CC BY
97
I
Лкарю, що практикуе
То Оепега! Ргао1Шопег
Травма
УДК 616.72-002-06:613.25/.65-076 ГОЛОВАЧ 1.Ю.
КлЫчна лкарня «феофаня» Державного управлiння справами, м. Ки1в
остеоартрит, ¡ндукований ожирнням: мультифактор1альн1 асоц|аци та пров1дна роль адипоюыв, дислодемп й мехаычного
навантаження
Резюме. У статт наведенI сучаснI дан1 та результати останн1х досл/джень, що вказують на ¡снування взаемозв'язку мж ожирнням та остеоартритом. Ожирння е вдомим фактором ризику розвитку остеоар-триту. Зв'язок мж надлишковою вагою та остеоартритом не можна пояснити тльки з позиц/й пдвищення ме-ханчного впливу на суглоб, що супроводжуе ожирння. Зв'язокмж ожирнням та остеоартритом припускае бльш складну етюлогю ¡ндукованих огряднстю форм остеоартриту. Сьогодн жирова тканина розгляда-еться як ендокринний орган, який продукуе субстанцИ з локальними й системними ефектами. Найбльш в\-домими й добре вивченими адипоюнами е лептин, адипонектин, резистин I всфатин, роль яких у патогенезI остеоартриту широко обговорюеться. Адипоюни справлюять р1зноспрямовану дю на суглобовий хрящ. З одного боку, вони пдвищують р/вень прозапальних фактор1в, з ¡ншого — мають протизапальний потенц/ал. ОписанI негативн впливи порушеного людного обм/ну, низькор/вневого запалення жировоI тканини на су-глобовI тканини та 1хзв'язокз остеоартритом. Отже, асоц/ац/ямж ожирнням та остеоартритом виходить за межI механ/чного навантаження та формуе окремий клнко-патогенетичний фенотип захворювання. Ключов слова: остеоартрит, ожирння, адипоюни, дисл1п1дем1я, патогенез.
Остеоартрит (ОА) е прогресуючим захворюванням, при якому в патолопчний процес утягуються вс струк-тури суглоба — хрящ, субхондральна юстка, синовiальна оболонка, прилет сухожилля й зв'язки, жирова тканина, м'язи [26]. Одночасно ОА не е ушкальним захворюванням, але являе собою гетерогенну групу з рiзними клшко-патогенетичними фенотипами, яю постшно змшюються, гетерогенно прогресують, що в шдсумку призводить до сптьних кшшчних проявiв [7]. Отже, ОА — це група патогенетично близьких захворювань, але таких, що мають рiзну етюлопю, однак призво-дять до однотипних бiохiмiчних i кштчних наслщюв, характеризуются прогресуючою втратою палшового хряща й патолопчним ремоделюванням субхондраль-но! истки [3]. ОА мае рiзноплановi фактори ризику, що охоплюють генетичну схильнють, вiк i стать; водночас важливим фактором ризику е пщвищена маса тiла [5, 40, 45], що асоцшеться зi зростанням ризику ураження колшного суглоба (OR = 2,81), дрiбних суглобiв киста (OR = 2,59), але не кульшового суглоба (OR = 1,1) [13].
Патогенетичний зв'язок ожирiння й ОА залишаеть-ся не повнютю з'ясованим. 1сторично склалося так, що висока частота ОА колшного суглоба рееструвалася саме в огрядних людей, це призвело до припущення про суто механiчний зв'язок: надмiрна вага збтьшуе навантаження на суглоб, внаслщок чого вiн швидше зношуеться [31]. Водночас було показано, що ожиршня асоцшва-
лося з ОА суглобiв, що не несуть значного навантаження, наприклад зап'ястка й киста [11]. Крiм того, втрата ваги може призупинити прогресування ОА, зменшити про-яви запалення й больового синдрому [45]. Це озна-чае, що тальки мехашчним перевантаженням суглобiв не може бути пояснений зв'язок м1ж ОА й ожирiнням. Сьогодш жирова тканина розглядаеться не тальки як пасивний акумулятор жирних кислот, але й потужний ендокринний орган, а також продуцент прозапальних сигнальних молекул, наявнiсть яких знаменуе хротчне iмунне запалення [5, 32]. Отже, жирова тканина, як ендокринний орган, здатна продукувати субстанци з локаль-ним (аутокринним) i системним (ендокринним) ефектами [6]. Крiм того, огряднiсть пов'язана з порушеннями лiпiдного обмiну, що призводить до системно низького рiвня лшопротещв високо! щiльностi (ЛПВЩ) i висо-кого рiвня вiльних жирних кислот (ВЖК), триглiцеридiв (ТГ) i окислених лшопротещв низько! щiльностi.
Важливою характеристикою ожирiння е запалення жирово! тканини. Жирова тканина просякнута макрофагами, яю утворюють короноподiбну структуру навколо гiпертрофованих адипоцитiв [44]. На вщмшу вщ «худо!» жирово! тканини, яка мютить в основному
© Головач 1.Ю., 2015 © «Травма», 2015 © Заславський О.Ю., 2015
протизапальш М2-макрофаги, при ожиршш жирова тканина мiстить насамперед прозапальш макрофаги M1 (рис. 1). ^iM того, «огрядна» жирова тканина бага-та на дендритнi клiтини, Т- i В-клiтини, нейтрофiли й адипоцити. Саме вони секретують гормони, цитоюни й сигнальнi молекули, що регулюють численнi бiологiчнi процеси та пщтримують низькорiвневе запалення. При ожирiннi зростае продукцiя й вивiльнення саме проза-пальних цитокiнiв i адипокiнiв — лептину, резистину, лшокалшу-2, RBP4, 1Л-6, 1Л-18, фактора некрозу пух-лини а (ФНП-а), МСР-1, NAMPT, CXCL5 тощо. За огрядностi виникае не тльки низькорiвневе системне запалення, але й джерелом адипокiнiв виступае власна жирова тканина суглобiв, наприклад шфрапателярна жирова тканина (1ПЖТ) колiнного суглоба. Завдяки своему розташуванню 1ПЖТ може вщгравати важливу роль у мюцевому запаленнi колiнних суглобiв. Сьогоднi вiдомi принаймнi 3 цитоюни, що продукуються сшль-но жировою тканиною й 1ПЖТ: 1Л-6, ФНП-а та VEGF (судинний ендотелiальний фактор росту) [9, 42].
PieeHb фактора некрозу пухлини а при ОА суттево зростае в синовiальнiй оболонщ, субхондральнiй юстщ й хрящi. Цей цитоюн гальмуе синтез компонентiв екстра-целюлярного матриксу: протеоглiканiв, колагену II типу i хрящзв'язуючого протешу (hyaluronan and proteoglycan
link protein 1, HAPLN1). HAPLN1 зазвичай вiдповiдае за стабiлiзацiю комплексу палуронану — агрекану, тим самим збертаючи мiцнiсть та еластичнiсть хряща. Крiм того, ФНП-а активуе експресш й вивiльнення рiзних матриксних металопротешаз (ММП), таких як ММР-1, ММР-3 i ММР-13, а також шших прозапальних хемо-кiнiв i цитоюшв: 1Л-6, 1Л-8, хемоатрактантних бiлкiв тощо [41]. Загалом, пiдвищена концентрацiя ФНП-а корелюе з штенсивнютю втрат суглобового хряща, що пiдтверджуе роль низькорiвневого запалення в патоге-незi ОА [38].
При ОА також зростае рiвень 1Л-6 у сироватцi кровi й синовiальнiй оболонцi. У лiтературi детально описанi впливи 1Л-6 на суглобовий хрящ: у присутностi свого розчинного рецептора (SIL-6R) 1Л-6 пригшчуе тран-скрипцiю компонентiв екстрацелюлярного матриксу — агрекану, колагену II типу, низки зв'язуючих бтюв. Крiм того, вш пiдвищуе iндуковане IЛ-1 руйнування суглобового хряща. Костимуляцiя Ш-1, Ш-6 та SIL-6R синергетично пiдвищуе експресш ММП-1 i ММП-13 на хондроцитах людини й вивтьнення колагену з бича-чого хряща [33].
VEGF (судинний ендотелiальний фактор росту) — ангюгенний ростовий фактор, що утворюеться в си-новiальнiй оболонцi при ОА [17]. У культурi хон-
Рисунок 1. Адипокни як основа метабол'чного зв'язку мж ожиршням та остеоартритом Прим1тки: 1Л — 1нтерлейк!н; RBP4 — ретинолзв'язуючий проте/н 4; МСР-1 — моноцитарний хемоатрактантний блок 1; ANGPTL2 — анг1опоетинпод!бний блок 2; NAMPT — нкотинамд-фосфорибозилтрансфераза; CXCL5 — хемок!н СХС5.
дроцитав VEGF стимулюе шдвищення вивiльнення ММП-1, ММП-3, ММП-13. У синовiальнiй оболонцi VEGF, швидше за все, бере участь в ангiогенезi й тим самим iндукуе й шдтримуе загострення запального про-цесу. Експрешя VEGF е вищою саме в запалених дтян-ках синовiально! оболонки. Крiм того, VEGF збтьшуе утворення оcтеофiтiв завдяки сво!й ангюгеннш актив-ностi, угiм цей процес остаточно не з'ясований [27].
Подiбно до цитоюшв, адипоюни секретуються жировою тканиною й також 1ПЖТ [18]. Лептин, так званий гормон голоду, був першим вщкритим адипоюном (1994 рiк); саме з нього почалася ера вивчення ендокринно! функци жирово! тканини. За останнi роки щентифь ковано бiльше нiж 100 рiзних адипокiнiв. Бiла жирова тканина продукуе низку пептидiв — бюлопчно актив-них молекул, у тому чи^ адипокiнiв, вiдповiдальних за контроль над об'емом !ш, що вживаеться, енергетичний баланс i масу тала (лептин), гомеостаз глюкози (адипо-нектин, резистин, адипонутрин), метаболiзм лiпiдiв (ретинолзв'язуючий проте!н, холестерол-естер-транс-фер-проте!н), ангiогенез (судинний ендотелiальний
фактор росту), фiбринолiз (шпбггор активатора плазмь ногену-1), про- i протизапальнi ефекти (ФНП-а, 1Л-6), сексуальний розвиток i репродукцiю (лептин) [6]. Се-креторний профiль жирово! тканини суттево змшюеть-ся залежно вщ ожирiння чи лшоатрофй (рис. 1). Сптьно з мiсцевою продукцiю адипоюшв 1ПЖТ це може мати згубш наслiдки для суглобових тканин [41, 43]. Встанов-лено, що лептин, вюфатин, резистин, лшокалш-2, хе-мерин та низка нових адипокiнiв причетш до розвитку й прогресування ОА [4, 34]. Даш про щ адипоюни та !х патогенетичну роль при ОА наведеш в табл. 1.
Адипонектин, також вщомий як АШрс^ 1 АСКР30, являе собою видлений з адипоцитiв колагеноподiбний бток, що був отриманий в результата пошуку продуктiв транскрипци генiв жирово! тканини в проекта «Геном людини» в 1995 рощ [22]. Незважаючи на те, що адипонектин був вщкритий майже одночасно з лептином, його захисна роль проти ожиршня i його ускладнень була визначена й визнана багато роюв посшль. Адипонектин е специфiчним адипоюном, тобто вш син-тезуеться виключно адипоцитами, а експресiя мРНК
Таблиця 1. Вплив адипок1н1в на хрящ, субхондральну KicTKy i синов1альну оболонку суглоб'в
Адипо- КШ Експрешя при ожиршш Асоща-цiя з ОА Вплив на cyrno6oBi тканини
Субхондраль-на кютка Синовiальна оболонка Хрящ
1 2 3 4 5 6
Лептин Пiдвищенa Позитивна Зменшення товщини суб-хондрально! кiстки в леп-тиндефщитних мишей. Тов-щина субхон-дрально! кiстки асоцiюeться зi схильнiстю до ОА у морських свинок Пiдвищення експресп 1Л-6 i 1Л-8, ММП-3, ММП-6 у синовiальних фiбробластах. При ОА визначаеться пiдвищений рiвень лепти-ну в синовiальнiй рiдини порiвняно з сироваткою KpOBi Рiвнi лептину позитивно корелюють iз хрящовою деструкцiею. Експресiя лептину на хон-дроцитах бiльш виражена при тяжкому переб^ ОА
Адипонектин Знижена Негативна Немае даних Пiдвищуе продукцiю 1Л-6 i ПГЕ2; дiе синергетично з 1Л-1 ß на експресю в синовiальних фiбробластах 1Л-6, 1Л-8 i ПГЕ2. При ОА бтьш низький рiвень у синовiальнiй рiдинi порiвняно з сироваткою кровi У низьких дозах мае хрящ-деструктивний ефект: пiдвищуе експресiю N082; експресiю i вивiльнення 1Л-6, ММП-3, ММП-9 i МСР-1. У високих дозах — хрящ-протективний ефект: пiдвищуе Т1МР-2 i знижуе експресiю ММП-13, iндуковану 1Л-1 р
Резистин Пiдвищена Позитивна. Удеяких досли дженнях не вста- новлено вiрогiдних асоцiацiй В експеримент iндукуе розвиток ОА при введены у порожнину колЫного сугло-ба тддослщним мишам Пiдвищуе експресiю 1Л-6 i ФНП-а мiкроРНК на синовiоцитах Пiдвищуе експресiю прозапальних цитоюыв, хемокiнiв i ММП. Знижуе експресю агрекану й колагену II типу на хон-дроцитах. Знижуе синтез протеоглкаыв у хрящо-вих експлантатах. При внутршньосуглобовому введеннi тддослщним мишам викликае деструк-цiю суглобового хряща
Примтка: МСР-1 — моноцитарний хемоатрактантний блок 1; 1Л — штерлейюни; ПГ — простагландини; TRL4 (toll like receptor 4, CD284) — мембранний блок, що вщноситься до родини толпод!бних рецептор!в, що беруть участь урегуляцп '¡муштету; ADAMTS (A Disintegrin And Metal-loproteinase with Thrombospondin Motifs) — родина екстрацелюлярних матриксних пептидаз, що в^грають важливу роль у процесах орган!зацИ сполучноï тканини, коагуляцп, запалення, м'грацп тощо; Т1МР-2 — тканинний iнпб'тор матриксноï металопроте'шази-2.
Заюнчення табл. 1
1 2 3 4 5 6
Вюфатин Пщвищена Позитивна Пщвищуе експресю й продукцю 1Л-6, 1Л-8 i МСР-1 в остеобластах субхондраль-hoï кiстки. При внутршньосу-глобовому вве-деннi пщвищуе кiстковi ерозiï, що виявляються рентгенолопчно Пщвищуе експресю й продукцю ММП-3, 1Л-8 i МСР-1 у фiбробластах. Аналогiчнi до ревматоïдного артриту порушення регуляцiï синовiальних фiбробластiв. Збтьшення частоти синовiту в пiддослiдних тварин при внутршньосуглобовому введеннi Пщвищуе рiвень прозапальних цитокiнiв. Збтьшуе рiвень ММП i ПГЕ2. Пщвищуе експресю ADAMTS-4, ADAMTS-5. Гальмуе синтез агрекаыв. В експериментi пщвищуе деградацю суглобового хряща при внутршньосу-глобовому введеннi
Хемерин Пiдвищена Позитивна Немае даних Не впливае не експресю металопроте'шаз, але пщвищуе продукцю МСР-1 (моноцитарно-го хемоатрактантно-го бiлка 1) i експресю TRL4 на синовiальних фiбробластах. Сприяе хемотаксису прозапальних кл^ин у зони запалення й може Ыдукувати синов^ Пiдвищуе вивiльнення з хондроцитов 1Л-6, 1Л-8, 1Л-1р, ФНП-а, ММП-2, ММП-3, ММП-8, ММП-13
Лтока-лiн-2 Пiдвищена Не встановлена, швидше за все позитивна Немае даних Гальмуе розпад ММП-9 в синовiальних фiбробластах при ОА Пщвищуе стабтьнють мМп-9 в синовiальних фiбробластах. Збiльшуе вивiльнення глiкозамiноглiканiв iз хря-щових експлантатiв при стимуляцiï 1Л-1 р
адипонектину в шдшюрнш жировш кликовиш вища, шж у вюцеральнш жировш тканиш. Вш збтьшуе чут-ливють до шсулшу, мае антиатерогенш й протизапальш властивоста, регулюе метаболiзм лшопротещв, багатих на триглщериди. Установлено, що низький рiвень адипонектину передуе розвитку iнсулiнорезистентностi [2]. Показано, що чим вищий умiст цього гормона, тим мен-ший ризик розвитку шфаркту мiокарда. Припускаеться, що адипонектин протидiе накопиченню жирiв у стiнках артерш, таким чином зменшуючи ймовiрнiсть утворен-ня тромбiв [2, 10].
Концентрация адипонектину в плазмi кровi зменшу-еться при ожирiннi, водночас вона збтьшуеться при ОА [24]. I хоча юнцева роль адипоюну в патогенезi ОА, ш-дукованому ожиршням, остаточно не встановлена, його участь у розвитку ОА загалом е незаперечною (табл. 1). Наприклад, його рiвнi в синовiальнiй оболонцi негативно корелюють iз болем i тяжистю гонартрозу, проявля-ючи при цьому захисний вплив на суглобовий хрящ. В остеоартрозному суглобi джерелом адипонектину е су-глобовий хрящ, остеофгги, синовiальна мембрана, ме-нiски й iнтрапателярна жирова тканина. Сироватковий
piBeHb адипонектину вiрогiдно шдвищуеться в жшок з ерозивним ОА cyrao6iB кистей рук, що дозволяе ствер-джувати про участь саме цього адипоюну в патогенезi ерозивного ОА.
Лептин являе собою бток, що кодуеться в жирових клггинах геном, який зумовлюе огряднiсть. Вш нале-жить до класу I цитоюново! суперродини [29], тобто це цитоюноподабний гормон, що запускае бюлопчш ефек-ти шляхом зв'язування зi специфiчним рецептором. Рецептор лептину присутнш в 6 рiзних варiантах, що вiдомi на сьогоднi, i проявляе гомолопчну подiбнiсть iз рецептором онкостатину М. Головним позаклгганним сигнальним шляхом його щентифшаци е патофiзiоло-пчний шлях JAK-STAT [12]. Рiвень лептину корелюе з об'емом бшо! жирово! тканини й iндексом маси тла (1МТ). Сьогоднi широко обговорюеться його роль не лише в патогенезi ОА i ревматоидного артриту, але й ос-теопорозу [8].
Даш про роль лептину в патогенезi ОА постшно оновлюються [4, 8, 12, 34, 45]. In vitro лептин посилюе синтез прозапальних медiаторiв в остеоартрозному хрящi, таких як 1Л-6, 1Л-8 i простагландин Е2 у NO-
залежному середовищг Уведення екзогенного лептину тдвищуе продукцiю шсулшопощбного фактора росту-1 i трансформуючого фактора росту ß хондроцитами ко-лшного суглоба щурiв, демонструючи, що висок! рiвнi лептину можуть здiйснювати протекцш хряща в огряд-них ошб вщ остеоартритично! дегенерацй'. Ця можлива протекторна роль лептину широко дискутуеться в на-уковш лiтературi та пщдаеться сумнiвам, оскшьки добре вщомим е шший факт — стимулящя лептином про-дукцй' матриксних металопроте!наз (ММР-3, ММП-9, ММР-13), що мають агресивний деструктивний вплив на суглобовий хрящ [8]. Лептин викликае апоптоз хон-дроцилв, змiнюе !х фенотип та загалом стимулюе дегра-дацiю суглобового матриксу.
Одним i3 перших дослiджень, що встановили за-лежнiсть м!ж експресiею лептину, функцюнуванням його рецептора та ступенем пошкодження суглобового хряща, було дослiдження T. Simopoulou et al. (2007) [35]. Вони дослщжували експресiю лептину хондроцитами й спостерйали збiльшення матрично! РНК лептину в хон-дроцитах в ошб, що страждали в!д ожиршня, при цьому це зростання не було пов'язане з пошкодженням хряща, але корелювало з розгорнутою стадiею ОА. Д!я лептину на хондроцити мала прозапальний i катаболiчний ефекти, спостерiгалася стимулящя секрецй' штерлейи-ну-1, ММП-9, ММП-13. Пiдвищення експреси лептину асоцiювалося з! значним пошкодженням суглобового хряща, демонструючи, що лептин виступае тригером суглобово! деструкцй'. Лептин синергетично д!е з 1Л-1, зумовлюючи шдвищення продукцй' оксиду азоту. NO, як в!домо, впливае на функцш хондроцилв, виклика-ючи пошкодження суглобового матриксу, гальмування синтезу колагену II типу, активацш ММП. Суголосно останшм даним, лептин дозозалежно пдвищуе р!вень ММР-9 i ММР-13 — двох головних металопроте!наз, в!домих сво!м деструктивним впливом на хрящовий матрикс. Саме взаемозв'язок м!ж лептином i ММР шд-тверджуе катабол!чну роль лептину в хрящовому мета-бол!зм! [34].
Ще одне досл!дження викликало широкий резонанс i обговорення. У лептиндефщитних мишей (ль шя ob/ob) та у лептин-рецептор-дефщитних мишей (лМя db/db) пор!внювалися змши в колшних сугло-бах. В обох лШях мишей частота ожиршня була збшь-шена в 10 раз!в пор!вняно з контролем [14]. Але вира-жене ожиршня не призводило до збшьшення частоти ОА колшних суглоб!в, проте викликало суттев! мор-фолопчш змши субхондрально! ыстки й суглобового хряща. Так, у мишей з дефщитом лептину спостерь галося зменшення товщини субхондрально! ыстки й збшьшення в!дносного об'ему трабекулярно! ыстки ешф!зу гомшки без формування ОА. При цьому рь вень системних прозапальних цитоышв залишався високим у ob/ob (лептиндефщитш) i db/db (дефщит рецептора лептину) мишей. Щ результати дозволили постулювати думку про участь лептину в розвитку ОА, а також висловити гшотезу, що без лептину ожиршня е недостатшм фактором, щоб викликати системне за-палення й прогресування ОА.
Резистин. У 2001 рощ група вчених Пенсiльванського ушверситету на чолi зi С.М. Steppan, дослiджуючи гени, задiянi в процеш диференцiювання адипоцитiв, виявила невгдомий рашше адипоын, який пiзнiше був названий резистином — гормоном шсулшорезистентностг Резистин належить до класу багатих на цисте!н бiлкiв — ре-зистиноподабних молекул (RELM). Участь резистину в запальних реакцiях пiдтверджуеться тим, що його секре-цiя вщбуваеться клiтинами мононуклеарного ряду [44]. Крiм того, рiвень резистину взаемопов'язаний з мгжкль тинними молекулами адгезГ! 1 у пащентав iз синдромом сонного апное, а у хворих з атеросклерозом позитивно пов'язаний Гз лiпопроте!насоцiйованою фосфолша-зою А2 Г розчинним рецептором ФНП-а. Сироватко-вий рГвень резистину перевищуе його концентрацш в синовГальнш ршиш при ОА, при цьому циркулюючий рГвень не вгдображае суглобового рГвня цього гормону. Для з'ясування ролГ резистину в суглобовш деградацГ! проведеш дослгдження в пащентав шсля травматичного пошкодження суглобГв. Так, шсля травми рГвень резистину знижуеться з подовженням часу шсля травми Г мае прямий вплив на обмшш процеси в матрикш суглобового хряща й продукцш цитоышв, пщтверджуючи роль цього адипоыну в травмашдукованому ОА [25].
Вкфатин являе собою пептид, що першим був ви-явлений у печшщ, скелетних м'язах, у ыстковому мозку як фактор росту попередниыв В-лГмфоцилв. Це сприя-ло появГ деклькох назв цього гормону. У недавшх публь кацГях описано, що людськ хондроцити здатш продуку-вати вюфатин. Цей синтез пгдвищуеться гад впливом 1Л-1Р та шдукуе надшрне вившьнення простагландину Е2 та шших запальних медГаторГв. КрГм того, вюфатин проявляе катаболГчну функцш в суглобовому хрящГ й може вщгравати важливу роль у патогенезГ ОА [4, 12].
Отже, якщо рашше ефекти адипоышв обмежували-ся метаболГчною активнютю, то сьогодш цей клас бюло-пчно активних речовин розглядаеться як нова потужна родина цитоышв, що можуть виступати новими яскра-вими гравцями в комплекснш мереж медГаторГв, утяг-нених у патофГзюлогш артрилв Г ОА [34]. Сьогодш ми е свщками тшьки раншх стадш глибоких дослгджень, що не дозволяють намалювати повну картину ефеклв Г дай адипоышв, упм у подальшому призведуть до розумшня !х ролГ як про- та протизапальних медГаторГв.
Ожиршня характеризуеться не тшьки надшрним навантаженням на опорш суглоби, формуванням системного низькорГвневого запалення, але й аномаль-ним лшщним профГлем — дислГпгдемГею. ДислГпГдемГя, асоцшована з ожирГнням, характеризуеться високим рГвнем триглГцеридГв у плазмГ кровГ, низьким вмГстом холестерину ЛПВЩ, часто пгдвищеним вмГстом лГпо-проте!дГв низько! щтьноста (ЛПНЩ) та пГдвищеним вмГстом вгльних жирних кислот. КрГм того, при ожирш-нГ функцГ! ЛПВЩ порушуються [20]. РГзнГ дослгдження довели, що метаболГзм лГпГдгв може вГдГгравати певну роль у патогенезГ ОА. Високий рГвень холестерину в сироватцГ кровГ пов'язаний з генералГзованим ОА, це доводить, що гшерхолестеринем1я може бути систем-ним фактором ризику для ОА. КрГм того, загальний хо-
лестерин у сировaтцi кров!, висок! рiвнi триглiцеридiв i дисбаланс лшопротещв були пов'язaнi з виникненням вогнищ жирового пошкодження исткового мозку. Ура-ження истково! тканини й юсткового мозку е джерелом болю при ОА i зумовлюе прогресуючi втрати хряща. Ще один важливий висновок пщкреслюе знaчущiсть лiпiдiв у пaтогенезi ОА: хондроцити здaтнi накопичувати лшь ди, що позитивно корелюе з тяжистю захворювання.
Висок! циркулюкш рiвнi ВЖК при ожирiннi викли-кaнi порушенням гальмування внутрiшньоклiтинного лiполiзу, що призводить до зростання вивтьнення ВЖК з жирово! тканини. ВЖК здатш активувати макрофаги, стимулюючи Toll-подiбний рецептор 2/4 та призводя-чи до передaчi сигналу с-Jun ^термшальнш кiнaзi й до подальшо! активаци мaкрофaгiв [28]. У свою чергу, макрофаги можуть секретувати прозaпaльнi медiaтори, зокрема так! як ФНПа. 1снування под!бно! паракринно! «петлЬ> м!ж адипоцитами й макрофагами може посилю-вати запалення жирово! тканини. Осктьки макрофаги також присутш в синовiaльнiй вистилщ, цей процес воднораз може також викликати й пщтримувати локаль-не запалення суглоб!в.
Численнi дослiдження також вказують на вагому роль дисбалансу холестерину ЛПВЩ у пaтогенезi ОА, що Грунтуеться на спостереженнi, що !х рiвень у сиро-ватщ кров! зменшуеться у хворих на ОА [37]. 1ншою характеристикою пов'язаних з ожиршням дислшще-мш е високий системний р!вень окислених ЛПНЩ. Вони визначаються в синов!альнш оболонщ при ОА та корелюють з шдексом маси тта [36]. Основним рецептором окислених ЛПНЩ е лектинопод!бний рецептор ^ОХ-1), що експресуе на хондроцитах та стимулюе !х до вивтьнення VEGF [19]. Судинний ендотел!альний фактор росту в!домий своею здатнютю пдвищувати секрецш ММП-1, ММР-3 ! ММР-13 з культивова-них хондроцилв; окр!м того, як було показано, VEGF збтьшуе експресш Ш-ф, 1Л-6 ! ФНП-а [30]. Отже, окислен! ЛПНЩ можуть шдукувати деградацш су-глобового хряща через продукцш VEGF, що, в свою чергу, викликае секрецш численних хрящруйнуючих фактор!в. Водночас продемонстровано, що в остеоар-трозному хрящ! суттево зростае експрешя LOX-1, що корелюе з тяжистю ОА.
Звичайно, ожиршня супроводжуеться надшрним навантаженням на опорт суглоби, насамперед на медь альн й латеральш дтянки колшних суглоб!в. У людей з ожиршням суттево змшюеться хода, що додатково збтьшуе сукупне навантаження на суглоби [16]. Су-перечка про можливе ттьки мехатчне пошкодження суглобового хряща була фактично припинена тсля вткриття внутршньоклпинного механосигналшгу [15]. Виявилося, що будь-яке ненормальне мехашч-не напруження — розтягнення, стиснення, компрет, напруження зсуву, пдростатичний тиск — може бути перетворене у внутршньоклпинш сигнали за допомо-гою збудження механорецептор!в, розташованих на по-верхн клпин суглоба. Щ сигнали можуть призвести до надлишково! експреси прозапальних мед!атор!в, таких як простагландини, цитокши, хемокши в хондроцитах
! остеобластах/остеоцитах субхондрально! кустки [39]. Надмрне тривале навантаження щдукуе перш за все експресш катабол!чних ферментав у хондроцитах, таких як ММП. Перетворення мехатчного сигналшгу на синтез ме,щатор!в запалення опосередковуеться активащею внутршньоклпинних сигнальних шляхов, насамперед через ОТ-кВ ! МАРК.
Числент експериментальт модел! продемонстру-вали, що ненормальне навантаження на суглоб дшсно може змшити метабол!зм клгган хряща ! субхондрально! истки, що врештьрешт призведе до деградаци суглобового хряща й прогресування ОА. Сьогодт особлива увага придтяеться впливу надм!рного навантаження на субхондральну истку. Експериментальт досл!ди довели, що ненормальне навантаження на ко-лшт суглоби мишей призводить до потовщення субхондрально! истки й до змш метабол!чно! активност остеобластав [21]. Тривале навантаження зумовлюе фенотипов! змши остеобласпв ! формування так званого запального фенотипу клпин, що продукують значну ильисть прозапальних цитоишв ! фактор!в росту. Щ активт молекули проникають у хрящ (внасл!док утво-рення мшротрщин ! судинно! швази в зону кальцифь кованого хряща) та втягуються в деградацш хрящово! тканини [23]. Щ процеси е насл!дком порушення ре-моделювання субхондрально! истки п!д впливом над-м!рного навантаження, що зсуваеться в бш посилення истково! резорбци на раншх стад!ях ОА ! пдвищено-го исткоутворення в подальшому [1]. Отже, надшрне навантаження на суглоби при ожиршш е важливим додатковим фактором ризику розвитку ОА в опорних суглобах.
Отже, ожиршня е одним з основних фактор!в ризи-ку розвитку й прогресування ОА. Зв'язок м!ж цими за-хворюваннями е складним ! багатофакторним (рис. 2). 1сторичний погляд на те, що ттьки надм!рне навантаження, що властиве огрядноста, мае негативний па-тогенетичний вплив на суглобовий хрящ, залишився в далекому минулому. На сьогодт добре в!домо, що ожиршня асоцшеться з секрешею численних цитоишв ! фактор!в росту, низькор!вневим запаленням ! дислшдем!ею, як! вщграють не менш важливу роль у розвитку ОА, що остаточно доведено для неопорних суглоб!в. Розумшня рол! ожиршня в розвитку ОА мае деклька важливих клшчних наслтив. По-перше, втрата ваги у пащенпв з ожиршням, що зменшуе навантаження на суглоби, може значно знизити ризик розвитку ОА в несучих суглобах [45]. По-друге, д!ета з низьким умютом жир!в повинна бути рекомендована вшм пащентам з ОА чи наявними шшими факторами ризику розвитку ОА. Суттеве зменшення фракци в!ль-них жирних кислот може позитивно позначитися на переб!гу ОА, водночас виключення цього тригерного мехашзму може зменшити ймов!рн!сть розвитку ОА [41]. По-трете, терашя, спрямована на блокаду адипо-к!н!в та цитоишв, при ОА може бути корисною стра-тег!ею, тому антициток!нов! препарати та, можливо, !нг!б!тори лептину з часом займуть вагоме мюце в л!ку-вальних схемах ОА.
Рисунок 2. Мульфакторiальнi зв'язки м1ж дислiпiдемieю, жировою тканиною й надм1рним навантаженням у патогенезi остеоартриту (адаптовано нами за [41])
Список л1тератури
1. Алексеева Л.И., Зайцева Е.М. Роль субхондральной кости при остеоартрозе // Научно-практич. ревматология. — 2009. — 4. — С. 41-48.
2. Бабак О.Я., Клименко Н.Н. Физиологическая и патофизиологическая роль адипонектина в комплексном регулировании обмена веществ и развитии сердечнососудистых заболеваний // Укр. терапевт. журнал. — 2010. — 2. — С. 94-100.
3. Головач И.Ю. Остеоартрит: фундаментальные и прикладные аспекты этиопатогенеза заболевания.
Ничего не стоит на месте // Укр. ревматол. журнал. 2014. — № 1 (56). — С. 4-11.
4. Головач 1.Ю. Остеоартроз i адипокши: патогенетичш зв'язки, вплив на суглобовий хрящ та новтш терапевтичш цш//Мистецтво лжування. — 2011. — № 8(84). — С. 34-38.
5. Денисов Л.Н., Насонов Е.Л. Ожирение и остеоар-троз // Научно-практич. ревматология. — 2010. — № 3. — С. 48-51.
6. Ковалева О.Н., Амбросова Т.Н., Ащеулова Т.В., Гетман Е.А. Адипокины: биологические, патофизиоло-
гические и метаболические эффекты // Внутренняя медицина. — 2009. — № 3(15). — С. 32-38.
7. Castaceda S, Roman-Blas J.A., Largo R.., Herrero-Beau-mont G. Osteoarthritis: a progressive disease with changing phenotypes // Rheumatology. — 2013. — № 6. — Р. 258260; doi: 10.1093/rheumatology/ket247.
8. Chen X.X., Yang T. Roles of leptin in bone metabolism and bone diseases // J. Bone Miner Metab. — 2015. — № 68 (3). — P. 33-37.
9. Clockaerts S, Bastiaansen-Jenniskens Y.M., Feijt C. et al. Cytokine production by infrapatellar fat pad can be stimulated by interleukin 1beta and inhibited by peroxisome pro-liferator activated receptor alpha agonist // Ann. Rheum. Dis. — 2012. — № 71. — P. 1012-1028; doi: 10.1136/an-nrheumdis-2011-200688.
10. Conaghan P. G., Vanharanta H, Dieppe P.A. Is progressive osteoarthritis an atheromatous vascular disease?// Ann. Rheum. Dis. 2005. — 64. — 1539-1541; doi: 10.1136/ ard.2005.039263.
11. Dahaghin S., Bierma-Zeinstra S.M., Koes B. W., Hazes J.M., Pols H.A. Do metabolic factors add to the effect of overweight on hand osteoarthritis? The Rotterdam Study // Ann. Rheum. Dis. — 2007. — № 66. — P. 916-920; doi: 10.1136/ard.2005.045724
12. Gegout P.P., Francin P.J., Mainard D., Presle N. Adipo-kines in osteoarthritis: friends or foes of cartilage homeostasis?// Joint. Bone. Spine. — 2008. — № 75 (6). — P. 669671; doi: 10.1016/j.jbspin.2008.07.008.
13. Grotle M, Hagen K.B., Natvig B, Dahl FA, Kvien Т.К. Obesity and osteoarthritis in knee, hip and/or hand: an epidemiological study in the general population with 10 years follow-up // BMC Musculoskelet Disord. — 2008. — № 9. — 132р.; doi:10.1186/1471-2474-9-132.
14. Gualillo O. Further evidence for leptin involvement in cartilage homeostases // Osteoarthritis Cartilage. — 2007. — № 15 (8). — Р. 857-860; doi: http://dx.doi.org/10.1016/j. joca.2007.04.015
15. Guilak F. Biomechanical factors in osteoarthritis // Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. — 2011. — 25 (6). — P. 815823; doi: 10.1016/j.berh.2011.11.013.
16. Harding G.T., Hubley-Kozey C.L., Dunbar M.J., Stanish W.D., Astephen Wilson J.L. Body mass index affects kneejoint mechanics during gait differently with and without moderate knee osteoarthritis // Osteoarthritis and Cartilage. — 2012. — № 20. — Р. 1234-1242; doi: 10.1016/j.joca.2012.08.004.
17. Hoff P., Buttgereit F., Burmester G.R.. et al. Osteoarthritis synovial fluid activates pro-inflammatory cytokines in primary human chondrocytes // Int. Orthop. — 2013. — 37. — P. 145-151; doi: 10.1007/s00264-012-1724-1.
18. Iwata M, Ochi H., Hara Y. et al. Initial responses of articular tissues in a murine high-fat diet-induced osteoarthritis model: pivotal role of the IPFP as a cytokine fountain // PloS One. 2013. — № 8. — e60706; doi: 10.1371/journal. pone.0060706.
19. Kanata S., Akagi M., Nishimura S. et al. Oxidized LDL binding to LOX-1 upregulates VEGF expression in cultured bovine chondrocytes through activation ofPPAR-gamma // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2006. — № 348. — P. 1003-1010; doi:10.1016/j.bbrc.2006.07.133.
20. Klop B, Elte J.W., Cabezas M.C. Dyslipidemia in obesity: mechanisms and potential targets // Nutrients. — 2013. — № 5. — P. 1218-1240; doi: 10.3390/nu5041218.
21. Ko F.C., Dragomir C., Plumb D.A. et al. In vivo cyclic compression causes cartilage degeneration and subchon-dral bone changes in mouse tibiae // Arthritis Rheum. — 2013. — № 65. — P. 1569-1578; doi: 10.1002/art.37906.
22. Krenning G., Moonen J.R., Harmsen M.C. Pleiotropism of adiponectin: inflammation, neovascularization, and fibrosis // Circ. Res. — 2009. — № 104. — P. 1029-1031; doi: 10.1161/CIRCRESAHA.109.198044.
23. Lajeunesse D., Massicotte F., Pelletier J.P., Martel-Pelletier J. Subchondral bone sclerosis in osteoarthritis: not just an innocent bystander // Mod. Rheumatol. — 2003. — № 13. — P. 7-14; doi: 10.3109/s101650300001.
24. Laurberg T.B., Frystyk J., Ellingsen T. et al. Plasma adiponectin in patients with active, early, and chronic rheumatoid arthritis who are steroid- and disease-modifying antirheumatic drug-naive compared with patients with osteoarthritis and controls// J. Rheumatol. — 2009. — 36. — P. 1885-1891; doi: 10.3899/jrheum.080907.
25. Lee J.H., Ort T., Ma K. et al. Resistin is elevated following traumatic joint injury and causes matrix degradation and release of inflammatory cytokines from articular cartilage in vitro // Osteoarthritis Cartilage. — 2009. — № 17 (5). — P. 613-620; doi: 10.1016/j.joca.2008.08.007.
26. Loeser R.F., Goldrina S.R., Scanzello C.R. et al. Osteoarthritis: A Disease of the Joint as an Organ // Arthritis Rheum. — 2012. — № 64 (6). — P. 1697-1707; doi: 10.1002/art.34453.
27. Murata M., Yudoh K., Masuko K. Thepotentialrole ofvas-cular endothelial growth factor (VEGF) in cartilage: how the angiogenic factor could be involved in the pathogenesis of osteoarthritis? // Osteoarthritis Cartilage. — 2008. — № 16. — P. 279-286; doi:10.1016/j.joca.2007.09.003
28. Nguyen M.T., Favelyukis S., Nguyen A.K. et al. A subpopulation of macrophages infiltrates hypertrophic adipose tissue and is activated by free fatty acids via Toll-like receptors 2 and 4 and JNK-dependent pathways // J. Biol. Chem. — 2007. — № 282. — P. 35279-35292; doi:10.1074/jbc.M706762200.
29. Otero M., Lago R.., Gomez R. et al. Changes in plasma levels of fat-derived hormones adiponectin, leptin, resistin and visfatin in patients with rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. — 2006. — № 65. — P. 1198-1201; doi: 10.1136/ard.2005.046540.
30. Pufe T., Harde V., Petersen W. et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) induces matrix metalloproteinase expression in immortalized chondrocytes // J. Pathol. — 2004. — № 202. — P. 367-374; doi: 10.1002/path.1527.
31. Radin E.L., Paul I.L., Rose R..M. Role of mechanical factors in pathogenesis of primary osteoarthritis // Lancet. — 1972. — № 1. — P. 519-22.
32. Rosen E.D., Spiegelman B.M. Adipocytes as regulators of energy balance and glucose homeostasis // Nature. — 2006. — № 444. — P. 847-853; doi: 10.1038/ nature05483.
33. Rowan A.D., Koshy P.J., Shingleton W.D. et al. Synergistic effects of glycoprotein 130 binding cytokines in combination with interleukin-1 on cartilage collagen breakdown//
Arthritis Rheum. — 2001. — № 44. — P. 1620-1632; doi: 10.1002/1529-0131(200107)44:7<1620::aid-art285>3.0.co;2-b.
34. Sellam J., Berenbaum F. Is osteoarthritis a metabolic disease?// Joint. Bone. Spine. — 2013. — № 80 (6). — P. 568-573; doi: 10.1016/j.jbspin.2013.09.007.
35. Simopoulou T., Malizos K.N., Iliopoulos D. et al. Differential expression of leptin and leptin's receptor isoform (Ob-Rb) mRNA between advanced and minimally affected osteoarthritic cartilage: effect on cartilage metabolism // Osteoarthritis Cartilage. — 2007. — № 15. — P. 872-883; doi:10.1016/j.joca.2007.01.018
36. Simopoulou T., Malizos K.N., Tsezou A. Lectin-like oxidized low density lipoprotein receptor 1 (LOX-1) expression in human articular chondrocytes // Clin. Exp. Rheumatol. — 2007. — № 25. — P. 605-612.
37. Soran N, Altindag O., Cakir H. et al. Assessment of paraoxonase activities in patients with knee osteoarthritis // Redox Rep. 2008. — № 13. — P. 194-198; doi: 10.1179/135100008X308911.
38. Stannus O, Jones G, Cicuttini F. et al. Circulating levels of IL-6 and TNF-alpha are associated with knee radiographic osteoarthritis and knee cartilage loss in older adults // Osteoarthritis Cartilage. — 2010. — № 18. — P. 14411447; doi: 10.1016/j.joca.2010.08.016.
39. Stevens A.L., Wishnok J.S., White F.M., Grodzinsky A.J., Tannenbaum S.R.. Mechanical injury and cytokines cause loss of cartilage integrity and upregulateproteins associated
Головач И.Ю.
Клиническая больница «Феофания» Государственного управления делами, г. Киев
ОСТЕОАРТРИТ, ИНДУЦИРОВАННЫЙ ОЖИРЕНИЕМ: МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫЕ АССОЦИАЦИИ И ВЕДУЩАЯ РОЛЬ АДИПОКИНОВ, ДИСЛИПИДЕМИИ И МЕХАНИЧЕСКОЙ НАГРУЗКИ
Резюме. В статье представлены современные данные и результаты последних исследований, указывающие на существование взаимосвязи между ожирением и остеоартритом. Ожирение является известным фактором риска развития остеоартрита. Связь между избыточным весом и остеоартритом нельзя объяснить только с позиций повышения стрессорного механического воздействия на сустав, что сопровождает ожирение. Связь между ожирением и остеоартритом предполагает более сложную этиологию индуцированных тучностью форм остеоартри-та. Сегодня жировая ткань рассматривается как эндокринный орган, продуцирующий субстанции с локальными и системными эффектами. Наиболее известными и хорошо изученными адипокинами являются лептин, адипонектин, резистин и вис-фатин, роль которых в патогенезе остеоартрита широко обсуждается. Адипокины осуществляют разностороннее воздействие на суставной хрящ. С одной стороны, они повышают уровень провоспалительных факторов, с другой — обладают противовоспалительным потенциалом. Описаны негативные влияния нарушенного липидного обмена, низкоуровневого воспаления жировой ткани на суставные ткани и их связь с остеоартритом. Таким образом, ассоциация между ожирением и остеоартритом выходит за пределы механической нагрузки и формирует отдельный клинико-патогенетический фенотип заболевания.
Ключевые слова: остеоартрит, ожирение, адипокины, дис-липидемия, патогенез.
with catabolism, immunity, inflammation, and repair // Mol. Cell Proteomics. - 2009. - № 8 (7). - P. 14751489; doi: 10.1074/mcp.M800181-MCP200.
40. Sturmer T., Gunther K.P., Brenner H. Obesity, overweight and patterns of osteoarthritis: the Ulm Osteoarthritis Study // J. Clin. Epidemiol. 2000. - 53. - P. 307-313; doi: http://dx.doi.org/10.1016/S0895-4356(99)00162-6.
41. Thijssen E, van Caam A., van der Kraan P.M. Obesity and Osteoarthritis, More Than Just Wear and Tear: Pivotal Roles for Inflamed Adipose Tissue and Dyslipidaemia in Obesity-induced Osteoarthritis // Rheumatology. — 2015. — № 54 (4). - P. 588-600; doi: 10.1093/rheumatology/keu464.
42. Ushiyama T., Chano T., Inoue K., Matsusue Y. Cytokine production in the infrapatellar fat pad: another source of cytokines in knee synovial fluids // Ann. Rheum. Dis. — 2003. - № 62. - P. 108-112.
43. Wang X., Hunter D., Xu J., Ding C. Metabolic triggered inflammation in osteoarthritis // Osteoarthritis Cartilage. - 2015. - № 23 (1). - P. 22-30; doi: 10.1016/j. joca.2014.10.002.
44. Weisberg S.P., McCann D., Desai M. et al. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue // J. Clin. Invest. - 2003. - № 112. - P. 1796-1808; doi:10.1172/JCI19246.
45. Wluka A.E., Lombard C.B., Cicuttini F.M. Tackling obesity in knee osteoarthritis // Nat. Rev. Rheumat. — 2013. — № 9. - P. 225-235; doi: 10.1038/nrrheum.2012.224.
OmpuMaHO 18.08.15 ■
Golovach I.Yu.
Clinical Hospital «Theophania» of Department of State Affairs, Kyiv, Ukraine
OBESITY-INDUCED OSTEOARTHRITIS: THE
MULTIFACTORIAL ASSOCIATION AND LEADING ROLE OF ADIPOKINES, DYSLIPIDEMIA AND MECHANICAL LOADING
Summary. The article disciibes current data and recent studies on possible connection between obesity, osteoarthritis and adipokines. Obesity is a well-known risk factor for development of osteoarthritis. The link between overweight and osteoarthritis cannot be explained by the increased joint load accompanying obesity. However, the association between obesity and osteoarthritis in non-weight-bearing joints suggests a more complex aetiology for obesity-induced weight-bearing. Today, adipose tissue is regarded as an endocrine organ that produces substances with local and systemic effects. The best-known and well researched adipokines are leptin, adiponectin, resistin and visfatin, the role of which in the pathogenesis of osteoarthritis and other rheumatic diseases is discussed extensively. Adipokines may influence articular cartilage in different ways. On the one hand, they raise the level of proinflammatory factors; on the other hand they have anti-inflammatory potential. Subsequently, the effects of a lipid dysmetabolism, low-grade inflammation on joint tissues are discussed and linked to osteoarthritis. Thus, the association between obesity and osteoarthritis is beyond the mechanical loading and generates separate clinical-pathogenic phenotype of the disease.
Key words: osteoarthritis, obesity, adipokines, dyslipidemia, pathogenesis.
