутки, г/л* 101 [98,8 -107] 124 [113- 127] <0,001
Уровень гематокрита в 1-е сутки, % 30 [29- 32] 34 [33- 36] <0,001
Венозная сатурация в 1-е сутки, %* 70 [68,8- 73,3] 76,5 [73 -80] <0,001
Лактат крови в 1-е сутки (ммоль/л) 1,2 [1,1- 1,35] 1,2 [1,08 -1,3] 0,67
Уровень эритроцитов, х1012* 3,8 [3,6- 4,1] 4,8 [4,5 -5] <0,001
Уровень лейкоцитов, х109* 8,5 [7,9- 11,1] 10,8 [9,3- 12,8] 0,013
Уровень прямого билирубина в 1-е сутки после операции, мкмоль/л 2,9 [2,2- 3,2] 3,3 [2,3- 44] 0,29
Уровень непрямого билирубина в 1-е сутки, мкмоль/л* 3,8 [2,7- 4,9] 9,5 [4,9- 13] <0,001
Уровень креатинина в 1-е сутки, мкмоль/л* 26,5 [19,8-31] 32,5 [26 -40] 0,015
Уровень мочевины в 1-е сутки, ммоль/л* 3,7 [3,1- 4,9] 4,5 [4- 5,5] 0,032
Дренажные потери за 1-е сутки, мл/кг 6 [4,8- 7,3] 7 [5- 9] 0,17
Длительность пребывания в отделении реанимации, ч 23,5 [21 -29] 23 [21,8- 41,5] 0,97
Длительность ИВЛ, ч* 7 [6- 8] 8 [6,8- 9] 0,34
Пациенты с применением инотропных препаратов, п (%)** 4 (20) 5 (25) 0,7
Примечание. * — статистически значимая межгрупповая разница (р<0,05). * — длительность ИВЛ определялась как период с момента интубации пациента до момента экстубации и перевода на самостоятельное дыхание; ** — во всех случаях применения инотропных препаратов использовалась комбинация эпинефрина в дозе 0,05 мкг на 1 кг массы в минуту и милринона в дозе 0,5 мкг на 1 кг массы в минуту. По длительности гемодинамической поддержки группы статистически значимо не различались; ИК — искусственное кровообращение.
Таблица 4. Динамика специфических маркеров повреждения головного мозга Table 4. Specific markers of brain damage
Этапы исследования
Маркер Группа -
до операции конец ИК через 16 ч после операции
S100ß, нг/мл ИГ 185,3 [147,05- 230,1] 522,1** [386,65 -702,9] 167* [95,7-204,8]
КГ 244,2 [165,93- 360,18] 947,7** [696,93- 1378,25] 207,7* [125,23-291,25]
NSE, нг/мл ИГ 16,57 [13,39- 19,58] 30,51** [22,8- 36,99] 19,85* [17,04-24,4]
КГ 14,51 [12,34- 18,47] 44,92** [34,1- 55,06] 24,15* [16,67-29,29]
GFAP, нг/мл ИГ 0,1094 [0,1035- 0,1115] 0,1172** [0,1093 -0,1198] 0,11* [0,105-0,1197]
КГ 0,1137 [0,1079- -0,1242] 0,1238** [0,1195 -0,1348] 0,1212** [0,1177-0,1404]
Примечание. * — результат статистически значимо отличается от исходных значений (р<0,05); * — статистически значимая межгрупповая разница (р<0,05). ИГ — исследуемая группа (группа без применения компонентов донорской крови); КГ — контрольная группа (группа с применением компонентов донорской крови); ИК — искусственное кровообращение.
[74,5—78%] (р=0,008). Показатели гемодинамики были схожими у детей обеих групп, исходя из отсутствия эпизодов гипотензии и разницы в инотропной поддержке.
В послеоперационном периоде уровень гемоглобина и гематокрита отмечен статистически значимо ниже в ИГ, как и уровень эритроцитов крови. Сатурация венозной крови составляла 70% [68,8—73,3%] и 76,5% [73—80%] (р<0,001) с большими значениями у пациентов КГ. Концентрация лактата осталась неизменной по сравнению с ин-траоперационным периодом и между группами не различалась. У пациентов КГ отмечен статистически значимо более высокий уровень лейкоцитов крови: 8,5*109 [7,9—11,1] и 10,8х109 [9,3—12,8] (р=0,013). Относительно билирубина следует отметить, что уровень его прямой фракции у пациентов разных групп не различался, в то же время концентрация непрямой фракции в крови была статистически значимо выше у детей КГ: 3,8 мкмоль/л [2,7—4,9] и 9,5 мкмоль/л [4,9—13] (р<0,001). Уровень креатинина крови в послеоперационном периоде составлял 26,5 мкмоль/л [19,8—31] у пациентов ИГ и 32,5 мкмоль/л [26—40] у пациентов КГ (р=0,015). Уровень мочевины крови составлял 3,7 ммоль/л [3,1—4,9] у пациентов ИГ и 4,5 ммоль/л [4—5,5] у пациентов КГ (р=0,032). Таким образом, оба показателя почечной
функции преобладали у пациентов, получавших трансфузию в интраоперационном периоде (табл. 3). По длительности применения инотропных препаратов и ИВЛ, а также по продолжительности лечения в отделении анестезиологии и реанимации и дренажным потерям различия между группами отсутствовали.
Анализ концентрации белка 8100Р на различных этапах исследования установил, что пик его концентрации (ИГ — 522,1 нг/мл, КГ — 947,7 нг/мл) отмечался после завершения ИК. При этом его концентрация через 16 ч после оперативного вмешательства была статистически значимо ниже (ИГ — 167 нг/мл, КГ — 207,7 нг/мл), чем перед началом операции (ИГ — 185,3 нг/мл, КГ — 244,2 нг/мл). Анализ межгрупповой разницы выявил различия только на этапе после завершения ИК.
Максимальная концентрация №Е у детей обеих групп отмечена сразу же после завершения ИК (ИГ — 30,51 нг/мл, КГ — 44,92 нг/мл) со снижением через 16 ч после операции, при этом она оставалась статистически значимо более высокой (ИГ — 19,85 нг/мл, КГ — 24,15 нг/мл) относительно начального уровня (ИГ — 16,57 нг/мл, КГ — 14,51 нг/мл). Статистический анализ выявил различия между группами с большей концентрацией маркера у пациентов КГ (табл. 4).
Рис. Оценка в баллах по шкале CAPD.
ИГ — исследуемая группа (группа без применения компонентов донорской крови); КГ — контрольная группа (группа с применением компонентов донорской крови); ИК — искусственное кровообращение.
Fig. CAPD scores in both groups and overall sample.
ИГ — the study group (the group without the use of donor blood components); КГ — the control group (the group with the use of donor blood components); ИК — artificial blood circulation.
Динамика GFAP по контрольным точкам сходна с предыдущими маркерами. Так, после завершения ИК у пациентов обеих групп его концентрация была максимальной (ИГ — 0,1172 нг/мл, КГ — 0,1238 нг/мл), однако осталась повышенной относительно начального уровня через 16 ч после вмешательства только у детей группы с трансфузией (ИГ — 0,11 нг/мл, КГ — 0,1212 нг/мл). Статистически значимые различия между группами характерны для 2-го и 3-го этапов исследования.
ПОД выявлен у 9 (22,5%) детей среди всех пациентов, средняя оценка по шкале CAPD составила 5 [3—8] баллов. ПОД диагностирован у 2 (10%) детей ИГ с оценкой 3,5 [2,5—5] балла и у 7 (35%) детей КГ с оценкой 7 [3—9,25] баллов и со статистически значимой межгрупповой разницей среднего балла (p=0,026) (см. рисунок).
Обсуждение
Пациенты обеих групп статистически значимо различались между собой по уровню гемоглобина и гематокри-та, что объясняется применением эритроцитарной массы при ИК только в КГ. Несмотря на более низкую кислородную емкость крови у пациентов ИГ, уровень кислородного транспорта оставался достаточным на всех этапах операции, о чем свидетельствуют референсные значения сатурации венозной крови за весь период наблюдения, а также отсутствие различий между группами по концентрации лак-тата крови. Заслуживает внимания, что оксигенация головного мозга была статистически значимо выше у детей КГ, что объясняется более высоким средним содержанием гемоглобина у пациентов, получавших трансфузию. Однако абсолютные значения NIRS (near-infrared spectroscopy) не столь важны. Согласно данным литературы, ключевую роль для прогнозирования церебрального повреждения играет снижение показателей относительно доопераци-онного уровня. Так, опасность представляет снижение на 20% [20], а по некоторым данным, даже на 10% от начального уровня показателя NIRS [21]. У всех исследуемых па-
циентов на всех этапах оперативного вмешательства фиксировалось только повышение церебральной оксигенации, что говорит о достаточном уровне кислородного обеспечения мозга. Учитывая тот факт, что все показатели кислородного транспорта, исследованные нами, и в послеоперационном периоде оставались в нормативных пределах, можно говорить о том, что стратегия «бескровной» перфузии является безопасной относительно баланса доставки и потребления кислорода. Доказательством этому служит и то, что каких-либо органных дисфункций у детей обеих групп не зафиксировано. Так, уровень билирубина находился в пределах референсных значений — и нельзя говорить о каком-либо нарушении функции печени, однако следует отметить более высокий его уровень у пациентов группы, в которой использована донорская кровь. Вероятно, это и послужило причиной его повышения и может свидетельствовать об активном процессе гемолиза донорских эритроцитов [22]. Почечная функция также не нарушалась, судя по оцененным показателям.
Если рассматривать проблему нейровоспаления, то представляет интерес более высокий уровень лейкоцитов крови у пациентов КГ. Учитывая, что количество лейкоцитов является показателем степени выраженности СВО, лежащего в основе нейровоспаления и повреждения головного мозга [23, 24], вероятно, можно говорить о более высоком уровне СВО в КГ. Подтвердить такой тезис можно при помощи специфических маркеров церебрального повреждения. Максимальная концентрация белка 8100Р отмечена после завершения ИК. Поскольку период его полужизни составляет около 1 ч [25], можно предположить, что повышение его концентрации обусловлено воздействием ИК [9, 26]. Если учесть, что различия между группами в до-операционном и интраоперационном периодах отсутствовали, можно прийти к выводу, что именно трансфузия препаратов крови стала причиной более высокого уровня белка 8100Р у пациентов КГ путем инициации и потенцирования СВО с последующей нейровоспалительной реакцией.
В пользу данной теории говорит и то, что максимальная концентрация №Е у детей обеих групп отмечена сразу же после завершения ИК, что объясняется воздействием его факторов на прямую и опосредованную через СВО деструкцию нейронов. Через 16 ч концентрация маркера снижается, но остается повышенной относительно начального уровня. Вероятно, это может свидетельствовать о продолжающейся деструкции нейронов. Более того, данный маркер, так же как и предыдущий, статистически значимо выше у пациентов с трансфузией. Показатели концентрации GFAP в крови сходны с белком 8100Р и №Е и являются дополнительным подтверждением теории трансфузионно-го компонента как патологического фактора для головного мозга. Единственной разницей является то, что в отличие от других маркеров концентрация GFAP была статистически значимо выше и после операции, что может косвенно говорить о продолжающемся церебральном повреждении и в послеоперационном периоде у пациентов с интраопе-рационной трансфузией.
Всего ПОД выявлен у 22,5% пациентов. Учитывая, что в мировой литературе количество подобных исследований невелико, сложно проводить с ними сравнение. Более того, анализ их структуры затрудняет сопоставление еще больше. К примеру, одним из крупнейших исследований является исследование А. Ра1е1 и соавт. [27], в которое включены пациенты с рождения до 21 года с различными кардио-хирургическими операциями коррекции ВПС. Выявленная
частота развития ПОД составила 49%. Несмотря на большой объем наблюдений, отмечен и существенный минус — в исследование включены дети с оценкой по RACHS (шкала оценки тяжести и риска коррекции ВПС) от 1 до 6. Иначе говоря, оценка ПОД у детей велась без учета индивидуальных особенностей гемодинамики, что в конечном итоге с очень большой долей вероятности повлияло на результат [28], но нисколько не умаляет значимости этого исследования. Подобные данные независимо получены и в ином исследовании такой когорты пациентов, уровень делирия составил 57% [29]. Таким образом, в мировой литературе не представлены данные об оценке детей с ранжированием по типам ВПС и их коррекции, что говорит о перспективности изучения данного вопроса. Если же говорить об уровне и степени выраженности ПОД, то статистически значимая разница баллов между группами при оценке по шкале CAPD кажется вполне закономерной, учитывая более высокий уровень церебрального повреждения в КГ по данным анализа маркеров.
Полученные результаты согласуются с мировой тенденцией к отказу от трансфузии, подтверждением чему выступают работы как зарубежных, так и отечественных авторов [30]. Перспективной является разработка новых методов, которые позволили бы осуществлять ИК без использования компонентов донорской крови не только при септаль-ных пороках, но и при других, более сложных типах ВПС.
Выводы
1. Доказана безопасность для пациента стратегии отказа от использования эритроцитарной массы в объеме первичного заполнения аппарата ИК при операциях по поводу коррекции врожденных септальных пороков сердца у детей, в интраоперационном и послеоперационном периодах. Это подтверждается данными инструментальных методов мониторинга показателей пульсоксиметрии, статистически значимых различий между которыми не наблюдалось, а также данными церебральной оксиметрии, не различающимися на этапе искусственного кровообращения (83% [80,5—86,5%] у детей исследуемой группы и 85% [81,5— 87%] у детей контрольной группы, р=0,4) и имеющими различные, однако более высокие относительно начального уровня значения после завершения искусственного кровообращения (70,5% [69,8—75%] у пациентов исследуемой группы и 77% [74,5—78%] у пациентов контрольной группы, р=0,008). По лабораторным показателям также не выявлено нарушения баланса доставки кислорода: уровень лактата в группах статистически значимо не различался, а уровни сатурации венозной крови различались только после искусственного кровообращения, находясь при этом в границах референсных значений (71% [69,8—73%] у детей исследуемой группы и 73% [71,8—77%] у детей контрольной группы, р=0,01). По биохимическим анализам крови (уровень билирубина с фракциями, креатинина, мочевины) не выявлены какие-либо органные дисфункции у пациентов обеих групп. Дренажные потери за первые сутки, длительность искусственной вентиляции легких и пребывания в отделении анестезиологии и реанимации не различались между группами.
2. Выявлено, что статистически значимо выше был уровень специфических маркеров повреждения головного мозга — компонентов нейроваскулярной единицы (это белок S100ß, нейронспецифическая енолаза, глиальный фибриллярный кислый белок) у детей с применением эритроцитарной массы. Сразу же после завершения искусственного кровообращения соотношение маркеров у пациентов группы с применением компонентов донорской крови и группы без применения трансфузий крови выглядело следующим образом: для белка S100ß — 522,1 [386,65—702,9] нг/л и 947,7 [696,93—1378,25] нг/л (p<0,001); для ней-ронспецифической енолазы — 30,51 [22,8—36,99] нг/л и 44,92 [34,1—55,06] нг/л (p=0,007); для глиального фибриллярного кислого белка — 0,1172 [0,1093—0,1198] нг/мл и 0,1238 [0,1195—0,1348] нг/мл (p=0,004). Кроме того, значения показателя глиального фибриллярного кислого белка были выше у детей группы с трансфузией и через 16 ч после операции — 0,11 [0,105—0,1197] нг/мл и 0,1212 [0,1177— 0,1404] нг/мл (p=0,002).
3. Описана частота развития послеоперационного делирия у детей, оперированных по поводу коррекции врожденных септальных пороков сердца. Делирий по шкале CAPD выявлен у 9 (22,5%) пациентов.
4. Установлено, что факторами развития послеоперационного делирия у детей, оперированных по поводу коррекции врожденных септальных пороков сердца, являются: использование эритроцитарной массы в первичном объеме заполнения аппарата искусственного кровообращения — применялось у 7 (78%) детей группы с установленным делирием и у 13 (42%) детей группы без делирия (p=0,049); повышенный уровень лейкоцитов в послеоперационном периоде — 11,6 [10,8—13,4] (*109/л) у пациентов с делирием и 9,3 [8,1—11,5] (х109/л) (p=0,019) у пациентов без делирия.
5. Показано, что у детей, оперированных по поводу коррекции врожденных септальных пороков сердца без использования донорской крови, имеется тенденция к более низкому уровню послеоперационного делирия и отмечен меньший средний балл по шкале CAPD, что подтверждается данными шкалы оценки послеоперационного делирия. В группе с использованием гемотрансфузий делирий выявлен у 7 (35%) пациентов, а в группе без использования гемотрансфузий — у 2 (10%) пациентов (p=0,06). Средний балл по шкале оценки послеоперационного делирия был ниже у детей группы без применения крови — 3,5 [2,5—5] по сравнению с 7 [3—9,25] у пациентов группы с применением трансфузий (p=0,026).
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Ивкин А.А., Григорьев Е.В.
Сбор и обработка материала — Ивкин А.А., Борисенко Д.В., Цепокина А.В.
Статистический анализ данных — Ивкин А.А. Написание текста — Ивкин А.А., Борисенко Д.В. Редактирование — Шукевич Д.Л.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Kaushal V, Schlichter LC. Mechanisms of microglia-mediated neurotoxicity in a new model of the stroke penumbra. Journal of Neuroscience. 2008;28(9):2221-2230.
https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5643-07.2008
2. Torbett BE, Baird A, Eliceiri BP. Understanding the rules of the road: pro-teomic approaches to interrogate the blood brain barrier. Frontiers in Neuroscience. 2015;4(9):70. https://doi.org/10.3389/fnins.2015.00070
3. Шрадер Н.И., Шайбакова В.Л., Лихванцев В.В., Левиков Д.И., Левин О.С. Неврологические осложнения аортокоронарного шунтирования. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012;112(3):76-81.
Shrader NI, Shaybakova VL, Likhvantsev VV, Levikov DI, Levin OS. Neurological complications of coronary artery bypass grafting. Zhurnal nevrologii ipsikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2012;112(3):76-81. (In Russ). https://doi.org/10.1007/s11055-013-9796-y
4. Guenther U, Theuerkauf N, Frommann I, Brimmers K, Malik R, Stori S, Scheidemann M., Putensen C., Popp J.. Predisposing and precipitating factors of delirium after cardiac surgery. A prospective observational cohort study. Annals of Surgery. 2013;257(6):1160-1167. https://doi.org/10.1097/sla.0b013e318281b01c
5. Ramlawi B, Rudolph JL, Mieno S, Khabbaz K, Sodha NR, Boodhwani M, Levkoff SE, Marcantonio ER, Sellke FW. Serologic markers of brain injury and cognitive function after cardiopulmonary bypass. Annals of Surgery. 2006;244(4):593-601.
https://doi.org/10.1097/01.sla.0000239087.00826.b4
6. Stehouwer MC, Boers C, de Vroege R, C Kelder J, Yilmaz A, Bruins P. Clinical evaluation of the air removal characteristics of an oxygenator with integrated arterial filter in a minimized extracorporeal circuit. The International Journal of Artificial Organs. 2011;34(4):374-382. https://doi.org/10.5301/ijao.2011.7749
7. Grigore AM, Murray CF, Ramakrishna H, Djaiani G. A core review of temperature regimens and neuroprotection during cardiopulmonary bypass: does rewarming rate matter? Anesthesia and Analgesia. 2009;109(6):1741-1751. https://doi.org/10.1213/ANE.0b013e3181c04fea
8. Jirschik M, Keyl C, Beyersdorf F. A clinical comparison of bubble elimination in Quadrox and Polystan oxygenators. Perfusion. 2009;24(6):423-437. https://doi.org/10.1177/0267659109358206
9. Hirata Y. Cardiopulmonary bypass for pediatric cardiac surgery. General Thoracic and Cardiovascular Surgery. 2018;66(2):65-70. https://doi.org/10.1007/s11748-017-0870-1
10. Nellis ME, Goel R, Feinstein S, Shahbaz S, Kaur S, Traube C. Association between transfusion of RBCs and subsequent development of delirium in critically ill children. Pediatric Critical Care Medicine. 2018;19(10):925-929. https://doi.org/10.1097/PCC.0000000000001675
11. Rothoerl RD, Brawanski A, Woertgen C. S100B protein serum levels after controlled cortical impact injury in the rat. Acta Neurochirurgica. 2001;142(2):199-203. https://doi.org/10.1007/s007010050024
12. Beer C, Blacker D, Bynevelt M, Hankey GJ, Puddey IB. Systemic markers of inflammation are independently associated with S100B concentration: results of an observational study in subjects with acute ischaemic stroke. Journal of Neuroinflammation. 2010;7:71. https://doi.org/10.1186/1742-2094-7-71
13. Rabinowicz AL, Correale J, Boutros RB, Couldwell WT, Henderson CW, DeGiorgio CM. Neuronspecific enolase is increased after single seizures during inpatient video/EEG monitoring. Epilepsia. 1996;37(2):122-125. https://doi.org/10.1111/j.1528-1157.1996.tb00002.x
14. Lasek-Bal A, Jedrzejowska-Szypulka H, Student S, Warsz-Wianecka A, Zareba K, Puz P, Bal W, Pawletko K, Lewin-Kowalik J. The importance of selected markers of inflammation and blood-brain barrier damage for short-term ischemic stroke prognosis. Journal oof Physiology and Pharmacology. 2019;70(2):10.26402/jpp.2019.2.04. https://doi.org/10.26402/jpp.2019.2.04
15. Pekny M, Wilhelmsson U, Pekna M. The dual role of astrocyte activation and reactive gliosis. Neuroscience Letters. 2014;565:30-38. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2013.12.071
16. Silver G, Kearney J, Traube C, Hertzig M. Delirium screening anchored in child development: The Cornell Assessment for Pediatric Delirium. Palliative and Supportive Care. 2015;13(4):1005-1011. https://doi.org/10.1017/S1478951514000947
17. Sessler CN, Gosnell MS, Grap MJ, Brophy GM, O'Neal PV, Keane KA, Tesoro EP, Elswick RK. The Richmond Agitation-Sedation Scale: validity and reliability in adult intensive care unit patients. American Journal of Respiratory and Critical care Medicine. 2002;166(10):1338-1344. https://doi.org/10.1164/rccm.2107138
18. Kain ZN, Mayes LC, Cicchetti DV, Bagnall AL, Finley JD, Hofstadter MB. The Yale Preoperative Anxiety Scale: how does it compare with a "gold standard"? Anesthesia and Analgesia. 1997;85(4):783-788. https://doi.org/10.1097/00000539-199710000-00012
19. Трухачева Н.В. Математическая статистика в медико-биологических исследованиях с применением пакета Statistica. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2013. Trukhacheva NV. Matematicheskaya statistika v mediko-biologicheskikh issle-dovaniyakh sprimeneniem paketa Statistica. M.: GEOTAR-Media; 2013. (In Russ.).
20. Clark RK, Lee EV, Fish CJ, White RF, Price WJ, Jonak ZL, Feuerstein GZ, Barone FC. Development of tissue damage, inflammation and resolution following stroke: an immunohistochemical and quantitative planimetric study. Brain Research Bulletin. 1993;31(5):565-572. https://doi.org/10.1016/0361-9230(93)90124-t
21. Yao FSF, Tseng CCA, Ho CYA, Levin SK, Illner P. Cerebral oxygen desaturation is associated with early post- operative neuropsychological dysfunction in patients undergoing cardiac surgery. Journal oof Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 2004;18(5):552-558. https://doi.org/10.1053/j.jvca.2004.07.007
22. Panch SR, Montemayor-Garcia C, Klein HG. Hemolytic Transfusion Reactions. The New England Journal of Medicine. 2019;381(2):150-162. https://doi.org/10.1056/NEJMra1802338
23. Pozhilenkova EA, Lopatina OL, Komleva YK, Salmin VV, Salmina AB. Blood-brain barrier-supported neurogenesis in healthy and diseased brain. Reviews in the Neurosciences. 2017;28(4):397-415. https://doi.org/10.1515/revneuro-2016-0071
24. Delaney M, Stark PC, Suh M, Triulzi DJ, Hess JR, Steiner ME, Stowell CP, Sloan SR. The Impact of Blood Component Ratios on Clinical Outcomes and Survival. Anesthesia and Analgesia. 2017;124(6):1777-1782. https://doi.org/10.1213/ANE.0000000000001926
25. Jönsson H, Johnsson P, Höglund P, Alling C, Blomquist S. Elimination of S100B and renal function after cardiac surgery. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 2000;14(6):698-701. https://doi.org/10.1053/jcan.2000.18444
26. Ларионов М.В., Трубникова О.А., Плотников Г.П., Григорьев Е.В., Шу-кевич Д.Л. Обоснование выбора анестетиков с целью защиты головного мозга и профилактики когнитивного снижения во время операции коронарного шунтирования. Медицина в Кузбассе. 2015;14(3):43-51. Larionov MV, Trubnikova OA, Plotnikov GP, Grigoryev EV, Shukevich DL. Justification of the choice of anesthetics to protect the brain and prevent cognitive decline during coronary bypass surgery. Meditsina v Kuzbasse. 2015;14(3):43-51. (In Russ.).
27. Patel AK, Biagas KV, Clarke EC, Gerber LM, Mauer E, Silver G, Chai P, Corda R, Traube C. Delirium in Children After Cardiac Bypass Surgery. Pediatric Critical Care Medicine. 2017;18(2):165-171. https://doi.org/10.1097/PCC.0000000000001032
28. Calderon J, Bellinger DC. Executive function deficits in congenital heart disease: why is intervention important? Cardiology in the Young. 2015; 25(7):1238-1246.
https://doi.org/10.1017/S1047951115001134
29. Alvarez RV, Palmer C, Czaja AS, Peyton C, Silver G, Traube, Mourani PM, Kaufman J. Delirium is a Common and Early Finding in Patients in the Pediatric Cardiac Intensive Care Unit. The Journal of Pediatrics. 2018;195: 206-212.
https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2017.11.064
30. Ивкин А.А., Корнелюк Р.А., Борисенко Д.В., Нохрин А.В., Шуке-вич Д.Л. Искусственное кровообращение без компонентов донорской крови при операции на сердце у ребенка весом 8 кг. Патология кровообращения и кардиохирургия. 2018;20(2):62-67.
Ivkin AA, Kornelyuk RA, Borisenko DV, Nokhrin AV, Shukevich DL. Artificial blood circulation without donor blood components during heart surgery in a child weighing 8 kg. Patologiya krovoobrashcheniya i kardiokhirur-giya. 2018;20(2):62-67. (In Russ.). https://doi.org/10.21688/1681-3472-2018-2-63-67
Поступила 01.01.2021 Received 01.01.2021 Принята к печати 03.04.2021 Accepted 03.04.2021
