CC BY
142Острый коронарный синдром
без подъема сегмента ST: современные
возможности диагностики и лечения
В.А. Сулимое
Термин "острые коронарные синдромы" был введен V. Furster et al. в 1985 г. для того, чтобы подчеркнуть общность патофизиологических механизмов, отличающих нестабильную стенокардию и инфаркт миокарда от стабильной стенокардии напряжения [1]. В настоящее время под этим термином понимают спектр клинических состояний, которые отражают обострения течения ишемической болезни сердца и включают в себя начальный период развития нестабильной стенокардии, инфаркт миокарда без зубца Q и инфаркт миокарда с зубцом Q.
В зависимости от ЭКГ-картины все острые коронарные синдромы подразделяются на:
1) острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST;
2) острый коронарный синдром без подъема сегмента ST.
Диагноз того или иного варианта острого коронарного синдрома не является окончательным клиническим (нозологическим) диагнозом, он является диагнозом первого контакта врача с пациентом, имеющим клиническую и ЭКГ-картину острой коронарной недостаточности. Поэтому диагноз "острый коронарный синдром" правомочен для врача "скорой помощи", врача приемного отделения стационара и врача отделения неотложной кардиологии в первые часы госпитализации. В дальнейшем, по мере накопления информации (как клинической, так и лабораторно-инструментальной) ди-
Виталий Андреевич Сулимов -
докт. мед. наук, профессор, кафедра факультетской терапии ММА им. И.М. Сеченова.
агноз "острый коронарный синдром" должен трансформироваться в один из представленных на рис. 1.
Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST чаще всего заканчивается развитием инфаркта миокарда с зубцом О. Однако в случае успешного тромболизиса или чрес-кожного коронарного вмешательства, выполненных в первый час манифестации заболевания, острый коронарный синдром с подъемом сегмента ЭТ может закончиться развитием инфаркта миокарда без зубца О. В более редких случаях острый коронарный синдром с подъемом сегмента ЭТ может быть проявлением вариантной (ва-зоспастической) стенокардии Принц-метала или, что наиболее благоприятно, отражением одного из синдромов ранней реполяризации желудочков.
Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST включает в себя две нозологические формы ишемиче-ской болезни сердца: нестабильную стенокардию и инфаркт миокарда без зубца О. Учитывая практически одинаковую клиническую и ЭКГ-картину, дифференциальный диагноз основывается, в первую очередь, на результатах лабораторно-инструментальных методов исследования, в частности определения биохимических маркеров некроза кардиомиоцитов (тропо-нины I или Т, МВ-КФК). В ряде случаев в результате клинического обследования у больного с первоначальным диагнозом "острый коронарный синдром без подъема сегмента ЭТ" выявляются некоронарогенные поражения миокарда.
Эпидемиология. По данным Национального регистра США, в 1999 г.
число больных, перенесших острый коронарный синдром без подъема сегмента ST, составило 1 932000 человек, при этом 953000 человек были выписаны из стационаров с диагнозом "нестабильная стенокардия", а 530000 человек - с диагнозом "инфаркт миокарда без зубца Q" [2]. Национальные регистры инфаркта миокарда в США (NRMI I, II и III) показали, что за период 1990-1999 годов произошло относительное увеличение частоты острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST с 45 до 63% [3].
Прогноз. В 2000 г, согласно данным Глобального регистра острых коронарных событий (GRACE), в который было включено 12000 больных с острыми коронарными синдромами в 14 странах, госпитальная летальность у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST составила 6%, в том числе среди пациентов с нестабильной стенокардией -3%. В первые 6 мес после выписки из стационара умерло 13% больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, в том числе 8% -с нестабильной стенокардией [4].
Патогенез. В основе как нестабильной стенокардии, так и инфаркта миокарда без зубца Q лежат общие патофизиологические процессы, служащие проявлением атеротромбоза в коронарном бассейне вследствие разрыва, трещины или эрозии нестабильной атеросклеротической бляшки. Это повреждение атеросклеротической бляшки приводит к активации тромбоцитов и запускает каскад коагуляции, в результате чего в месте поврежденной атеромы образуется тромб. Размеры
Лекция
_ V
Острый коронарный синдром
------ ОКС с подъемом сегмента ST ОКС без подъема сегмента ST
ИМ ИМ Стенокардия Синдромы ранней Нестабиль- ИМ Некоронароген-
с зубцом без зубца Принц- реполяризации ная стено- без зубца ные поражения
Q Q метала желудочков кардия Q миокарда
Рис. 1. Схема диагностики острого коронарного синдрома.
тромба могут быть различными. Морфологически у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ЭТ тромб носит характер пристеночного, не окклюзирующего полностью просвет коронарной артерии. Преимущественно он состоит из тромбоцитов, связанных между собою нитями фибрина, так называемый "белый тромб". У больных острым коронарным синдромом и подъемом сегмента ЭТ тромб полностью окклюзиру-ет просвет коронарной артерии. При этом в состав тромба входят эритроциты (так называемый "красный тромб"). Указанные морфологические различия тромбов диктуют необходимость применения тромболитических препаратов (стрептокиназа, тканевой активатор плазминогена) у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента БТ, в то время как у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ их применение является противопоказанным. В подобных случаях акцент медикаментозной терапии смещается в сторону ан-титромбоцитарных (аспирин, клопидо-
грель, блокаторы 11Ь/111а рецепторов тромбоцитов) и антитромбиновых препаратов (нефракционированный гепарин, низкомолекулярные гепарины). Помимо ключевой роли активации тромбоцитарного звена гемостаза, в патогенезе острого коронарного синдрома без подъема сегмента ЭТ большую роль играют присоединяющиеся элементы спазма, воспаления и мик-роэмболизации дистального русла коронарной артерии вследствие того, что образующиеся пристеночные тромбоцитарные тромбы являются непрочными и легко фрагментируются током крови.
Клиническая картина. При возникновении острого коронарного синдрома без подъема сегмента ЭТ, вне зависимости от дальнейшей динамики: ограничится ли процесс нестабильной стенокардией или разовьется инфаркт миокарда без зубца О, клиническая картина характеризуется следующими особенностями [5]:
- прогрессированием ранее существовавшей стабильной стенокардии напряжения как минимум на 1 класс по
CCSC (Canadian Cardiovascular Society Classification) с достижением как минимум III класса по CCSC, что проявляется более частыми и продолжительными ангинозными болями, возникающими при более низких физических нагрузках;
- вновь возникшая стенокардия напряжения III класса по CCSC в течение последних 2 мес;
- стенокардия покоя, возникшая в течение последних 7 дней, с длительностью приступов до 20-30 мин.
В настоящее время общепринятой клинической классификацией нестабильной стенокардии является классификация, предложенная E. Braunwald в 1989 г [6] (таблица).
В 2000 г. в эту классификацию были внесены дополнения, подразделившие больных нестабильной стенокардией IIIB класса на две категории в зависимости от наличия или отсутствия повышения в плазме крови уровней тропонина T или I [7].
С формальной точки зрения все больные, имеющие ту или иную вышеописанную клиническую картину,
Клиническая классификация нестабильной стенокардии
Клинические условия
А. Вторичная НС. В. Первичная НС. С. Постинфарктная НС.
Тяжесть стенокардии Возникает при наличии Возникает Возникает в течение
экстракардиальных при отсутствии первых 2 нед
факторов, усиливающих экстракардиальных после инфаркта
ишемию миокарда причин миокарда
I. Вновь возникшая или прогрессирующая IA IB 1С
тяжелая стенокардия напряжения; стенокардии
покоя нет
II. Стенокардия покоя, возникшая в течение IIA IIB 11С
последнего месяца, но без прогрессирования в течение последних 48 ч (стенокардия покоя, подострая)
III. Стенокардия покоя в течение последних 48 ч IIIA IIIB 111С
(стенокардия покоя, острая)
Рис. 2. Изменения ЭКГ при остром коронарном синдроме без подъема сегмента БТ.
должны быть госпитализированы, поскольку у них имеется острый коронарный синдром без подъема сегмента БТ (нестабильная стенокардия). Однако риск смерти и развития инфаркта миокарда несомненно выше у лиц, имевших длительные приступы стенокардии покоя в последние 48 ч, по сравнению с лицами, у которых умеренно выраженная стенокардия напряжения возникла 3-4 нед назад.
Электрокардиограмма. Помимо клинической картины, большое значение в диагностике острого коронарного синдрома без подъема сегмента БТ имеет регистрация ЭКГ в 12 отведениях, которая позволяет объективно выявить признаки ишемии миокарда. Необходимо подчеркнуть, что с практической точки зрения чрезвычайно важно попытаться зарегистрировать ЭКГ во время болевого приступа, по-
скольку вне его у больных с нестабильной стенокардией какие-либо изменения ЭКГ могут отсутствовать. Не менее важно сравнение ЭКГ с предыдущими, если таковые имеются.
Типичные изменения ЭКГ у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ характеризуются горизонтальной либо косонис-ходящей депрессией сегмента БТ более 1 мВ в двух и более смежных отведениях (рис. 2) или формированием "коронарных" негативных зубцов Т более 1 мВ в двух и более смежных отведениях (рис. 3).
Выявление на ЭКГ депрессии сегмента БТ в момент госпитализации больного острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ является прогностически менее благоприятным по сравнению с наличием негативных зубцов Т.
По данным исследования 011БТ0-2В через 6 мес смертность у больных с депрессией сегмента БТ была достоверно в 2,5 раза выше (8,9 и 3,4% соответственно) [8].
Биохимические маркеры повреждения миокарда. Трудно переоценить значение биохимических маркеров повреждения миокарда для диагностики и выбора правильной тактики лечения острого коронарного синдрома без подъема сегмента БТ. Принципиальное различие между двумя нозологическими формами, входящими в понятие "острый коронарный синдром без подъема сегмента БТ", -нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца О - заключается в том, что при нестабильной стенокардии признаки некроза кардиомиоцитов отсутствуют, в то время как при инфаркте миокарда без
Рис. 3. Изменения ЭКГ при остром коронарном синдроме без подъема сегмента БТ.
зубца О они присутствуют. Поскольку клиническая картина и изменения ЭКГ не позволяют достоверно выявить некроз кардиомиоцитов у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ, дифференциальный диагноз между нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца О возможен только на основании изучения биохимических маркеров некроза миокарда.
В настоящее время в широкой клинической практике в качестве биохимических маркеров некроза миокарда используются миоглобин, МВ фракция креатинфосфокиназы (МВ КФК) и сердечные тропонины Т или I.
В течение многих лет основным биохимическим методом выявления некроза миокарда считалось определение концентрации МВ КФК. Уровень этого изофермента начинает повышаться в плазме крови через 4-6 ч после начала некроза миокарда, достигает своего максимума к концу первых
суток и остается повышенным в течение 2-3 дней. Одним из недостатков МВ КФК является возможность ложно-положительных результатов у больных с почечной недостаточностью и повреждением скелетной мускулатуры.
Однако в настоящее время существуют более чувствительные и специфические биохимические маркеры некроза миокарда, к которым относятся сердечные тропонины Т и I, позволяющие выявлять очень небольшие по объему повреждения кардиомиоци-тов. Так же как МВ КФК, уровень сердечных тропонинов начинает повышаться через 4-6 ч после некроза миокарда, достигает своего максимума через 16-38 ч, однако остается повышенным в течение 7-20 дней. При сравнении чувствительности МВ КФК и сердечных тропонинов у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ оказалось, что у 30% больных с нормальными значениями МВ КФК уровень сердечных тро-
понинов был повышенным. Поэтому в настоящее время "золотым стандартом" биохимического выявления некроза миокарда считаются сердечные тропонины Т или I. С практической точки зрения необходимо подчеркнуть, что определение уровня сердечных тропонинов у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ нужно осуществлять как минимум 2 раза с интервалом в 6-12 ч, при этом первое определение должно быть выполнено не ранее чем через 6 ч после начала болевого приступа.
Определение сердечных тропони-нов имеет чрезвычайно важное прогностическое значение. Метаанализ 14 исследований с использованием сердечных тропонинов Т или I показал, что при повышении уровня тропонина Т относительный риск смерти или инфаркта миокарда в течение ближайших 30 дней возрастает в 2,7 раза, а при повышении уровня тропонина I - в 4,2 раза [9].
Стратификация риска у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. Помимо собственно диагностики острого коронарного синдрома без подъема сегмента БТ, не менее важной задачей является выбор оптимальной тактики лечения этой категории больных, основывающейся на стратификации риска смерти и развития инфаркта миокарда.
Важно подчеркнуть, что стратификация риска больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ должна проводиться в течение первых 48 ч пребывания пациента в стационаре.
Согласно российским и европейским рекомендациям по ведению больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ, пациенты могут быть разделены на группы высокого и низкого риска смерти и развития инфаркта миокарда. Стратификация риска основана на комплексе демографических, анамнестических, клинических и инструментально-лабораторных показателей.
Клинические показатели, позволяющие оценить риск как высокий, имеются у больных, у которых, несмотря на полноценное стационарное лечение, сохраняются рецидивирующие приступы стенокардии покоя или малых напряжений, у больных, перенесших ранее инфаркт миокарда, имевших ранее признаки хронической сердечной недостаточности, у пациентов с ранней постинфарктной стенокардией или явлениями острой левожелу-дочковой недостаточности (артериальная гипотония, отек легких, кар-диогенный шок).
Лабораторно-инструментальными показателями, позволяющими оценить риск как высокий, являются: повышение в плазме крови уровня МВ КФК или сердечных тропонинов Т и I, сохраняющиеся эпизоды депрессии или подъема сегмента БТ при монито-рировании ЭКГ, снижение фракции выброса левого желудочка менее 45%, а также появление жизнеугрожа-ющих нарушений ритма сердца (эпизоды неустойчивой и устойчивой же-
лудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков).
К больным низкого риска относятся пациенты, у которых отсутствуют повторные приступы стенокардии, признаки сердечной недостаточности, гемодинамической нестабильности, повышение уровня МВ КФК или сердечных тропонинов, нет повторных эпизодов депрессии или подъема сегмента ST при мониторном контроле ЭКГ, жизнеугрожающих нарушений ритма сердца, при нормальной фракции выброса левого желудочка.
Выбор первоначальной тактики лечения больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. Существуют две первоначальные тактики лечения больных с острым коронарным синдром без подъема сегмента ST: ранняя консервативная тактика, подразумевающая на начальном этапе лечения использование только медикаментозных препаратов, и ранняя инвазивная тактика, при которой помимо медикаментозной терапии в первые 48 ч проводится реваскуляризация миокарда с помощью чрескожных коронарных вмешательств (ангиопластика или стентирование коронарных артерий) либо коронарного шунтирования.
Выбор тактики лечения базируется на результатах стратификации риска больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST.
Эффективность и безопасность этих двух тактик сравнивались в нескольких крупных исследованиях: TIMI-IIIB, VANQUVISH, FRISK II, RITA-3, VINO, TRUCKS, ISAR-COOL, TACTICS-TIMI 18 и ICTUS.
Большинство из них продемонстрировало существенное преимущество ранней инвазивной тактики лечения по сравнению с консервативной тактикой у больных группы высокого риска, особенно имеющих повышенный уровень сердечных тропонинов. По данным исследования TACTICS-TIMI 18, у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST с повышенным уровнем сердечных тро-понинов ранняя инвазивная тактика лечения достоверно снижала суммар-
ный риск смерти, инфаркта миокарда и повторных госпитализаций в течение первых 6 мес на 41% [10].
В то же время у больных низкого риска ранняя инвазивная тактика лечения не давала существенного выигрыша по сравнению с консервативной.
Таким образом, у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ, имеющих низкий риск смерти и развития инфаркта миокарда в ближайшее время, на первоначальном этапе лечения с равным успехом может применяться как консервативная тактика лечения, так и инвазивная.
В случае выбора первоначальной консервативной тактики после стабилизации состояния больным низкого риска через 7-10 дней показано проведение нагрузочных тестов (тред-мил-тест, стресс-эхокардиография, сцинтиграфия миокарда с нагрузкой). В зависимости от результатов выбирается дальнейшая тактика лечения: рекомендуется продолжение медикаментозной терапии и подбирается ее объем либо рекомендуется проведение в ближайшее время коронароан-гиографии для решения вопроса о способе реваскуляризации миокарда.
В то же время у больных высокого риска предпочтительнее применение ранней инвазивной тактики лечения.
Медикаментозная терапия у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. Медикаментозное лечение больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ включает в себя комплексное применение нитратов, р-адреноблокаторов, блокаторов Са2+-каналов, антитромбоцитарных препаратов (аспирин, клопидогрель, блокаторы 11Ь/111а рецепторов тромбоцитов), антитромбиновых препаратов (нефракционированный гепарин, низкомолекулярные гепарины) и статинов.
Нитраты. Несмотря на широкое применение нитратов в лечении больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ, большие клинические исследования, доказывающие их эффективность по сравнению с плацебо, отсутствуют. Немногочисленные работы по внутривенному
применению нитроглицерина при нестабильной стенокардии были выполнены на небольшом числе больных с применением различных схем и дозировок препарата [11].
Тем не менее клиническое использование нитратов в лечении больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ является логически обоснованным. Оно обусловлено особенностями фармакологического действия этой группы препаратов (уменьшение преднагрузки, снижение потребности миокарда в кислороде и прямое вазодилатирующее действие на коронарные артерии), опытом их клинического применения и данными об умеренном снижении летальности при инфаркте миокарда на фоне применения нитратов [12-14].
На начальном этапе лечения больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ нитраты вводят в виде постоянной внутривенной инфузии (класс рекомендаций I, уровень доказательности С) через дозаторы лекарственных препаратов в стартовой дозе 5 мг в час с последующей ее коррекцией в зависимости от величины АД и клинического состояния больного. Длительность внутривенной инфузии чаще не превышает 48 ч, что обычно бывает достаточным для стабилизации состояния пациента. После этого переходят на перо-ральный или трансдермальный способ введения нитратов.
Р-адреноблокаторы. Как ни странно, в настоящее время не существует прямых доказательств благоприятного влияния этой группы препаратов на клинические исходы острого коронарного синдрома без подъема сегмента БТ, полученных в плацебо-контролируемых исследованиях.
Однако если принять во внимание несомненные антиангинальный и ан-тиишемический эффекты р-адрено-блокаторов, их фармакологическое действие, обеспечивающее замедление частоты сердечных сокращений, уменьшение потребности миокарда в кислороде, снижение риска возникновения фатальных желудочковых аритмий, высокую эффективность у
больных инфарктом миокарда с зубцом Q, то здравый смысл свидетельствует в пользу применения ß-адре-ноблокаторов у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (класс рекомендаций I, уровень доказательности B).
Блокаторы кальциевых каналов. В настоящее время на основании результатов исследования HINT (Holland Inter-university Nifedipine Trial) общепризнано, что применение коротко- и длительнодействующих диги-дропиридинов (нифедипин, амлоди-пин) у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, не получающих ß-адреноблокаторы, противопоказано (класс рекомендаций III, уровень доказательности A). Это исследование, в которое вошло 515 больных нестабильной стенокардией, показало, что по сравнению с плацебо назначение короткодействующего нифедипина (10 мг 4 раза в день) в первые 48 ч его применения в 2 раза увеличивало риск развития инфаркта миокарда [15].
Эффективность и безопасность двух недигидропиридиновых блокато-ров кальциевых каналов верапамила и дилтиазема никогда не оценивались в плацебоконтролируемых клинических исследованиях у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. Вероятно, верапамил, так же как и дилтиазем, может применяться у этой категории больных, когда имеются абсолютные противопоказания к использованию ß-адренобло-каторов (класс рекомендаций I, уровень доказательности B). Однако наиболее подходящей нишей для клинического применения дилтиазема является вариантная, вазоспастичес-кая стенокардия Принцметала.
Учитывая различное по механизму, но однонаправленное (антиишемиче-ское и антиангинальное) действие блокаторов кальциевых каналов и ß-адреноблокаторов, достаточно оптимистически выглядит сочетанное их применение у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. Особенно они показаны в тех ситуациях, когда необходимо дли-
тельное медикаментозное лечение, а выполнение реваскуляризации миокарда невозможно по каким-либо причинам. Однако это положение требует подтверждения в крупных клинических исследованиях.
Антитромбоцитарные препараты. Учитывая патофизиологические механизмы атеротромбоза коронарных артерий, лежащие в основе острого коронарного синдрома без подъема сегмента БТ, подавление адгезии, активации и агрегации тромбоцитов является одним из ключевых моментов терапии. С этой целью в настоящее время используются аспирин, клопи-догрель, тиклопидин и блокаторы ПЬ/Ша рецепторов тромбоцитов (аб-циксимаб, эптифибатид и тирофибан).
Аспирин. Ацетилсалициловая кислота блокирует циклооксигеназу-1 тромбоцитов, нарушая синтез тром-боксана А2, и таким образом необратимо подавляет агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном, АДФ и тромбином. Аспирин был и остается одним из препаратов первого выбора для лечения больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ.
Несомненная эффективность аспирина была подтверждена данными метаанализа 287 плацебоконтроли-руемых исследований, где препарат применялся у 135000 больных [16]. При этом было отмечено: чем выше риск атеротромботических осложнений, тем выше эффективность аспирина. У больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ назначение аспирина позволяет более чем на 50% снизить суммарный относительный риск смерти и инфаркта, на 25% уменьшить риск тяжелых сосудистых осложнений, на 33% - развитие нефатального инфаркта миокарда, на 25% сократить риск нефатального инсульта и на 16% - сосудистой смертности.
Согласно современным рекомендациям, аспирин в начальной дозе 160-320 мг должен быть назначен как можно раньше больным с несомненным острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ либо с подо-
зрением на него с последующим постоянным приемом в дозе 100 мг в сутки неопределенно долго (класс рекомендаций I, уровень доказательности А). При этом необходимо, чтобы первую дозу аспирина больной разжевал. В последующем суточная доза аспирина составляет 100 мг в сутки, желательно в кишечнорастворимой форме.
В ряде клинических исследований доказано сохранение протективного действия аспирина на протяжении лишь 2 лет приема препарата. При этом прямых доказательств длительной многолетней эффективности аспирина для вторичной профилактики осложнений атеротромбоза не существует. В настоящее время считается, что больным, перенесшим острый коронарный синдром без подъема сегмента ST, целесообразно продолжать прием аспирина неопределенно долго (или до появления побочных эффектов).
Тиенопиридины: клопидогрель (Плавикс) и тиклопидин (тиклид). Тиенопиридины, блокируя P2Y12 рецепторы тромбоцитов, необратимо подавляют агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ. По сравнению с тиклопидином клопидогрель лучше переносится, реже вызывает побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, реже вызывает лейкопению и тромбоцитопению. Кроме того, клопидогрель по сравнению с тиклопидином обладает более выраженным антитромбоцитарным действием и может применяться в нагрузочной дозе.
Первые доказательства того, что клопидогрель по своей эффективности и безопасности не уступает аспирину, были получены в исследовании CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events), куда были включены 19185 больных с высоким риском атеротромботичес-ких осложнений (недавно перенесенный инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака, инсульт, перемежающаяся хромота) [17].
Учитывая принципиально отличный от аспирина механизм антитром-боцитарного действия клопидогреля, представлялось логичным оценить
эффективность и безопасность их совместного применения у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST по сравнению с монотерапией аспирином.
Было проведено исследование CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events), куда вошли 12562 больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (61% - нестабильная стенокардия, З9% - инфаркт миокарда без зубца Q) [1B]. В этой работе первоначально кло-пидогрель назначался в нагрузочной дозе 300 мг, в последующем - ежедневный прием его в дозе 75 мг. Это позволяло ускорить действие препарата и добиться выраженного снижения АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов уже через 6 ч. Длительность периода наблюдения составляла в среднем 9 мес. На фоне терапии сочетанием клопидогреля и аспирина было отмечено достоверное снижение относительного суммарного риска смерти, развития нефатального инфаркта миокарда и инсульта на 2G% по сравнению с монотерапией аспирином.
В исследованиях PCI-CURE (часть исследования CURE) и CREDO (Clopidogrel for Reduction of Events During Observation) была также продемонстрирована высокая эффективность длительного применения комбинации клопидогреля и аспирина у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, которым выполнялись чрескожные коронарные вмешательства.
В исследовании PCI-CURE, в которое было включено 265B больных, двухкомпонентная терапия клопидо-грелем (с использованием нагрузочной дозы) и аспирином по сравнению с монотерапией аспирином позволила снизить относительный суммарный 30-дневный и 12-месячный риск смерти, инфаркта миокарда и необходимости в реваскуляризации на 3G и 31% соответственно [19].
Сходные результаты были получены и в очень близком по дизайну к PCICURE исследовании CREDO, куда были включены 2116 больных острым коронарным синдромом без подъема сег-
мента ЭТ, которым предполагалось выполнить чрескожное коронарное вмешательство. На фоне сочетанной терапии клопидогрелем (с использованием нагрузочной дозы) и аспирином относительный суммарный 28-дневный и 12-месячный риск смерти, инфаркта миокарда и инсульта был, соответственно, на 18,5 и 27% ниже, чем на фоне монотерапии аспирином [20].
Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов [33], больным ОКС без подъема сегмента ЭТ клопидогрель рекомендуется назначать в острую фазу и продолжать лечение в течение по крайней мере 9-12 мес (уровень достоверности данных В).
• Клопидогрель следует назначать больным ОКС при планировании выполнения ангиографии, за исключением случаев высокой вероятности неотложного оперативного вмешательства в ближайшие 5 дней.
• Клопидогрель рекомендуется для неотложной и длительной терапии при непереносимости аспирина (САРЯЕ), а также при стентировании (уровень достоверности данных В).
Согласно современным американским рекомендациям [34], клопидо-грель должен назначаться как можно раньше больным острым коронарным синдромом без подъема сегмента ЭТ:
- если имеется гиперчувствительность к аспирину или непереносимость аспирина вследствие желудочно-кишечных побочных эффектов (класс рекомендаций I, уровень доказательности А);
- назначение нагрузочной дозы совместно с аспирином, если не планируется выполнение чрескожных коронарных вмешательств, с последующим приемом от 1 мес (класс рекомендаций I, уровень доказательности А) до 9 мес (класс рекомендаций I, уровень доказательности В);
- назначение нагрузочной дозы совместно с аспирином, если планируется выполнение чрескожных коронарных вмешательств, с последующим приемом от 1 мес (класс рекомендаций I, уровень доказательности А) до 9 мес при отсутствии риска серьезных
в
геморрагических осложнений (класс рекомендаций I, уровень доказательности В).
Блокаторы 11 b/111 a рецепторов тромбоцитов. Механизмом действия этого класса антитромбоцитарных препаратов является блокада глико-протеиновых тромбоцитов, которые располагаются на поверхности их мембраны и к которым присоединяются нити фибрина, связывая тромбоциты между собой. Таким образом, блокада рецепторов приводит к подавлению общего конечного пути агрегации. Поэтому блокаторы IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов на сегодняшний день являются наиболее мощными антитром-боцитарными препаратами.
В настоящее время в клинической практике используются три внутривенных блокатора IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов: абциксимаб (реопро) (Fab фрагмент химерного монокло-нального человеческого антитела); эп-тифибатид (интегрелин) (синтетический циклический гектапептид) и тиро-фибан (аггростат).
Существуют определенные трудности в оценке положительного эффекта каждого из блокаторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов. Это обусловлено тем, у какой категории больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST они применялись: в рамках медикаментозного лечения или при выполнении чрескож-ного коронарного вмешательства.
Многочисленные клинические исследования (EPIC, EPILOG, EPISTENT, RAPPORT, CAPTURE, ADMIRAL, CADILLAC), в которых выполнялось чрес-кожное коронарное вмешательство больным различных категорий (плановые вмешательства у пациентов со стабильной стенокардией, у больных высокого риска, при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST, при остром инфаркте миокарда) с применением абциксимаба показали его чрезвычайно высокую эффективность. Применение абциксимаба снижало риск таких острых осложнений чрескожных коронарных вмешательств, как смерть и инфаркт миокарда, на 50-80%, а необходимость в
экстренной реваскуляризации на 30-70%.
Однако существуют только два клинических исследования с применением абциксимаба (CAPTURE и GUSTO-IV ACS), где исследовались только больные острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST.
В исследование CAPTURE (c7E3 Fab Antiplatelet Therapy in Unstable Refractory Angina) было включено 1256 больных нестабильной стенокардией, которым за 18-24 ч до выполнения чрескожных коронарных вмешательств внутривенно вводили абциксимаб или плацебо [21]. Через 30 дней наблюдения в группе абциксимаба суммарная частота смертей, инфаркта миокарда и необходимости экстренной реваскуляризации была достоверно (на 29%) ниже, чем в группе плацебо.
В отличие от исследования CAPTURE, в работе GUSTO-IV ACS (Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries) абциксимаб сравнивали с плацебо у 7800 больных высокого риска с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (повышение уровня сердечных тропонинов). Пациентам проводилась только комплексная медикаментозная терапия без применения чрескожных коронарных вмешательств [22]. К 30-му дню наблюдения суммарная частота смерти и инфаркта миокарда между группами существенно не различалась, составляя 8,2% в группе абциксимаба и 8% в группе плацебо. Более того, через 2 сут суммарная частота смерти и инфаркта миокарда среди больных, получивших 48-часовую внутривенную инфузию абциксимаба, была достоверно выше (0,9%) по сравнению с плацебо (0,3%).
Эффективность применения эпти-фибатида при чрескожных коронарных вмешательствах у различных категорий больных убедительно доказана в исследованиях IMPACT-I, IMPACT-II, PERSUTE и ESPRIT. Однако единственным исследованием, в котором эпти-фибатид применялся исключительно у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, как в рамках только медикаментозного ле-
чения, так и при чрескожных коронарных вмешательствах, является исследование PERSUTE (Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina Receptor Suppression Using Integrelin Therapy). В него были включены 10948 больных. Через 30 дней наблюдения отмечалось незначительное абсолютное (на 1,5%) и относительное (на 9%) снижение суммарной частоты смерти и инфаркта миокарда у больных, получивших эпти-фибатид по сравнению с плацебо [23]. При этом как у больных, получавших только медикаментозную терапию (включая эптифибатид), так и в группе больных, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам на фоне эптифибатида, относительный суммарный риск смерти и инфаркта миокарда в течение первых 48-72 ч был достоверно ниже (на 28-29%) по сравнению с плацебо.
Эффективность и безопасность использования тирофибана (синтетического непептидного деривата тирозина) при лечении больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST оценивались в следующих клинических исследованиях: RESTORE, PRISM и PRISM PLUS. При этом в исследовании RESTORE тиро-фибан изучался у больных, которым выполнялись чрескожные коронарные вмешательства, в исследовании PRISM он применялся только в рамках комплексного медикаментозного лечения, а в исследовании PRISM PLUS использовались обе тактики.
В RESTORE (Randomized Efficacy of Tirofiban Outcomes and Restenosis) были включены 2139 больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, которым в течение первых 72 ч госпитализации выполнялось чрескожное коронарное вмешательство. По сравнению с плацебо у больных, получавших тирофибан, относительное суммарное снижение риска смерти, инфаркта миокарда и необходимости реваскуляризации миокарда через 30 дней наблюдения составляло 16% [24].
В исследование PRISM (Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management) вошел 3231 пациент. Ти-
рофибан сравнивали с нефракциони-рованным гепарином в рамках комплексной медикаментозной терапии без применения чрескожных коронарных вмешательств. Максимальное преимущество тирофибана наблюдали в первые 48 ч, когда относительный риск суммарного снижения частоты смерти, инфаркта миокарда и рефрактерной ишемии (по сравнению с не-фракционированным гепарином) снижался на 33%. Через 30 дней наблюдения достоверные преимущества тирофибана сохранялись лишь в отношении показателя смертности, в большей степени это касалось больных высокого риска [25].
У 1915 больных, участвовавших в исследовании PRISM PLUS (Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms), использование тирофибана позволило снизить относительный суммарный риск смерти, инфаркта миокарда и рефрактерной ишемии через 7 дней наблюдения на 32%, через 1 мес - на 22%, через 6 мес - на 19%. Важно отметить, что положительный эффект тирофиба-на был отмечен только у больных высокого риска вне зависимости от выбранной тактики лечения (исключительно медикаментозная терапия или при выполнении чрескожных коронарных вмешательств) [26].
Таким образом, многочисленные клинические исследования неопровержимо доказали высокую эффективность всех существующих на сегодняшний день блокаторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов (абциксимаб, эптифибатид и тирофибан) при выполнении чрескожных коронарных вмешательств у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности В).
В то же время в рамках комплексной медикаментозной терапии у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, когда не планируются чрескожные коронарные вмешательства, могут использоваться только эптифибатид и тирофибан (но не абциксимаб). При этом их введение
целесообразно только у больных высокого риска (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности А).
Антитромбиновые препараты. Тромбин является одним из основных ферментов свертывающей системы крови. Под его влиянием происходит превращение фибриногена в фибрин, активируется агрегация тромбоцитов и XIII фактор, связывающий между собой нити фибрина, что стабилизирует тромбоцитарно-фибриновый пристеночный тромб - морфологическую основу острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST. Поэтому ан-титромбиновые препараты (нефрак-ционированный гепарин, низкомолекулярные гепарины) являются одними из ключевых при лечении таких больных (класс рекомендаций I, уровень доказательности А).
Нефракционированный гепарин (НФГ). Метаанализ 4 исследований [27-30] (общее число больных - 999) показал, что при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST комбинированная терапия НФГ и аспирином по сравнению с монотерапией аспирином позволяет снизить суммарный риск смерти и инфаркта миокарда в течение первых 7 дней лечения на 54%. Необходимо отметить, что такая высокая клиническая эффективность НФГ характерна только в первые 5-7 дней его применения, в последующем она исчезает.
С практической точки зрения важно подчеркнуть, что при использовании НФГ в комплексном лечении острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST последний должен вводиться как минимум в течение 48-72 ч только внутривенно в виде постоянной инфузии через дозаторы при условии регулярного контроля активированного частичного тромбопласти-нового времени (АЧТВ). При этом необходимо стремиться к тому, чтобы величина АЧТВ постоянно была в 1,5-2 раза выше первоначальной, поскольку только при этих значениях АЧТВ достигается адекватная степень антикоагуляции.
Помимо необходимости в постоянной внутривенной инфузии, у НФГ
есть и другие относительные недостатки: возникновение тромбоцитопе-нии, развитие феномена "рикошета" после окончания введения препарата, выраженная вариабельность степени связывания с белками плазмы. Все это делает антикоагулянтный эффект НФГ труднопредсказуемым, повышает вероятность кровотечений и требует частого лабораторного контроля.
Низкомолекулярные гепарины (НМГ). Многих из этих недостатков лишены низкомолекулярные гепари-ны, которые представляют собой фрагменты НФГ весом около 5000 Д, полученные путем его химической либо ферментной деполяризации. НМГ по сравнению с НФГ в меньшей степени влияют на образование тромбина и в большей степени блокируют фактор Xa.
Из коммерчески доступных НМГ оценка их клинической эффективности по сравнению с НФГ при лечении острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST была проведена в отношении далтепарина (фрагмин), надропарина (фраксипарин) и энокса-парина (клексан, ловенокс).
Ни далтепарин в исследованиях FRIC (Fragmin in Unstable Coronary Artery Disease Study) и FRISC (Fragmin and Fast Revascularisation during Instability in Coronary Artery Disease Study), ни надропарин в исследовании FRAXIS (Fraxiparin in Ischemic Syndrome) не продемонстрировали достоверных клинических преимуществ по сравнению с НФГ, за исключением удобства применения.
В то же время эноксапарин в исследованиях ESSENCE (Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-Wave Coronary Events) и TIMI IIB (Thrombolysis In Myocardial Infarction) продемонстрировал свое преимущество по сравнению с НФГ при лечении острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST. В исследовании ESSENCE (всего 3171 больной) в группе больных, получавших эноксапарин, на 14-й и 30-й день наблюдения по сравнению с НФГ было отмечено достоверное снижение суммарной частоты смерти, инфаркта миокарда и ре-
Лекция
_ V
фрактерной ишемии на 16,2 и 19% соответственно [31]. В исследовании TIMI IIB (всего 3910 больных) были получены близкие результаты: снижение суммарной частоты смерти, инфаркта миокарда и рефрактерной ишемии на фоне введения эноксапарина по сравнению с НФГ на 14-й и 43-й день наблюдения на 14,2-16,6 и 17,3-19,6% соответственно [32].
Таким образом, помимо того, что при лечении острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST эноксапарин более эффективен, чем НФГ, а далтепарин и надропарин - не менее эффективны, важными преимуществами НМГ являются возможность их подкожного введения 2 раза в день (при этом достигается прогнозируемый и достаточный уровень антикоагуляции), отсутствие необходимости лабораторного контроля, более редкое развитие тромбоцитопении (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности А).
В заключение необходимо отметить, что современные методы диагностики, стратификации риска и лечения больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST включают различные классы медикаментозных препаратов, чрескожные коронарные вмешательства, позволяют существенно улучшить как ближайший, так и отдаленный прогноз этой категории пациентов.
Список литературы
1. Furster V. et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. 1985. V. 5. P. 175B.
2. Popovoc J.R. 1999 National Hospital Discharge Survey: Annual summary with detailed diagnosis and procedure data. Vital Health Statistics. V. 13. Hyattsville, (Md.), 2001.
3. Rogers W.J. et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. 2000. V. 36. P. 2056.
4. Fox R.A.A. et al. Preliminary data from the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE): XXII European Society of
Cardiology Annual Congress, Amsterdam, The Netherlands, August, 2000.
5. Braunwald E. et al. Unstable Angina: Diagnosis and Management. Clinical Practice Guideline No. 10 (amended). AHCPR Publication No. 94-0602. Rockvill, MD, Agency for Health Care Policy and Research and the National Health, Lung and Blood Insitute, Public Health Service, U.S. Department of Health and Human Services, May 1994.
6. Braunwald E. // Circulation. 1989. V. 80. P. 410.
7. Hamm C.W., Braunwald E. // Circulation. 2000. V. 102. P. 118.
8. Savonitto S. et al. // JAMA. 1999. V. 281. P. 707.
9. Olatidoye A.G. et al. // Amer. J. Cardiol. 1998. V. 81. P. 1405.
10. Morrow D.A. et al. for the TACTICS-TIMI 18 // JAMA. 2001. V. 286. P. 2405.
11. Orlander R. // Drugs. 1987. V. 33. P. 131.
12. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'infarto Miocardico (GISSI-3): Effects of lisinipril and transdermal nitrate singly and together on 6-weeks mortality and ventricular function after acute myocardial infarction // Lancet. 1994. V. 343. P. 1115.
13. Jugdutt B.I., Warnica J.W. // Circulation. 1988. V. 78. P. 906.
14. ISIS-4 Collaborative Group: ISIS-4: A randomized factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 50,050 patients with suspected acute myocardial infarction // Lancet. 1995. V. 345. P. 669.
15. HINT Study: Early treatment of unstable angina in the coronary care unit, a randomized, double-blind placebo controlled comparison of recurrent ischemia in patients treated with nifedipine or metopro-lol or both. Holland Inter-university Nifedipine Trial // Br. Heart J. 1986. V. 56. P. 400.
16. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high-risk patient // Br. Med. J. 2002. V. 324. P. 71.
17. CAPRIE Steering Committee: A randomized, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events (CAPRIE) // Lancet. 1996. V. 348. P. 1329.
18. Yusuf S. et al. // N. Engl. J. Med. 2001. V. 345. P. 494.
19. Mehta S.R. et al., for the CURE investigators // Lancet. 2001. V. 358. P. 527.
20. Steinhubl S.R. et al. // JAMA. 2002. V. 288. P. 2411.
21. CAPTURE investigators: Randomized placebo-controlled trial of abciximab before and during coronary intervention in refractory unstable angina: The CAPTURE study // Lancet. 1997. V. 349. P. 1429.
22. GUSTO IV investigators: Randomized placebo controlled trial of abciximab before early coronary revascularization: The GUSTO-IV ACS randomized trial // Lancet. 2001. V. 357. P. 1915.
23. Platelet Glycoprotein 11 b/111 a in Unstable Angina Receptor Suppression Using Integrelin Therapy (PERSUTE) trial investigators: inhibition of latelet Glycoprotein IIb/IIIa with eptifibatide in patients with acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. 1998. V. 339. P. 436.
24. Randomized Efficacy of Tirofiban Outcomes and Restenosis (RESTORE) investigators: Effects of platelet glycoprotein 11 b/111 a receptors with tirofiban on adverse cardiac events in patients with unstable angina or acute myocardial infarction undergoing coronary angio-plasty // Circulation. 1997. V. 96. P. 1445.
25. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management (PRISM) study investigators. A comparison of aspirin plus tirofiban with aspirin plus heparin for unstable angina // N. Engl. J. Med. 1998. V. 338. P. 1498.
26. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms study investigators. Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptors with tirofiban in unstable angina and non-Q wave myocardial infarction // N. Engl. J. Med. 1998. V. 338. P. 1488.
27. Theroux P. et al. // N. Engl. J. Med. 1988. V. 319. P. 1105.
28. RISK Group. Risk of myocardial infarction and death during treatment with low dose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease // Lancet. 1990. V. 336. P. 827.
29. Cohen M. et al. for the Antithrombotic Therapy in Acute Coronary Syndromes Research Group // Circulation. 1994. V. 89. P. 81.
30. Gurfinkel E.P. et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. 1995. V. 26. P. 313.
31. Cohen M. et al. // N. Engl. J. Med. 1997. V. 337. P. 447.
32. Antman E.M. et al. // Circulation. 1999. V. 100. P. 1593.
33. Bertrand M.E. et al. // Eur. Heart J. 2002. V. 23. P. 1809.
34. Braunwald E. et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. 2002. V. 40. P. 1366. é
Г
11
