CC BY
214Лекция
у _
Стабилизация атеросклеротической бляшки - основа лечения острого коронарного синдрома
П.Я. Довгалевский, Н.В. Фурман
Определение
Острый коронарный синдром (ОКС) - любая группа клинических признаков или симптомов, позволяющих подозревать острый инфаркт миокарда (ОИМ) или нестабильную стенокардию. ОКС включает в себя ОИМ, инфаркт миокарда (ИМ) с подъемом БТ (ИМП БТ), ИМ без подъема БТ (ИМБП БТ), ИМ, диагностированный по изменениям ферментов, по биомаркерам, по поздним ЭКГ-признакам, и нестабильную стенокардию [1].
Термин ОКС был введен, когда выяснилось, что нестабильная стенокардия и ИМ имеют в основе единый патофизиологический механизм - тромбоз коронарных артерий разной степени выраженности в области надрыва атеросклеротической бляшки или эрозии эндотелия коронарной артерии и последующие дистальные тромбоэмболии [2]. Вопрос о применении некоторых методов лечения, в частности тромболитической терапии, должен быть решен до установления окончательного диагноза - наличия или отсутствия крупноочагового инфаркта миокарда [1].
Патогенез ОКС
В настоящее время считается доказанным, что причиной развивающегося инфаркта миокарда (острого ко-
Павел Яковлевич Довгалевский -
докт. мед. наук, профессор, директор Саратовского научно-исследовательского института кардиологии МЗ РФ. Николай Викторович Фурман -канд. мед. наук, заведующий лабораторией ИБС Саратовского научно-исследовательского института кардиологии МЗ РФ.
ронарного синдрома) является внут-рикоронарный тромбоз, возникающий, как правило, на месте атероскле-ротической бляшки с поврежденной поверхностью [2].
При анализе летальных исходов от тромбоза коронарных артерий установлено, что примерно в 25% случаев тромбоз связан с эрозией эндотелия покрышки, а в остальных - с разрывом бляшек. В случае разрыва обнажается липидное ядро бляшки, тромб формируется внутри самой бляшки, приводя к уменьшению просвета сосуда. При эрозии эндотелия тромб располагается на поверхности бляшки [3-5].
Бляшки, наиболее склонные к разрыву (так называемые "уязвимые", или "ранимые"), обычно незначительно стенозируют просвет коронарной артерии. Они расположены эксцентрично, богаты липидами, имеют тонкую соединительнотканную оболочку с малым содержанием гладкомышеч-ных клеток и большим количеством макрофагов, лимфоцитов и пенистых клеток [2, 3, 6].
Основные направления стабилизации атеросклеротической бляшки
Концепция о "стабилизации атеро-склеротической бляшки" появилась, когда в многоцентровых рандомизированных исследованиях липидснижаю-щих средств было обнаружено, что эффект, связанный с уменьшением частоты нежелательных клинических событий, значительно превосходит эффект уменьшения ангиографичес-ких проявлений атеросклероза. Например, по данным 15 исследований
гиполипидемических средств, в которых для контроля проводилась корона-рография, было продемонстрировано 22-34% снижение частоты нежелательных клинических событий, независимо от того, были ли эти средства использованы для первичной или вторичной профилактики. В то же время наблюдавшееся уменьшение стеноти-ческих изменений коронарных артерий было недостаточно выраженным, чтобы объяснить подобный положительный клинический эффект [7].
Основываясь на клинических исследованиях и исследованиях на животных, было установлено, что стабилизация "уязвимой" бляшки обусловлена рядом механизмов [7]:
1) уменьшение содержания ли-пидов;
2) уменьшение количества пенистых клеток и активности клеток воспаления (макрофагов и активированных лимфоцитов);
3) уменьшение риска тромбоза за счет снижения активности тромбоцитов, экспрессии тканевых факторов клеток воспаления и/или улучшение эндогенного фибринолиза;
4) общее улучшение функции эндотелия.
Практически все эти механизмы имеют место при назначении статинов.
Окисленные липопротеиды низкой плотности (ЛНП) являются самым мощным стимулятором воспаления и последующих изменений атеросклеротической бляшки. Они вызывают повреждение поверхностного слоя бляшки, продукцию медиаторов воспаления и стимулируют моноциты. Медиаторы воспаления и металло-протеиназы снижают прочность по-
верхностного слоя бляшки и повышают вероятность разрыва.
Снижение уровня ЛНП приводит к ослаблению воспалительного ответа, т.е. подавлению синтеза медиаторов воспаления, что в итоге стабилизирует бляшку и препятствует локальному тромбозу. Наиболее эффективно уровень ЛНП снижают статины.
В целом ряде исследований пациентам с ОКС и с уровнем ХС от 3,4 до 5,2 ммоль/л назначались статины [8]. Продолжительность лечения составила в среднем 3 мес (6-24 нед). При сравнении с исходными данными было отмечено достоверное снижение уровня общего ХС, ЛНП у пациентов в группе лечения (в среднем на 33%), в то же время в группе плацебо отмечен достоверный рост общего ХС и ЛНП (7-17%). На фоне снижения общего ХС и ЛНП отмечено достоверное улучшение функции эндотелия и снижение агрегации тромбоцитов. При этом снижались частота развития повторного ИМ, перехода нестабильной стенокардии в ИМ, летальных исходов и госпитализаций.
Клинические данные подтвердили, что на фоне липидснижающей терапии (в частности, терапии статинами) наблюдается нормализация функции эндотелия, уменьшаются риск тромбозов и проявления воспаления [7, 8].
Согласно рекомендациям ВНОК [1], у больных ОКС без подъема ЭТ немедленно должна быть начата терапия статинами. Целевыми должны быть уровни общего ХС менее 4,5 ммоль/л (175 мг/дл), ХС ЛНП менее 2,5 ммоль/л (100 мг/дл).
Однако при ОКС "стабилизация" бляшки связана не только с гиполипи-демической терапией (причем в максимально возможных дозах), но и с целым рядом других вмешательств, таких как чрескожная баллонная коронарная ангиопластика (ЧБКА) и стентирование коронарных артерий, борьба с тромбозом (тромболизис при ОКС с подъемом ЭТ, антиагрегантная (аспирин, тиенопиридины, блокаторы 11Ь/111а гликопротеиновых рецепторов) и антикоагулянтная (ингибиторы тромбина, непрямые антикоагулянты) терапия), длительная антитромботическая
терапия (аспирин, тиенопиридины), применение р-блокаторов и иАПФ, подавление воспаления (аспирин, стати-ны) [9].
Учитывая ключевую роль образования внутрикоронарного тромба в патогенезе ОКС, основная задача терапии ОКС как без подъема ЭТ, так и с подъемом ЭТ - это уменьшение тром-бообразования. Для этого применяются две основные группы препаратов: антитромбоцитарные (аспирин, тиенопиридины: клопидогрель, тикло-пидин, блокаторы гликопротеиновых 11Ь/111а рецепторов тромбоцитов) и ингибиторы тромбина (нефракциониро-ванный гепарин или низкомолекулярные гепарины).
Аспирин
Лечение аспирином рекомендуется всем больным с подозрением на ОКС при отсутствии явных противопоказаний.
Лечение аспирином целесообразно начинать как можно раньше. Первая доза аспирина должна составлять не менее 160 мг (160-325 мг), с целью более быстрого эффекта первую дозу аспирина целесообразно разжевать. Лечение аспирином следует начинать с обычных, а не кишечно-раствори-мых форм, так как положительное действие аспирина было доказано в исследованиях, где использовались "простые" (не кишечно-растворимые) формы препарата.
Аспирин снижает число смертей и ИМ у больных ОКС в дозах от 75 до 325 мг/сут. Именно эти дозы соотносятся с наиболее выраженными про-тективными свойствами препарата [10]. При использовании указанных доз побочные желудочно-кишечные эффекты редки.
При продолжении приема аспирина в дозах 75-100 мг в сутки после стабилизации состояния больных, особенно в группе высокого риска, достигается отдаленный положительный профилактический эффект. В течение ближайших нескольких лет его применение приводит к снижению риска сердечно-сосудистой смерти на 15% и нефатального ИМ на 34% [10, 11].
На фоне длительного приема аспирина в указанных дозах применение ингибиторов протонной помпы или цитопротекторов для предотвращения гастропатии нецелесообразно, так как польза от подобной "профилактической терапии" не доказана в рандомизированных исследованиях [11].
Тиенопиридины
В эту группу входят тиклопидин и клопидогрель. При этом наиболее обоснованным с позиций доказательной медицины, более проверенным в рандомизированных исследованиях у пациентов с ОКС является использование клопидогреля.
Клопидогрель - антитромбоцитар-ный препарат из группы тиенопириди-нов. Его механизм действия связан с блокадой специфического субтипа рецепторов к АДФ, располагающихся на тромбоцитарных мембранах.
Данные крупномасштабного сравнительного исследования CAPRI E (клопидогрель и аспирин) показали не только сопоставимость, но и определенные преимущества клопидогре-ля по отношению к аспирину среди больных с высоким коронарным риском [12].
Определенные преимущества перед терапией аспирином имеет комбинированная антитромбоцитарная терапия при консервативном лечении ОКС без подъема ST.
Исследование CURE [13] включало около 12,5 тыс. больных ОКС без подъема ST. Половина пациентов получала аспирин 75-325 мг/сут, вторая половина одновременно с аспирином -клопидогрель 75 мг/сут. Подобное лечение продолжали в среднем около 9 мес (от 3 до 12 мес). Назначение клопидогреля начинали с нагрузочной дозы 300 мг для быстрого развития клинического эффекта.
Вероятность наступления смерти, ИМ, инсульта и эпизодов выраженной ишемии к концу 1-х суток лечения была на 34% ниже среди больных, получивших нагрузочную дозу препарата. К концу 1 -го месяца относительный риск сердечно-сосудистых смертей, ИМ и инсультов был достоверно мень-
f
Лекция
j _
шим в группе комбинированной терапии.
Помимо клопидогреля, в данном исследовании около 90% больных получали ингибиторы тромбина (гепарин или низкомолекулярный гепарин), около 80% - р-адреноблокаторы, около 50% - гиполипидемические средства и около половины больных получали иАПФ. В целом к концу 9-го месяца лечения суммарная частота случаев смерти, ИМ и мозгового инсульта была на 20% меньшей в группе комбинированного лечения. Эффективность сочетанной антитромбоцитарной терапии не зависела от уровня коронарного риска и проявлялась среди больных с низким, промежуточным и высоким риском независимо от наличия или отсутствия изменений на ЭКГ, повышения ферментов, наличия сахарного диабета и проведения реваскуля-ризации после рандомизации.
Согласно рекомендациям ВНОК (2004), клопидогрель показан всем пациентам с ОКС без подъема БТ, не имеющим противопоказаний, в случае невозможности назначения им аспирина. Комбинация клопидогреля ("нагрузочная" доза 300 мг в первые сутки, затем - 75 мг в сутки) с аспирином (100 мг в сутки) считается необходимой в случае проведения чрескожных коронарных вмешательств, а также у пациентов с высоким риском смерти или развития инфаркта миокарда по результатам начального наблюдения (8-12 ч). В том числе применение кло-пидогреля показано при повторяющихся эпизодах ишемии миокарда, ранней постинфарктной стенокардии, повышении уровня тропонинов или МВ-КФК, развитии гемодинамической нестабильности, угрожающих нарушениях сердечного ритма, сахарном диабете, изменениях ЭКГ, которые не позволяют оценить (выявить) отклонения сегмента БТ.
Блокаторы ПЬ/Ша
рецепторов тромбоцитов
Активированные 11Ь/111а рецепторы тромбоцитов связываются с фибриногеном, образуя соединения между активированными тромбоцитами и при-
водя к формированию тромбоцитар-ного тромба. Блокаторы этих рецепторов могут полностью предотвращать образование таких соединений.
Блокаторы IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов по механизму действия можно отнести к универсальным анти-тромбоцитарным агентам, ингибиру-ющим конечный этап агрегации тромбоцитов, индуцированной любыми агентами [14].
Наиболее изучена при ОКС эффективность блокаторов IIb/IIIa рецепторов: абциксимаба, эптифибатида, ти-рофибана.
Установлено, что присоединение блокаторов IIb/IIIa рецепторов к терапии аспирином и гепаринами при ОКС улучшает исходы ЧБКА. Практически все исследования с абциксимабом: EPILOG, EPISTENT, EPIC, CAPTURE; эп-тифибатидом: IMPACT II, PURSUIT; ти-рофибаном: RESTORE, PRISM PLUS установили снижение частоты смерти и ИМ за 30 дней наблюдения в сравнении с плацебо при коронарной баллонной ангиопластике у больных ОКС без подъема ST при одновременном использовании гепарина и аспирина.
ВНОК рекомендует использовать блокаторы IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов тирофибан и эптифибатид у больных с ОКС без вмешательства на коронарных артериях, абциксимаб рекомендован только в случае проведения ЧБКА.
Непрямые ингибиторы тромбина. Гепарины (нефракционированный и низкомолекулярные)
Одновременно с активацией тромбоцитов при ОКС происходит активация свертывания крови. В первую очередь интенсифицируется образование тромбина, основной функцией которого является прокоагулянтная -осуществление перехода фибриногена в фибрин. В связи с этим использование препаратов, инактивирующих тромбин, а также уменьшающих его образование, представляется чрезвычайно важным.
Среди препаратов, инактивирую-щих тромбин, наиболее известен ге-
парин, который является непрямым ингибитором тромбина, так как для осуществления антикоагулянтного действия ему необходим кофактор -антитромбин III (АТ III). Использование различных способов деполимеризации гепарина позволило создать гепа-рины с низким молекулярным весом, так называемые низкомолекулярные гепарины (НМГ). Это фрагменты молекулы нефракционированного гепарина (НФГ). НМГ так же, как и НФГ, являются непрямыми ингибиторами тромбина, поскольку для осуществления антикоагулянтной функции им необходим кофактор - антитромбин III. Комплекс гепарин-АТ III инактивирует несколько активированных факторов свертывания: тромбин (II), Ха, ХПа, XIa, IXa. Из них основными являются тромбин (II) и Ха-факторы.
Уменьшение размеров молекулы привело к улучшению биодоступности НМГ, составляющей при подкожном введении около 90% (у НФГ - 30%), что обеспечивает стабильный и предсказуемый антикоагулянтный эффект и не требует лабораторного мониторинга.
Эффективность НФГ при ОКС без подъема ST показана лишь для внутривенного способа введения препарата в дозах, увеличивающих показатель активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) в 1,5-2,5 раза от исходного (50-70 с). Скорость инфузии определяют по специальным номограммам.
При ОКС без подъемов ST установлена эффективность трех НМГ: эноксапарина, дальтепарина и надро-парина. Но лишь для эноксапарина было показано преимущество перед НФГ в ряде исследований по изучению ОКС БП ST.
Например, по результатам исследования FRISC [15], в котором изучалось влияние дальтепарина на смертность и частоту ИМ у больных НС, было показано преимущество дальтепари-на перед плацебо. Доза дальтепарина составляла 120 IU/кг подкожно каждые 12 ч в течение 6 дней, а затем 7500 IU один раз в сутки в течение 35-45 дней. Все больные получали аспирин: 300 мг при поступлении, а за-
тем 75 мг/сут. В исследование было включено 1506 больных. К 6-му дню лечения частота развития смерти и ИМ в группе дальтепарина была ниже в сравнении с плацебо, 1,8 и 4,8% соответственно; а частота комбинации всех конечных точек 5,4 и 10,3%. Преимущество дальтепарина по указанным конечным точкам сохранялось и к 40-му дню лечения, хотя достоверность различий несколько уменьшилась: частота развития смерти и ИМ в группах дальтепарина и плацебо 8,0 и 10,7% соответственно; а частота комбинации таких событий, как смерть, ИМ, необходимость реваскуляризации миокарда и назначения НФГ соответственно 20,5 и 25,7%. Различия между группами по указанным параметрам к 5-му месяцу от начала лечения исчезали. Геморрагических осложнений при указанных дозах дальтепарина было немного, однако при увеличении дозы до 150 IU/кг риск геморрагических осложнений увеличивался.
В другом исследовании - FRIC [20] - проводилось сравнение дальтепарина с НФГ, но не было получено достоверных различий между группами как по показателям эффективности, так и безопасности.
Изучение другого низкомолекулярного гепарина - надропарина -при ОКС БП ST проводилось в исследовании FRAXIS (n = 3468) [21]. Сравнивали 3 терапевтические стратегии:
1) НФГ внутривенно 5000 ЕД - 6 дней;
2) надропарин болюс 86 МЕ, далее подкожно 86 ЕД каждые 12 ч в течение 6 дней; 3) та же доза надропарина в течение 14 дней. Не было получено достоверных различий между группами в кумулятивной частоте случаев смерти и инфаркта миокарда. Частота же "больших" кровотечений оказалась выше в группе надропарина при лечении в течение 14 дней.
Исследование ESSENCE [16] было многоцентровым проспективным рандомизированным двойным слепым с использованием параллельных групп. Эноксапарин вводился подкожно в дозе 1 мг/кг (100 анти-Ха ЕД/кг) каждые 12 ч. НФГ назначался внутривенно под контролем АЧТВ (увеличение в 2-3 ра-
за). Длительность лечения составляла от 48 ч до 8 дней. Все больные получали аспирин в дозе 100-325 мг/сут. Первичная конечная точка была определена как суммарная частота смерти, повторного ИМ и рецидивов стенокардии за 14 дней наблюдения. Вторичными конечными точками были: смерть, повторный ИМ и рецидивы стенокардии за 48 ч и 30 дней, а также смерть или ИМ в течение 48 ч, 14 и 30 дней наблюдения.
Риск развития первичной конечной точки у больных, получавших эноксапарин, в сравнении с больными, лечившимися НФГ, был ниже через 14 и 30 дней от начала терапии и даже через год на 16,2; 15 и 10% соответственно. Через 30 дней от начала лечения в группе эноксапарина потребность в реваскуляризации миокарда по сравнению с группой НФГ оказалась меньше - 27 и 32,2% соответственно.
Достоверных различий в частоте "больших" геморрагических осложнений в группе эноксапарина и НФГ не было. Однако "малых" геморрагических осложнений, в основном в виде эк-химозов в местах инъекций, в группе эноксапарина было больше, чем в группе НФГ - 11,9 и 7,2% соответственно. Эпизодов верифицированной тромбоцитопении в группах не отмечалось, что, возможно, было связано с коротким периодом лечения (в среднем 2,6 дня).
В работе TIMI 11B также было доказано преимущество эноксапарина над НФГ [22], а после проведения ме-таанализа ESSENCE и TIMI 11B [23] подтверждено, что положительный эффект эноксапарина сохраняется в течение 1 года, обеспечивая достоверные различия между группами по кумулятивной частоте смерти, инфаркта миокарда и экстренных ревас-куляризаций.
Совсем недавно был проведен ме-таанализ шести крупных исследований по сравнению эноксапарина с НФГ при ОКС БП ST (ESSENCE, TIMI 11B, ACUTE II, INTERACT, A to Z и SYNERGY) с общим количеством наблюдений 21946 [24]. В вышеописанных иссле-
дованиях ESSENCE и TIMI 11B для лечения ОКС БП ST применялся преимущественно консервативный подход, тогда как в только что законченном исследовании SYNERGY почти для всех пациентов была использована ранняя инвазивная тактика. При обобщении результатов количество смертей и инфарктов миокарда за период 30 дней составило 10,1% в группе эноксапарина и 11,0% в группе НФГ. Разницы в частоте "больших" кровотечений отмечено не было. Авторы обзора сочли интересным провести анализ групп пациентов, не получавших антикоагулянтов до включения в исследование. Клиническая эффективность эноксапарина в данном случае оказалась еще более очевидной, так как общее количество смертей и инфарктов составило всего 8,0%, тогда как в группе НФГ - 9,4%.
Таким образом, эноксапарин оказался эффективнее НФГ в лечении ОКС БП ST, при этом не вызвав увеличения частоты "больших" кровотечений, как при использовании консервативного подхода, так и при раннем ин-вазивном лечении.
Согласно рекомендациям ВНОК (2004 г.), у пациентов с ОКС БП ST НМГ (эноксапарин, надропарин и дальтепа-рин) рекомендуется применять в течение 2-8 сут, а НФГ в течение 2-5 сут.
Ингибиторы АПФ
Потенциально благоприятное действие иАПФ связывают с их способностью ликвидировать дисфункцию эндотелия, которая, в соответствии с современными представлениями, заключается в:
- нарушении биодоступности оксида азота. Считается, что именно это обстоятельство играет ключевую роль в наступлении дисфункции эндотелия под влиянием факторов риска ИБС - артериальной гипертензии, курения, дислипидемий и сахарного диабета;
- подавлении экспрессии/инактивации эндотелиальной NO-синтетазы и снижении синтеза оксида азота;
- понижении плотности рецепторов, например мускариновых, на поверхности эндотелия, раздражение
J
которых в норме приводит к образованию оксида азота;
- ускорении деградации оксида азота - разрушение под влиянием продуктов оксидативного стресса наступает прежде, чем он достигает места своего действия;
- повышении активности АПФ на поверхности клеток;
- увеличении выработки эндоте-лина-1 и других вазоконстриктивных субстанций.
При тяжелом поражении нарушается целостность эндотелия. Нейро-гормоны могут непосредственно взаимодействовать с гладкомышечными клетками.
Важнейшим фактором эндотели-альной дисфункции является хроническая гиперактивация ренин-ангиотен-зин-альдостероновой системы [17].
Эндотелиальная дисфункция реализуется через синтез ангиотензина II, оказывающего мощное вазоконстрик-торное действие посредством стимуляции АТ1-рецепторов.
Другой механизм - АПФ - ускоряет деградацию брадикинина, что приводит к его относительному дефициту, отсутствию адекватной стимуляции брадикининовых В2-рецепторов и снижению синтеза оксида азота, который подавляет выработку молекул адгезии и саму адгезию клеток воспаления и тромбоцитов, блокирует синтез эндо-телина, инактивирует продукты окси-дативного стресса.
Нарушение баланса оксида азота и ангиотензина II в пользу последнего приводит к активизации процессов ремоделирования сосудов, воспалительной реакции в стенке сосуда, облегчению повреждения атеросклеро-тической бляшки с последующим тромбозом и т.д.
Теоретические предположения о вероятной пользе применения ингибиторов АПФ у больных ИБС получили веское практическое подтверждение после опубликования результатов исследования EUROPA [18]. Целью этого исследования была оценка влияния периндоприла на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, частоту развития ИМ или остановки кровообращения у больных со стабильным течением ИБС, но без сердечной недостаточности или выраженной артериальной гипертензии.
Всего в исследование было включено 13655 больных с подтвержденной ИБС (в том числе с перенесенным инфарктом миокарда). Периндоприл назначали на фоне обычной терапии в дозе 4 мг в сутки в течение 2 нед, а затем при хорошей переносимости препарата в дозе 8 мг 1 раз в сутки. У больных в возрасте 70 лет и старше суточная доза составила 2 мг в течение 1-й недели, 4 мг в течение 2-й недели и 8 мг в течение следующих 2 нед. После вводного периода 6110 пациентов получали периндоприл в дозе 8 мг 1 раз в сутки, а 6108 - плацебо.
Применение периндоприла по сравнению с плацебо статистически значимо снижало основной комбинированный показатель смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, частоту развития нефатального ИМ или остановки сердца (488 (8%) и 603 (10%) соответственно, снижение относительного риска на 20%). Данный благоприятный эффект начинал проявляться через год и увеличивался в течение всего периода наблюдения.
Снижался также (на 20%) дополнительный комбинированный показатель общей смертности, частоты развития нефатального инфаркта мио-
карда, госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и остановки сердца. Причем исход улучшался во всех возрастных группах независимо от артериальной гипертензии, сахарного диабета или перенесенного ИМ в анамнезе.
Таким образом, вероятно, показания к назначению иАПФ у больных, перенесших ОКС, могут быть расширены. По-видимому, применение иАПФ (по крайней мере, одного препарата из этой группы - периндоприла) показано всем пациентам, госпитализированным как по поводу ОКС с подъемом ST, так и без подъема ST независимо от клинического состояния и функционального состояния сердца [19]. Однако следует учитывать, что исследование EUROPA не планировалось для изучения иАПФ непосредственно после ОКС без подъема ST, таких пациентов в нем вообще не было.
ß-блокаторы
Потенциально благоприятное действие ß-блокаторов с целью стабилизации атеросклеротической бляшки связывают с устранением факторов, способствующих повреждению ее покрышки (снижение артериального давления, уменьшение напряжения капсулы бляшки и т.д.) [9].
Таким образом, в лечении острого коронарного синдрома в настоящее время используется широкий арсенал лекарственных препаратов, и многие из них способствуют стабилизации "уязвимой" атеросклеротичес-кой бляшки, что является одним из основных направлений, "базой" лечения ОКС.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
АТМОСФ
На сайте www.atmosphere-ph.ru вы найдете электронную версию нашего журнала, а также журналов "Легкое сердце", "Астма и Аллергия", "Атмосфера. Пульмонология", "Нервы", "Атмосфера. Нервные 10 болезни", переводов на русский язык руководств и популярных брошюр GINA (Глобальная инициатива
по бронхиальной астме) и GOLD (Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких).
Aventis Pharma
Aventis
Более эффективен, чем нефракционированный гепарин, в лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца (?
