Инфузия субанестетических доз кетамина в послеоперационном периоде как средство церебропротекции у детей при хирургической коррекции врожденных пороков сердца: проспективное рандомизированное исследование Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ИНТЕНСИВНАЯ ТЕРАПИЯ В КАРДИОЛОГИИ И КАРДИОХИРУРГИИ

INTENSIVE CARE IN CARDIOLOGY AND CARDIAC SURGERY

https://doi.org/10.21320/1818-474X-2024-4-115-126

Инфузия субанестетических доз кетамина в послеоперационном периоде как средство церебропротекции у детей при хирургической коррекции врожденных пороков сердца: проспективное рандомизированное исследование

Subanesthetic ketamine infusion in the postoperative period as a means of cerebral protection in children undergoing surgical correction of congenital heart defects: a prospective randomized study

А.А. Ивкин *, Е.В. Григорьев©, Д.Г. Балахнин , А.В. Синицкая

A.A. Ivkin *, E.V. Grigoryev , D.G. Balakhnin , A.V. Sinitskaya

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных, проблем сердечно-сосудистых заболеваний» Минобрнауки России, Кемерово, Россия

Реферат

АКТУАЛЬНОСТЬ: Несмотря на все достижения кардиохирургии и анестезиологии частота когнитивных нарушений в послеоперационном периоде при коррекции врожденных пороков сердца у детей остается высокой. В мировой литературе описаны церебропротективные свойства кетамина при его применении в минимальных дозах, что обусловлено его воздействием на ЫМЮА-ре-цепторы и ингибированием процессов повреждения ней-роваскулярной единицы. Однако отмечается дефицит исследований использования кетамина для церебропротекции в детской популяции пациентов и кардиохирургии. ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ: Установить безопасность и эффективность инфузии кетамина для церебропротек-ции у детей в послеоперационном периоде при карди-охирургических операциях. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ: В исследование включено 45 детей в возрасте от 1 до 60 месяцев и с массой тела от 3,5 до 20 кг, которым была проведена хирургическая коррекция дефекта меж-предсердной или межжелудочковой перегородки сердца в условиях искусственного кровообращения. Пациенты были рандомизированы на исследуемую группу и контрольную. В исследуемой группе после завершения пациенты получали инфузию кетамина в дозе 0,1 мг/кг/ч на протяжении 16 ч. С целью установления эффективности церебропротекции использованы сывороточные маркеры повреждения нейроваскулярной единицы: белок

Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases, Kemerovo, Russia

Abstract

INTRODUCTION: The world literature describes the cere-broprotective properties of ketamine when used in minimal doses, which is due to its effect on NMDA receptors and inhibition of damage to the neurovascular unit. However, there is a lack of research on the use of ketamine for cere-broprotection in pediatric populations and cardiac surgery. OBJECTIVES: To establish the safety and effectiveness of ketamine infusion for cerebroprotection in children in the postoperative period during cardiac surgery. MATERIAL AND METHODS: The study included 45 children aged from 1 to 60 months and weighing from 3.5 to 20 kg, who underwent surgical correction of atrial or ventricular septal defect of the heart under artificial circulation. Patients were randomized into a study group or a control group. In the study group, upon completion, patients received a ketamine infusion at a dose of 0.1 mg/kg/hour for 16 h. To establish the effectiveness of cerebroprotection, serum markers of damage to the neurovascular unit were used: protein S100-P, neuron-specific enolase (NSE), glial fibrillary acidic protein (GFAP), oc-cludin, claudin-1. Blood sampling for marker analysis was carried out at three control points: before the start of the operation, immediately after completion of artificial circulation and 16 hours after completion of the operation. RESULTS: Al studied factors in the intra- and postoperative period did not differ significantly between groups. When analyzing markers of damage to a neurovascular unit, their maximum

C£

<

U <

и

с£

и О

< со

о

Л

<

I—

<

и

< л

IZ

<

О л

со

и л

ш I—

л л

I—

и

ш

со

© «Практическая медицина» 2024. Данная статья распространяется на условиях «открытого доступа», в соответствии с лицензией СС БУ-ЫС-БА 4.0 («АипЬи^оп-ЫопСоттегаа^БИагеАИке» / «Атрибуция-Некоммерчески-СохранениеУсловий» 4.0), которая разрешает неограниченное некоммерческое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника. Чтобы ознакомиться с полными условиями данной лицензии на русском языке, посетите сайт: https://creativecommons.Org/licenses/by-nc-sa/4.0/deed.ru

S100-P, нейрон-специфическая енолаза (neuron-specific enolase — NSE), глиальный фибриллярный кислый белок (glial fibrillary acidic protein — GFAP), окклюдин, клаудин-1. Забор крови для анализа маркеров проводился в трех контрольных точках: до начала операции, сразу же после завершения искусственного кровообращения и через 16 ч после завершения операции. РЕЗУЛЬТАТЫ: Все исследованные факторы интра- и послеоперационного периода статистически значимо не отличались между группами. При анализе маркеров повреждения нейрова-скулярной единицы выявлена их максимальная концентрация во второй контрольной точке. Для маркера NSE выявлен более низкий уровень в группе с применением кетамина — 16,52 [11,61-18,8] и 21,37 [17,78-28,74] нг/мл (р = 0,0019). ВЫВОДЫ: Выявлена безопасность применения инфузии кетамина в послеоперационном периоде в дозе 0,1 мг/кг/ч. Среди всех примененных маркеров у NSE сывороточная концентрация была статистически значимо ниже в группе с применением кетамина.

concentration was revealed at the second control point. For the NSE marker, a lower level was found in the group using ketamine - 16.52 [11.61-18.8] and 21.37 [17.78-28.74] ng/ml (p = 0.0019). CONCLUSIONS: The safety of using ketamine infusion in the postoperative period at a dose of 0.1 mg/kg/ hour was revealed. Among all markers used, NSE serum concentrations were statistically significantly lower in the ket-amine group.

r\J

о

C£

<

U <

U

с£

U

О

< со

о

Л

<

I—

<

и

< л

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: дети, кетамин, нейропротекция, врожденные пороки сердца

Для корреспонденции: Ивкин Артём Александрович — канд. мед. наук., заведующий лабораторией органопро-текции у детей с врожденными пороками сердца, ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово, Россия; e-mail: [email protected]

Для цитирования: Ивкин А.А., Григорьев Е.В., Балахнин Д.Г., Синицкая А.В. Инфузия субанестетических доз кетамина в послеоперационном периоде как средство церебропротекции у детей при хирургической коррекции врожденных пороков сердца: проспективное рандомизированное исследование Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. 2024;4:115-126. https://doi.org/10.21320/1818-474X-2024-4-115-126

В

О

В

в

Поступила: 28.05.2024 Принята к печати: 04.09.2024 Дата онлайн-публикации: 31.10.2024

KEYWORDS: child, ketamine, neuroprotection, congenital heart defects

* For correspondence: Artem A. Ivkin — PhD, Head of the Laboratory of Organ Protection for children with congenital heart defects, Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases, Kemerovo, Russia; e-mail: [email protected]

B For citation: Ivkin A.A., Grigoryev E.V., Balakhnin D.G., Sinitskaya A.V. Subanesthetic ketamine infusion in the postoperative period as a means of cerebral protection in children undergoing surgical correction of congenital heart defects: a prospective randomized study. Annals of Critical Care. 2024; 4: 115-126.

https://doi.org/10.21320/1818-474X-2024-4-115-126

О Received: 28.05.2024 В Accepted: 04.09.2024 В Published online: 31.10.2024

IZ

<

DOI: 10.21320/1818-474X-2024-4-115-126

0 л

CQ

S U

1

ш I— I S

S I I—

U

ш CQ

Введение

По данным исследования, посвященного изучению частоты развития делирия после различных видов хирургии, она варьирует от 13 до 26 % [1]. При этом в исследование не были включены дети с кардиохирур-гическими операциями. Между тем частота развития послеоперационного делирия при коррекции врожденных пороков сердца (ВПС) у детей в условиях ис-

кусственного кровообращения (ИК) находится в широких пределах и может доходить до 70 % [2,3], что резко выделяется на фоне других типов хирургии. Даже при коррекции ВПС с меньшим объемом операции и изначально неизмененной церебральной оксигенацией частота послеоперационного делирия составляет 22,5 %, что мы выявили в одном из своих исследований с участием пациентов, которым была выполнена коррекция дефекта межпредсердной или межжелудочковой пере-

*

городки [4]. Обусловлено это тем широким набором факторов, которые являются деструктивными для головного мозга ребенка при данных операциях. К ним относятся как факторы, напрямую повреждающие нейроваскулярную единицу (гипоксия, микроэмболия, колебания гемодинамики, непульсирующий ток крови в ИК, длительное действие анестетиков), так и те, которые реализуют свое действие опосредованно, через инициацию системного воспаления и нейровоспаления в дальнейшем (контакт крови с экстракорпоральным контуром, большой объем повреждения тканей, трансфузия) [5, 6]. В связи с этим давно ведется поиск способов защиты нейроваскулярной единицы, и на сегодня основная часть исследований направлена на минимизацию всех вышеперечисленных факторов, так как, по мнению авторов одного крупного метаанализа, за исключением дексмедетомидина, нет препаратов с доказанной функцией церебропротекции [7]. Однако существует способ повлиять на головной мозг пациента в послеоперационном периоде и улучшить когнитивные исходы операции. С этой целью возможно использовать кетамин для продленной инфузии, однако справедливо данное утверждение только для субанестетических его доз. Данный препарат давно зарекомендовал себя как анестетик с уникальным механизмом действия — блокада ЫМБА-рецепторов. Но известен кетамин в первую очередь благодаря своим психомиметическим эффектам после его применения, к которым относятся головная боль, галлюцинации, психомоторное возбуждение, тошнота и рвота [8]. Тем не менее именно благодаря действию на ЫМБА-рецепторы кетамин обладает церебропротек-тивным эффектом. Ингибирование ЫМБА-рецепторов кетамином в малых дозах приводит к замедлению патологических процессов повреждения нейроваскулярной единицы. Суть процесса в том, что повреждение нейроваскулярной единицы сопровождается выбросом эксайтотоксичного глутамата из нервных окончаний, который стимулирует глутаматные рецепторы ЫМБА и АМРА, что увеличивает поток натрия и кальция внутрь клетки, а калия из нейронов. Значительное увеличение концентрации кальция приводит к некрозу и/или апоптозу нейрональной клетки. Более того, активация ЫМБА-рецепторов приводит к выключению транскрипционного фактора, ответственного за продукцию ней-ротрофического фактора, что приводит к замедлению процессов нейропластичности и нейрорегенерации. Известен также механизм увеличения проницаемости гематоэнцефалического барьера при воздействии на ЫМБА-рецепторы [9].

Подтверждением такой патофизиологической гипотезы служат многочисленные работы применения кетамина в субанестетических дозах интра- и послеопе-рационно. К примеру, в одном из исследовании выявили уменьшение частоты послеоперационной ажитации при болюсном введении кетамина в дозе 0,5 мг/кг в конце операции [10]. Аналогичные данные получены в круп-

ном метаанализе, посвященном анестезии с применением севофлурана: частота возникновения психомоторного возбуждения после анестезии была значимо ниже среди детей, которым вводили кетамин в дозе 0,25 мг/кг в конце операции [11]. Кроме того, накоплен массив исследований о хорошей анальгетической активности кетамина в послеоперационном периоде. Благодаря этому в 2018 г. в США были опубликованы рекомендации Американского общества анестезиологов по применению кетамина для лечения боли, в которых указано, что безопасной и эффективной анальгетической активностью обладает инфузия кетамина в дозе до 1 мг/кг/ч [12]. В другом исследовании, посвященном инфузии кетамина у детей с целью анальгезии, была использована доза 0,8 мг/кг/ч [13]. Суммируя литературные данные, можно заключить, что кетамин в субанестетической дозе имеет церебропротективный эффект, однако существует дефицит исследований по его применению в виде длительной инфузии в послеоперационном периоде у детей в кардиохирургии. По этой причине мы поставили целью своей работы выявить безопасность и эффективность кета-мина для защиты головного мозга у пациентов детского возраста в кардиохирургии и начали с изучения малых доз.

Материалы и методы

Дизайн исследования

Проспективное рандомизированное исследование проведено на базе ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» (Кемерово).

Критерии включения пациентов в исследование были следующие:

■ планируемое хирургическое вмешательство по коррекции ВПС (дефект межпредсердной или межжелудочковой перегородки) в условиях ИК;

■ наличие информированного согласия об участии в исследовании, подписанного законным представителем ребенка;

■ возраст ребенка от 1 до 60 месяцев;

■ масса тела от 3,5 до 20 кг.

Критерии исключения:

■ отсутствие информированного согласия пациента и родителей на участие в исследовании;

■ экстренные и срочные оперативные вмешательства;

■ наличие клинически выраженной анемии;

■ гипотермический режим ИК;

■ эпизоды десатурации в периоперационном периоде;

■ наличие иных ВПС кроме дефекта межпредсердной или межжелудочковой перегородки, также их сочетание;

<

U <

и

и О

<

m

О

Л

<

I—

<

и

<

s л

IZ

<

О л

m S U Л

ш I—

л s

S Л I—

и

ш

m

С£

<

U <

U

с£

U

О

< со

0

1

<

I—

<

и

<

S I

с

<

0

1

со

s

и

I

ш I— I S

S I I—

и

ш СО

■ заболевания центральной нервной системы в анамнезе;

■ установленный электрокардиостимулятор;

■ нестабильность гемодинамики, требующая предоперационной фармакологической и/или механической поддержки;

■ любые эпизоды нарушения мозгового кровообращения в анамнезе или периоперационном периоде;

■ наличие у пациента тяжелых сопутствующих заболеваний, ухудшающих психический и соматический статус;

■ острая инфекция и обострение хронической инфекции в периоперационном периоде;

■ сопутствующие аутоиммунные заболевания;

■ наличие злокачественных новообразований;

■ хирургические осложнения в послеоперационном периоде.

Все пациенты, соответствующие критериям включения и исключения, были рандомизированы методом конвертов в одну из двух групп: исследуемую и контрольную. У пациентов исследуемой группы проводилась инфузия кетамина на протяжении 16 ч в дозе 0,1 мг/ кг/ч в центральный венозный катетер. Инфузию кетамина начинали не позднее, чем через 5 мин после поступления пациента в отделение реанимации. Необходимая доза кетамина смешивалась с раствором натрия хлорида 0,9 % и вводилась пациенту через инфузомат. Пациенты контрольной группы не получали кетамин.

Анализ объема выборки был проведен по формуле: п = (Ь2 х Р х 0)/Д2, где Ь — критическое значение критерия Стьюдента при соответствующем уровне значимости, в данном исследовании — 0,05; Д — предельно допустимая ошибка (%); Р — доля случаев, в которых встречается изучаемый признак (%); 0_ — доля случаев, в которых не встречается изучаемый признак (100 - Р).

Согласно расчету мощность выборки должна была составить 196 пациентов, по этой причине данное исследование является пилотным. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом НИИ КПССЗ (протокол № 5 от 10.04.2023).

Анестезиологическое обеспечение

Всем детям анестезиологическое обеспечение проводили по одинаковой схеме. После поступления пациента в операционную под местной анестезией и ингаляционной масочной седацией севофлураном проводили катетеризацию периферической вены. Индукцию анестезии осуществляли посредством внутривенного введения пропофола в дозе 2-3 мг/кг и фентанила в дозе 5 мкг/кг. С целью миорелаксации использовали атра-курия безилат в дозе 0,5 мг/кг. Далее осуществляли интубацию трахеи, катетеризацию центральной вены, лучевой артерии и мочевого пузыря. Непосредственно перед началом оперативного вмешательства приме-

няли болюсное введение фентанила в дозе 5 мкг/кг. Поддерживающая анестезия включала в себя постоянную инфузию пропофола в дозе 2-4 мг/кг/ч и фентанила в дозе 5 мкг/кг/ч, а также ингаляцию севофлурана в дозе 1-1,5 минимальной альвеолярной концентрации. Искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) проводили аппаратом Datex-Ohmeda Avans (General Electric, США) по полузакрытому контуру в режиме SIMV (Synchronized intermittent mechanical ventilation) с параметрами: фракция кислорода во вдыхаемой смеси — 0,25-0,3; дыхательный объем — 6-8 мл/кг; пиковое давление вдоха —10-15 см вод. ст.; положительное давление в конце выдоха — 5-8 см вод. ст; соотношение вдоха и выдоха — 1 : 2.

Оценка соответствия доставки и потребления кислорода тканями проводилась с помощью сатурации венозной крови (SvO2), уровня лактата крови (измерены по анализу венозной на КЩС-анализаторе ABL800 FLEX (Radiometer, Дания)) и показателей церебральной окси-метрии в процентах (региональная оксиметрия, измерена методом NIRS — Near-infrared spectroscopy, аппарат Nihon Kohden, Япония), кроме того, оценивались данные пульсоксиметрии (SpO2), а также уровня гемоглобина и гематокрита. Также оценивался газовый состав крови и ее кислотно-основное состояние.

Характеристика искусственного кровообращения

Для ИК использовали аппарат HL 20 (Maquet, Германия). В качестве оксигенатора применяли мембранные оксигенаторы Baby Fx-05 (Terumo, Япония), Dideco D101 (Sorin, Италия), QUADROX-i Pediatric (Maquet, Германия) Выбор оксигенатора зависел от расчетной объемной скорости перфузии на ИК. Объем первичного заполнения составлял 300-500 мл. В объем первичного заполнения всем пациентам добавлялся маннит, натрия бикарбонат и гепарин в расчетных дозировках. В роли коллоидного раствора — 10 % раствор альбумина из расчета 1 г/кг массы тела. Кристаллоидным раствором был полиионный раствор. В качестве эритро-цитсодержащего компонента донорской крови во всех случаях была использована эритроцитарная взвесь, лей-коредуцированная. При массе тела пациента ниже 7,5 кг эритроцитарную взвесь добавляли в объем первичного заполнения до начала ИК из расчета по 10 мл/кг. При массе свыше 7,5 кг в объем первичного заполнения входили только описанные выше растворы без применения компонентов донорской крови. В ходе ИК при снижении уровня гематокрита ниже 25 % или сатурации венозной крови ниже 70 % проводили добавление эритроцитар-ной взвеси в контур ИК из расчета 5 мл/кг, при необходимости процедуру повторяли. После завершения ИК и до окончания операции трансфузия потребовалась 14 пациентам и была выполнена в дозе 5-10 мл/кг. В послеоперационном периоде ни одному пациенту трансфузия не проводилась.

До начала ИК все пациенты получали гепарин из расчета 300 Ед на кг массы тела с обязательным последующим контролем активированного времени свертывания крови. ИК проводилось с перфузионным индексом 2,53 л/мин/м2 в нормотермическом режиме (температура по назофарингеальному датчику — 37 °С), без использования режима пульсации. Поток газовой смеси в оксигенатор составлял в среднем, 0,5 от объемной скорости перфузии. Фракция кислорода в газовой смеси регулировалась согласно данным кислотно-щелочного состояния крови и составляла 0,4-0,6 %. Уровень углекислого газа в крови контролировался по анализу кислотно-щелочного состояния артериальной крови и регулировался объемом газовой смеси.

С целью кардиоплегии применялся охлажденный раствор Кустодиол в дозировке 50 мл/кг, экспозиция — не менее 8 мин. Доставка кардиоплегического раствора осуществлялась антеградно, в корень аорты. Для подачи раствора использовали специальные приставки с теплообменником фирмы Medtronic. Отработанный кардио-плегический раствор аспирировали в кардиотомный резервуар оксигенатора.

Во время ИК проводилась ультрафильтрация с целью элиминации избыточного количества жидкой части перфузата и предотвращения гемодилюции. Использовалась ультрафильтрационная колонка BC 20 plus (Maquet, Германия) или BC 60 plus (Maquet, Германия) в зависимости от веса пациента.

В группе пациентов, где первоначальное наполнение системы ИК дополнялось эритроцитарной взвесью, осуществлялась ультрафильтрация с нулевым балансом в модифицированной форме. По завершении ИК у всех участников исследования проводилась ультрафильтрация, модифицированная в соответствии с методиками, описанными в научной литературе, включая отбор крови из артериальной канюли и ее последующее возвращение в венозную канюлю нижней полой вены в концентрированном виде. Завершающим этапом модифицированной ультрафильтрации была вакуумная ультрафильтрация остаточного перфузата в кардиотоме, выполненная согласно нашей запатентованной методике с дальнейшим введением концентрированного перфуза-та пациенту [14].

При необходимости осуществлялась инотропная поддержка, включающая введение эпинефрина в инфу-зии с дозировкой 0,05 мкг/кг/мин.

Используемые биомаркеры

В качестве индикаторов повреждения нейрова-скулярного комплекса использовались сывороточные биомаркеры: белок Sl00-ß (SEA567Hu), нейрон-специфическая енолаза (NSE) (SEA537Hu), глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP) (SEA068Hu), окклю-дин (SEC228Hu), клаудин-1 (SEC388Hu) (Cloud-Clone Corp., Китай) [15-17] с использованием анализатора

«Titramax-1000» (Heidolph Instruments GmbH & Co, Германия). Отбор проб крови для анализа проводился в трех временных точках: перед началом хирургического вмешательства после катетеризации центральной вены, в течение 5 мин после завершения ИК и через 16 ч после операции. Забор крови осуществлялся через центральный венозный катетер, расположенный во внутренней яремной вене.

Оценка послеоперационного делирия

С целью оценки наличия и степени выраженности послеоперационного делирия как критерия состояния нейроваскулярной единицы мы использовали валиди-рованную для данного возраста пациентов шкалу CAPD (The Cornell Assessment for Pediatric Delirium) [18], согласно которой результат от 9 баллов и более свидетельствует о наличии делирия. Тестирование проводилось в первые сутки после операции в отделении анестезиологии и реанимации только после экстубации и при наличии самостоятельного эффективного дыхания ребенка через естественные дыхательные пути. С целью исключения ошибок в тестировании исследование проводилось не ранее чем через 2 ч после экстубации. Предварительно ребенка оценивали по шкале RASS (Richmond Agitation-Sedation Scale), при оценке -4 и -5 оценку не проводили до возращения уровня сознания (до -3 и более), что исключает влияние постнаркозной депрессии сознания [19]. Кроме того, обязательным условием была предварительная оценка ребенка по шкалам анальгезии для исключения влияния болевого компонента на результат тестирования по CAPD. Применяли следующие шкалы: для детей до 1 года — NIPS (Neonatal Infant Pain Scale) [20]; для детей от 1 года до 3 лет — шкалу FLACC (Face, Legs, Activity, Cry, Consolability) [18]. Сумма более 3 баллов по представленным шкалам означает наличие боли. Если при оценке выявляли болевой синдром, то проводили адекватную анальгезию с последующей повторной оценкой. Оценку наличия послеоперационного делирия проводили только в отсутствие боли у ребенка.

Методы статистического анализа

Обработка статистических данных выполнялась с использованием программного обеспечения BioStat Pro версии 5.9.8. В связи с тем, что большинство результатов не соответствовали нормальному распределению (по критерию Шапиро-Уилка, р < 0,05), применялись непараметрические методы статистического анализа. Результаты представлены в форме медианы (Me), а также первого (Q1) и третьего (Q3) квартилей. Для сравнения количественных переменных между группами использовался критерий Манна-Уитни. При анализе связанных выборок применялся критерий Вилкоксона. Для сравнения качественных показателей использован

cá <

U <

и

cá

и О

<

m

О

Л

<

I—

<

и

<

s л

IZ

<

О л

m S U Л

ш I—

л s

S Л I—

и

ш

m

r\J

о

С£

<

U <

U

с£

U

О

< со

о

Л

<

I—

<

и

< I

IZ

<

0

1

со

и

I

ш I— I

I I—

и

ш СО

критерий х2 Пирсона. Уровень статистической значимости устанавливался прир < 0,05.

Результаты исследования

Характеристика пациентов и течения интраоперационного периода

После учета критериев включения и исключения в исследование было включено 45 пациентов в возрасте от 1 до 57 мес. (12 [7,75-20] мес.), с массой тела от 4,1 до 21,5 кг (9,3 [7,6-11,8] кг). Характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1. Группы были сопоставимы между собой по антропометрическим показателям, типу ВПС и хирургического вмешательства, а также по лабораторным показателям: уровню гемоглобина, билирубина, креатинина и мочевины.

В течение интраоперационного периода группы статистически значимо не отличались по длительности ИК и пережатия аорты. Концентрация гемоглобина в крови не отличалась в группах на всех этапах операции, также как и показатели доставки и потребления кислорода — сатурация венозной крови и концентрация лактата крови. Данные церебральной оксигенации в исследуемой группе и контрольной группе статистически значимо не отличались. Применение инотропных препаратов в обеих группах также было сопоставимо. Подробнее все данные представлены в табл. 2.

В послеоперационном периоде, характеристика которого дана в табл. 3, не было найдено статистически значимой разницы по длительности нахождения пациентов в отделении реанимации, по показателям органной дисфункции (концентрации креатинина, мочевины и билирубина). Показатели баланса доставки потребления кислорода (уровень гемоглобина, сатурация венозной крови и концентрация лактата) между исследуемой группой и контрольной группой не отличались. Длительность ИВЛ также между группами не отличалась, что свидетельствует об отсутствии негативного влияния инфузии кетамина на способность к самостоятельному дыханию.

В табл. 4 представлена динамика концентрации сывороточных маркеров церебрального повреждения. При внутригрупповом анализе цереброспецифических маркеров выявлено наивысшее значение их концентрации во второй контрольной точке (после завершения ИК), оно статистически значимо отличалось от начального уровня. В третьей контрольной точке (через 16 ч после операции) концентрация белка 8100-Р и Ы8Е была снижена относительно второй точки забора материала. При этом концентрация СЕЛР, окклюдина и клаудина-1 статистически значимо не отличалась в третьей контрольной точке от второй.

Межгрупповой анализ показал отсутствие статистически значимых отличий по концентрации всех маркеров в первой и второй контрольной точках. Однако в третьей точке исследования определены значимо более высокие значения концентрации (р = 0,0019) среди пациен-

Таблица 1. Характеристика пациентов

Table 1. Сharacteristics of patients

Признак Исследуемая группа (n = 22) Контрольная группа (n = 23) Р

Мужской пол, n 7 9 0,2600

Женский пол, n 15 14

Возраст, мес. 11,0 [7,8-15,3] 13,0 [8,0-21,0] 0,1103

Масса тела, кг 9,0 [6,4-10,8] 9,4 [8,0-12,0] 0,1200

Рост, см 72,0 [66,8-80,0] 73,0 [64,0-81,0] 0,3440

Диагнозы, n (%) ДМПП, n ДМЖП, n 14 8 12 10 0,5397

Лабораторные показатели до операции

Уровень гемоглобина, г/л) 118 [110-127,0] 115 [110-122] 0,5880

Уровень прямого билирубина, мкмоль/л 5,0 [3,38-10,03] 4,7 [2,4-9,03] 0,5973

Уровень непрямого билирубина, мкмоль/л 3,8 [2,5-5,9] 3,0 [2,6-5,7] 0,5516

Уровень креатинина, мкмоль/л 45,0 [35-54] 44 [35,3-49,0] 0,7061

Уровень мочевины, ммоль/л 3,55 [2,88-4,95] 3,90 [3,00-4,90] 0,5955

ДМЖП — дефект межжелудочковой перегородки; ДМПП — дефект межпредсердной перегородки. ДМЖП — ventricular septal defect; ДМПП — atrial septal defect.

Таблица 2. Характеристика факторов интраоперационного периода

Table 2. Characteristics of factors during the intraoperative period

Признак Исследуемая группа (n = 22) Контрольная группа (n = 23) P

Хирургическое вмешательство

Хирургический доступ, п (%) Срединная стернотомия 12 Боковой доступ 10 14 9 0,6677

Время ИК, мин 48 [37-55] 45 [35-59,75] 0,6096

Время пережатия аорты, мин 28 [25-37] 29 [25-33] 0,8699

Лабораторные показатели

Гемоглобин до операции, г/л 113 [105-116] 115 [110-122] 0,3492

Гемоглобин во время ИК операции, г/л 94 [84-98] 88 [83-89] 0,3493

Гемоглобин в конце операции, г/л 123 [106-136] 111 [104-125] 0,16267

Сатурация венозной крови во время ИК, % 72,5 [68,75-85] 70 [65-73] 0,2720

Сатурация венозной крови в конце операции, % 73 [68,75-85] 76,5 [70,25-81,75] 0,5197

Лактат крови во время ИК, ммоль/л 1,5 [1,2-1,8] 1,45 [1,23-1,8] 0,8837

Лактат крови в конце операции, ммоль/л 1,3 [1,1-1,5] 1,3 [1,13-1,68] 0,5814

Показатели мониторинга

Показатели церебральной оксигенации (региональная 74 [72-79] оксиметрия) перед операцией, % 75 [72-77,75] 0,8934

Показатели церебральной оксигенации во время ИК, % 77 [74-85] 77,5 [72-86,5] 0,8739

Показатели церебральной оксигенации в конце 78 [71-78] операции, % 75 [71-77] 0,4784

Инотропные препараты

Пациенты с применением инотропных препаратов 10 11 0,8734

ИК — искусственное кровообращение. Примечание: Все лабораторные показатели измерены в следующих точках: во время ИК — в течение 5 мин после окончания кардиоплегии; в конце операции — не более чем за 5 мин до конца операции. CPB — cardiopulmonary bypass. Note: All laboratory parameters were measured at the following points: during CPB — within 5 minutes after the end of cardioplegia; at the end of the operation — no more than 5 minutes before the end of the operation.

r\J

о

С£

<

U <

U

с£

U

О

< со

о

Л

<

I—

<

и

< л

IZ

<

0 л

со и

1

ш I— I

I I—

и

ш СО

тов контрольной группы. Нельзя не отметить и тенденцию к статистически значимой разнице между группами для белка 8100-Р (р = 0,0519). Концентрация маркеров СРАР клаудина-1 и окклюдина, в сыворотке крови между группами в третьей контрольной точке не отличалась.

При анализе данных о частоте возникновения послеоперационного делирия выявлено, что он наблюдался у 9 из 45 пациентов (20 %). При этом в исследуемой группе делирий выявлен в 4 случаях (18,2 %), в контрольной группе — у 5 пациентов (21,7 %) (р = 0,7655), следовательно, статистически значимых отличий не выявлено. Количество баллов, которое набрали пациенты при оценке по шкале САРБ между группами, также значимо не отличалось: среди получивших кетамин — 4 [2,75-5,5] балла, а в контрольной группе — 6 [3-8] балла (р = 0,0766).

Отдельно необходимо выделить, что каких-либо психомиметических эффектов кетамина не выявлено

у пациентов обеих групп, кроме рвоты. Рвота наблюдалась у 9 пациентов исследуемой группы и у 12 пациентов контрольной группы (р = 0,449).

Обсуждение

Анализ исследуемой и контрольной группы пациентов продемонстрировал отсутствие между ними какой-либо разницы по течению их до- и интраоперационного периода. Факторы, которые могли исказить результаты исследования, такие как разница по видам анестезии, длительности и объему операции или ИК, отсутствовали. Таким образом, группы изначально были полностью сопоставимы между собой. Было проведено сравнение баланса доставки и потребления кислорода для головного мозга по уровню гемоглобина, показателям лактата крови, венозной сатурации и оценке ШР8-мониторинга,

Таблица 3. Характеристика факторов послеоперационного периода, через 16-18 ч после оперативного вмешательства

Table 3. Characteristics of factors in the postoperative period

Фактор Исследуемая группа (n = 22) Контрольная группа (n = 23) Р

Концентрация гемоглобина, г/л 116,0 [104-130] 120,0 [104,0-128,0] 0,7721

Венозная сатурация, % 77,0 [70,5-81,0] 76,5 [70,5-81,0] 0,9155

Лактат крови, ммоль/л 1,4 [1,23-1,78] 1,3 [1,13-1,68] 0,7315

Уровень прямого билирубина, мкмоль/л 4,1 [3,2-5,9] 3,85 [2,63-5,85] 0,6095

Уровень непрямого билирубина, мкмоль/л 5,22 [3,80-7,30] 4,30 [3,58-8,65] 0,7890

Уровень креатинина, мкмоль/л 40,5 [28,5-47,75] 37,5 [26,26-46,25] 0,6053

Уровень мочевины, ммоль/л 4,65 [3,68-7,10] 5,0 [3,6-7,9] 0,9167

Длительность нахождения в отделении реанимации, ч 24,5 [21,25-67,75] 22,5 [21,0-46,5] 0,3695

Длительность ИВЛ (суммарная длительность интра-и послеоперационного периода), ч 7 [6-9] 8 [6-10] 0,5771

Длительность ИВЛ в послеоперационном периоде, мин 58 [45-71] 52 [43-67,25] 0,1325

Примечание: длительность ИВЛ (общая) определялась как период с момента интубации пациента до момента экстубации и перевода на самостоятельное дыхание. Длительность в послеоперационном периоде определялась как период с окончания операции до момента экстубации трахеи и перевода на самостоятельное дыхание. Note: the duration of mechanical ventilation (total) was defined as the period from the moment of intubation of the patient until the moment of extubation and transfer to spontaneous breathing. The duration in the postoperative period was defined as the period from the end of the operation until the moment of extubation of the trachea and transfer to spontaneous breathing.

f Таблица 4. Динамика концентрации сывороточных маркеров церебрального повреждения Л

Table 4. Dynamics of concentrations of serum markers of cerebral damage

Маркер Контрольная точка Исследуемая группа (n = 22) Контрольная группа (n = 23) р

Б100-р, нг/мл До операции 294,20 [197,7-499,4] 270,40 [166,2-574,1] 0,9612

Конец ИК 980,70 [677,1-1399,0] 871,70 [647,2-1420,8] 0,8458

Через 16 ч после операции 345,0 [201,0-694,5] 574,40 [419,1-908,4] 0,0519

ЫБЕ, нг/мл До операции 9,13 [7,73-9,9] 11,40 [8,92-12,28] 0,1057

Конец ИК 24,68 [21,58-29,1] 25,93 [23,14-31,51] 0,5512

Через 16 ч после операции 16,52 [11,61-18,8] 21,37 [17,78-28,74] 0,0019

вРДР, нг/мл До операции 10,69 [9,33-12,53] 10,60 [9,78-11,30] 0,4806

Конец ИК 12,06 [11,61-12,36] 11,87 [11,23-12,76] 0,3852

Через 16 ч после операции 12,26 [11,16-12,94] 11,57 [10,72-12,57] 0,1318

Осс1иС1п, нг/мл До операции 1,49 [0,99-2,95] 1,82 [1,45-2,26] 0,4440

Конец ИК 2,71 [1,73-3,72] 2,81 [1,80-3,9] 0,3577

Через 16 ч после операции 1,45 [1,22-2,34] 2,63 [0,92-3,57] 0,1057

С1аиС1п-1, нг/мл До операции 4,1 [3,58-4,95] 5,73 [3,70-9,48] 0,1937

Конец ИК 5,73 [2,50-7,93] 6,41 [4,19-12,68] 0,4297

Через 16 ч после операции 4,07 [3,46-5,67] 4,26 [3,44-4,73] 0,4806

ИК — искусственное кровообращение. Примечание: Все лабораторные показатели измерены в следующих точках: во время ИК — в течение 5 мин после окончания кардиоплегии; в конце операции — не более чем за 5 мин до конца операции. CPB — cardiopulmonary bypass. Note: All laboratory parameters were measured at the following points: during CPB — within 5 minutes after the end of cardioplegia; at the end of the operation — no more than 5 minutes before the end of the operation.

ш

(Л

50 -45 -40 -35 -30 -25 -20 -15 -10 -5 -0

7,4

Контрольная группа

13,3

Исследуемая группа

-1-

22,59

Контрольная группа

-1-

24,65

Исследуемая группа

— Ящик Среднее

— Мягкие выбросы

-1-

16,76

Контрольная группа

15,6

Исследуемая группа

1-й этап (до начала операции)

2-й этап

(после окончания искусственного кровообращения)

3-й этап (через 16 часов после окончания оперативного вмешательства)

Рис. 1. Диаграмма boxplot динамики маркера NSE по контрольным точкам в исследуемой и контрольной группе (ящик — это межк-вартильный размах; мягкие выбросы — значения, выходящие за пределы 1,5 межквартильного размаха)

Fig. 1. Boxplot diagram of NSE marker dynamics by control points in the study and control groups (the box is the interquartile range; soft outliers — values outside the 1.5 interquartile range)

чтобы исключить влияние возможной гипоксии в одной из групп. Следовательно, до момента прибытия пациента в реанимацию пациенты в обеих группах отличий не имели. Касательно безопасности применения кетамина можно сказать, что был изучен минимум для оценки возможного органного повреждения: уровень креати-нина, мочевины и билирубина, а также длительность госпитализации и ИВЛ. По всем изученным точкам группы отличий не имели, что говорит в пользу безопасности применения кетамина в виде инфузии в изученной дозировке и соотносится с результатами всех актуальных исследований, в которых не описано каких-либо органных поражений при дозировке инфузии до 1 мг/кг/ч.

Главным ограничением исследования является малая выборка пациентов (45 исследуемых), что обусловлено строгими критериями включения. Тем не менее по одному из маркеров повреждения нейроваскулярной единицы удалось выявить статистически значимое отличие сывороточной концентрации между группами, в частности, у Ы8Е зафиксирована большая концентрация среди пациентов контрольной группы. Отмечена и тенденция к межгрупповой разнице для белка 8100-в и окклюдина. Все это свидетельствует о меньшем уровне церебрального повреждения среди пациентов с инфузи-ей кетамина. Значительным достоинством исследования является использование широкого ряда цереброспеци-фических маркеров, однако в этом кроется и ограничение нашей работы. Связано это с тем, что все приме-

ненные маркеры имеют разные временные точки пика своей концентрации после воздействия на мозг повреждающего фактора. Период полужизни белка 8100-Р равен 2 ч, а максимальная его сывороточная концентрация, по данным литературы, достигается к концу ИК [21]. Это совпадает с той динамикой белка 8100-в, которую получили мы. Касательно второго примененного маркера (Ы8Е) известно, что его пиковая концентрация достигается в двух временных точках: в конце ИК и через 6 ч после него [22]. По Ы8Е нами получена аналогичная динамика, однако оценить второй его пик концентрации не представляется возможным ввиду отсутствия точек исследования между завершением ИК и точкой исследования через 16 ч после операции. Кроме того, важно отметить, что, по данным литературы, у Ы8Е также есть еще один пик концентрации, когда она становится выше, чем была после операции — через 48 ч после воздействия патологического фактора [23]. Однако ввиду того, что последняя точка забора крови в нашем исследовании была через 16 ч после операции, мы не можем говорить о наличии таких колебаний концентрации у наших пациентов. Касательно СРАР важно указать, что наши данные не совсем соотносятся с другими исследованиями по времени максимального содержания маркера в крови от момента повреждения мозга, так как существуют работы, в которых пик концентрации регистрировался через 24 [24] и даже через 72 ч [25]. Однако мы не нашли статистически значимую разницу между

с£

<

U <

и

с£

и О

< со

о

Л

<

I—

<

и

< л

IZ

<

О л

со

и л

ш I—

л л

I—

и

ш

со

<

U <

U

U

О

<

m

0

1

<

I—

<

и

< s

I

концентрацией СРАР во 2-й и 3-й контрольных точках, поэтому можно говорить о том, что пиковая концентрация начиналась от момента основного повреждения мозга (факта ИК) и продолжалась через 16 ч после него, но мы не имеем данных о дальнейшей концентрации СРАР. Относительно маркеров окклюдина и клаудина-1 мы не нашли в доступной литературе исследований с достаточной доказательной базой, чтобы проводить сравнение с нашими данными.

Касательно послеоперационного делирия можно сказать, что доля пациентов с его наличием соответствует нашему предыдущему исследованию на аналогичной когорте пациентов [4]. Сравнить наши данные с другими исследованиями не представляется возможным, поскольку в мировой литературе наблюдается дефицит работ с ранжированием пациентов по тяжести ВПС, и потому описаны более высокие значения по частоте встречаемости делирия: от 40 до 70 % [2, 3, 5, 26]. Важным является то, что группы не отличались между собой как по частоте развития делирия, так и по степени его выраженности, оцененной в баллах. Интересной кажется тенденция к статистически значимой разнице между группами по набранным баллам шкалы САРБ. Это является доказательством отсутствия негативного влияния кетамина на головной мозг пациентов исследуемой группы. Также стоит отметить отсутствие у исследуемых обеих групп каких-либо психомиметических эффектов, кроме рвоты, по частоте развития которой отличий не было. Вероятно, она была обусловлена остаточным действием анестезии и в первую очередь опио-идов, учитывая, что большая ее частота отмечена среди пациентов, у которых кетамин не применялся.

Необходимо отметить, что во всех исследованиях, где применялся кетамин в субанестетических дозах и описаны его положительные характеристики, был использован 8-кетамин. В то время как в России такая лекарственная форма кетамина не зарегистрирована, и применяется только кетамин в виде рацемической смеси, т. е. совокупность 8- и Я-кетамина. Это немаловажная особенность, поскольку известно, что у 8-кетамина аффинность к ЫМБА-рецепторам выше в 4 раза. По этой причине активность такой изоформы кетамина выше,

а частота психомиметических эффектов ниже [24, 27]. Тем не менее наши результаты демонстрируют цере-бропротективную эффективность и отечественного рацемического кетамина.

Важной особенностью исследования явилась новизна полученных данных, поскольку в мировой литературе встречаются лишь единичные упоминания об использовании кетамина в субанестетической дозе с целью це-ребропротекции при большом количестве работ, доказывающих его анальгетический и седативный эффект. Примером таких исследований могут быть работы Abdelhalim A.A. или Costi D., упомянутые ранее, в которых показано снижение частоты развития послеоперационного делирия у детей при применении кетамина интраоперационно в дозе 0,2-0,5 мг/кг [10, 11]. Однако нам не удалось найти работ, где был бы описан церебро-протективный эффект кетамина в таких низких дозах, как применили мы, и с использованием маркеров повреждения головного мозга, что совпало с данными и нашей работы, поскольку мы получили значимое снижение концентрации лишь одного цереброспецифического маркера — NSE, следовательно можно предположить, что данная дозировка недостаточна для достижения целей нейропротекции.

Заключение

Применение инфузии кетамина в дозе 0,1 мг/кг/ч в послеоперационном периоде хирургии септальных пороков сердца у детей не представляет опасности для пациента. Группа детей с инфузией кетамина имела более низкие показатели концентрации сывороточного маркера церебрального повреждения — нейрон-специфической енолазы. Однако по другим маркерам не отмечено статистически значимой разницы между группами. Также не выявлено различий в частоте и степени выраженности послеоперационного делирия. Тем не менее необходимы дальнейшие исследования с увеличением количества пациентов и увеличением дозы кетамина для подбора наиболее эффективной стратегии его применения.

с

<

О л

m S U Л

ш I— Л S

S Л I—

и

ш

m

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Disclosure. The authors declare no competing interests.

Вклад авторов. Все авторы в равной степени участвовали в разработке концепции статьи, получении и анализе фактических данных, написании и редактировании текста статьи, проверке и утверждении текста статьи.

Author contribution. All authors according to the ICMJE criteria participated in the development of the concept of the article, obtaining and analyzing factual data, writ-

ing and editing the text of the article, checking and approving the text of the article.

Этическое утверждение. Проведение исследования было одобрено локальным этическим комитетом НИИ КПССЗ (протокол № 5 от 10.04.2023).

Ethics approval. This study was approved by the local Ethical Committee Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases (reference number 5-10.04.23).

Финансирование. Исследование поддержано грантом Российского научного фонда № 23-75-01029, https://rscf.ru/project/23-75-01029/.

Financing. The research was supported by the Russian Science Foundation grant No. 23-75-01029, https://rscf.ru/project/23-75-01029/. Декларация о наличии данных. Данные, подтверждающие выводы этого исследования, можно получить

у корреспондирующего автора по обоснованному запросу.

Data Availability Statement. The data that support the findings of this study are available from the corresponding author upon reasonable request.

ORCID авторов:

Ивкин А.А. - 0000-0002-3899-1642 Григорьев Е.В. - 0000-0001-8370-3083

Балахнин Д.Г. — 0000-0003-0806-6322 Синицкая А.В. — 0000-0002-4467-8732

Литература/References

[1] Voepel-Lewis T., Malviya S., Tait A.R. A prospective cohort study of emergence agitation in the pediatric postanesthesia care unit. Anesthesia and Analgesia. 2003; 96(6): 1625-1630. DOI: 10.1213/01.ANE.0000062522.21048.61

[2] KöditzH., Drouche A., DennhardtN., etal. Depth of anesthesia, temperature, and postoperative delirium in children and adolescents undergoing cardiac surgery. BMC Anesthesiol. 2023; 23(1): 148. DOI: 10.1186/s12871-023-02102-3

[3] Alvarez R.V., Palmer C., Czaja A.S., et al. Delirium is a Common and Early Finding in Patients in the Pedi- atric Cardiac Intensive Care Unit. The Journal of Pediatrics. 2018; 195: 206-212. DOI: 10.1016/j.jpeds.2017.11.064

[4] Ивкин А.А., Григорьев Е.В., Цепокина А.В. и соавт. Послеоперационный делирий у детей при коррекции врожденных септальных пороков сердца. Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2021; 18(2): 62-68. DOI: 10.21292/2078-5658-2021-18-2-62-68 [Ivkin А.А., GrigorievE.V.,

42(1): 112-126. DOI: 10.1055/s-0040-1710572 [8] Saylan S., Akbulut U.E. A comparison of ketamine-midazolam combination and propofol-fentanyl combination on procedure comfort and recovery

<

Tsepokina АУ., etal. Postoperative delirium in children in undergoing treatment of congenital septal heart defects. Messenger of Anesthesiology ¿j

and Resuscitation. 2021; 18 (2): 62-68. DOI: 10.21292/2078-5658-2021-18-2-62-68 (In Russ)] <

[5] Fu M., Yuan Q., Yang Q., et al. Risk factors and incidence of postoperative delirium after cardiac surgery in children: a systematic review and me- p ta-analysis. Ital J Pediatr. 2024; 50(1): 24. DOI: 10.1186/s13052-024-01603-2

[6] Ивкин А.А., Григорьев Е.В., Балахнин Д.Г. и соавт. Интраоперационная трансфузия как фактор риска церебрального повреждения после кар- q диохирургических вмешательств у детей: проспективное наблюдательное исследование. Вестник интенсивной терапии им. А. И. Салтанова. ^ 2023; 1: 101-114. DOI: 10.21320/1818-474X-2023-1-101-114. [Ivkin A.A., Grigoryev E.V., Balakhnin D.G., et al. Intraoperative transfusion

is a risk factor for cerebral injury after cardiac surgery in children: a prospective observational study. Annals of Critical Care. 2023; 1: 101-114. Jj DOI: 10.21320/1818-474X-2023-1-101-114 (In Russ)]

[7] Mart M.F., Williams Roberson S., Salas B, et al. Prevention and Management of Delirium in the Intensive Care Unit. Semin Respir Crit Care Med. 2021; m

О

л

<

i—

process in pediatric colonoscopy procedures. Pak J Med Sci. 2021; 37(2): 483-488. DOI: 10.12669/pjms.37.2.2787 <

[9] Kim K.S., Jeon M.T., Kim E.S. et al. Activation of NMDA receptors in brain endothelial cells increases transcellular permeability. Fluids Barriers CNS. ^ 2022. 19(1): 70. DOI: 10.1186/s12987-022-00364-6

[10] Abdelhalim A.A., Alarfaj A.M. The effect of ketamine versus fentanyl on the incidence of emergence agitation after sevoflurane anesthesia in pedi- x atric patients undergoing tonsillectomy with or without adenoidectomy. Saudi J Anaesth. 2013. 7 (4): 392-398. DOI: 10.4103/1658-354X.121047 2

[11] Costi D., Cyna A.M., Ahmed S., et al. Effects of sevoflurane versus other general anaesthesia on emergence agitation in children. Cochrane Database ^ Syst Rev. 2014; 12(9): CD007084. DOI: 10.1002/14651858.CD007084.pub2 S

[12] Cohen S.P., Bhatia A., Buvanendran A., et al. Consensus Guidelines on the Use of Intravenous Ketamine Infusions for Chronic Pain From the American < Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine, the American Academy of Pain Medicine, and the American Society of Anesthesiologists. Regional к Anesthesia and Pain Medicine. 2018; 43(5): 521-546. DOI: 10.1097/AAP.0000000000000808

[13] Sperotto F., Giaretta I., MondardiniM.C., et al. Ketamine Prolonged Infusions in the Pediatric Intensive Care Unit: a Tertiary-Care Single-Center Analysis. J Pediatr Pharmacol Ther. 2021; 26(1): 73-80. DOI: 10.5863/1551-6776-26.1.73

[14] Патент № 2773741 Российская Федерация, МПК A61M 1/36(2006.01). Способ вакуумной ультрафильтрации перфузата экстракорпорального J контура у детей с реинфузией крови: № 2021109617: заявлено 06.04.2021: опубл. 08.06.2022 / Григорьев Е.В., ШукевичД.Л., БорисенкоД.В., i и соавт. Бюл. № 16. 8 с. [Patent No. 2773741 Russian Federation, IPC A61M 1/36 (2006.01). Method for vacuum ultrafiltration of extracorporeal ^ circuit perfusate in children with blood reinfusion: No. 2021109617: declared 04/06/2021: publ. 06/08/20 (In Russ)] ^

[15] Kuhn J.E., Pareja Zabala M.C., Chavez M.M., et al. Utility of Brain Injury Biomarkers in Children With Congenital Heart Disease Undergoing Cardiac ¡3 Surgery. Pediatr Neurol. 2023; 148: 44-53 DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2023.06.024 m

С£

<

U <

U

с£

U

О

< со

0

1

<

I—

<

и

< I

IZ

<

0

1

со

и

I

ш I— I

I I—

и

ш СО

[16] Smok B., DomagalskiK., Pawtowska M. Diagnostic and Prognostic Value of IL-6 and sTREM-1 in SIRS and Sepsis in Children. Mediators Inflamm. 2020 22; 2020: 8201585. DOI: 10.1155/2020/8201585

[17] Rothoerl R.D., Brawanski A., Woertgen C. S100B protein serum levels after controlled cortical impact injury in the rat. Acta Neurochirurgica. 2001; 142(2): 199-203. DOI: 10.1007/s007010050024

[18] SilverG., Kearney J., Traube C., et al. Delirium screening anchored in child development: The Cornell Assessment for Pediatric Delirium. Palliative and Supportive Care. 2015; 13(4): 1005-1011. DOI: 10.1017/S1478951514000947

[19] Sessler C.N., Gosnell M.S., Grap M.J., et al. The Richmond Agitation-Sedation Scale: validity and reliability in adult intensive care unit patients. American Journal of Respiratory and Critical care Medicine. 2002; 166(10): 1338-1344. DOI: 10.1164/rccm.2107138

[20] Kain Z.N., Mayes L.C., Cicchetti D.V., et al. The Yale Preoperative Anxiety Scale: how does it compare with a «gold standard»? Anesthesia and Analgesia. 1997; 85(4): 783-788. DOI: 10.1097/00000539-199710000-00012

[21] Beer C., Blacker D., Bynevelt M., et al. Systemic markers of inflammation are independently associated with S100B concentration: results of an observational study in subjects with acute ischaemic stroke. Journal of Neuroinflammation. 2010; 7: 71. DOI: 10.1186/1742-2094-7-71

[22] Lasek-Bal A., Jedrzejowska-Szypulka H., Student S., et al. The importance of selected markers of inflammation and blood-brain barrier damage for short-term ischemic stroke prognosis. Journal of Physiology and Pharmacology. 2019; 70(2). DOI: 10.26402/jpp.2019.2.04.

[23] Trakas E., Domnina Y., Panigrahy A., et al. Serum Neuronal Biomarkers in Neonates With Congenital Heart Disease Undergoing Cardiac Surgery. Pediatr Neurol. 2017; 72: 56-61. DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2017.04.011

[24] Barbu M., Jonsson K., Zetterberg H., et al. Serum biomarkers of brain injury after uncomplicated cardiac surgery: Secondary analysis from a randomized trial. Acta Anaesthesiol Scand. 2022; 66(4): 447-53. DOI: 10.1111/aas.14033

[25] DiMeglio M., Furey W., Hajj J., et al. Observational study of long-term persistent elevation of neurodegeneration markers after cardiac surgery. Sci Rep. 2019; 9(1): 7177. DOI: 10.1038/s41598-019-42351-2

[26] Koditz H., Drouche A., Dennhardt N., et al. Depth of anesthesia, temperature, and postoperative delirium in children and adolescents undergoing cardiac surgery. BMC Anesthesiol. 2023; 23(1): 148. DOI: 10.1186/s12871-023-02102-3

[27] Fu M., Yuan Q., Yang Q., et al. Risk factors and incidence of postoperative delirium after cardiac surgery in children: a systematic review and meta-analysis. Ital J Pediatr. 2024; 50(1): 24. DOI: 10.1186/s13052-024-01603-2

[28] ZanosP., GouldT.D. Mechanisms of ketamine action as an antidepressant. Mol Psychiatry. 2018; 23 (4): 801-811. DOI: 10.1038/mp.2017.255