CC BY
82
УДК616.72.018.3.008.085 DOI: 10.22141/2224-1507.8.1.2018.130696
Деримедв'дь Л.В., Веретинова В.П.
Нацональний фармацевтичнийун1верситет, м. Харк1в, УкраУна
Комбшоваш хондропротектори при лшуванш остеоартриту
For cite: Bol', sustavy, pozvonocnik. 2018;8(1):31-36. doi: 10.22141/2224-1507.8.1.2018.130696
Резюме. Остеоартрит — це полiетiологiчне захворювання, виникнення та розвиток якого обумовлеш низкою генетичних, мехашчних, гормональних та метаболiчних факторiв, що порушують стiйкiсть пали нового хряща та його фiзiологiчну регенерацiю пщ впливом навантаження. Характерною ознакою € руй-нування суглобового хряща й прилегло': до нього кктки, бть, синовiт, порушення або обмеження функци онально''' активностi суглобiв. У фармакотерапи остеоартриту використовують анальгетики, нестерощш протизапальш препарати та препарати сповтьнено''' дм, якi модифiкують структуру хряща (глюкозамiн, хондро'тин та iн.).
Ключовi слова: остеоартрит; диклофенак кал^; глюкозамiну сульфат; хондро'тину сульфат
Практична медицина / Practical Medicine
боль.
суставы. позвоночник
Одшею з поширених патологiй людей середнього та похилого вiку е остеоартрит (ОА) [2, 4, 26]. За своею поширешстю вш пошдае перше мiсце серед ревма-тичних захворювань, що супроводжуються суглобовим синдромом.
ОА — це полiетiологiчне захворювання, виникнення та розвиток якого обумовлеш рядом генетичних, мехашчних, гормональних та метаболiчних факторiв, що порушують стшюсть палшового хряща та його фiзюлоriч-ну регенерацiю тд впливом навантаження [2, 4].
ОА е найбтьш поширеною формою артриту, вщ якого страждають 250 млн людей у свт (3,8 %) [2—5, 26].
Для остеоартриту характерне руйнування суглобового хряща й прилегло! до нього ыстки, що су-проводжуеться болем, порушенням або обмеженням функцюнально! активностi суглобiв, запаленням си-новiальноl оболонки — синовггом [2—5, 8, 26].
В основi патогенезу ОА лежать порушення рiвно-ваги мiж деградацiею матриксу та його синтезу хон-дроцитами, активашя процесiв втьнорадикального окиснення, перебудова субхондрально! кiстки та значне запалення синовiальноl оболонки [3—5].
В ошб похилого вiку хронiчний бiль, обумовлений ОА, е одшею з найбтьш частих причин зниження функщонально! активност та якостi життя [2—5]. Жш-ки страждають вiд ОА частше за чоловiкiв, i в них спо-стерiгаеться бiльш тяжкий переб^ хвороби [2].
У низцi дослщжень доведено, що при ОА втбува-еться зниження порога больово! чутливост на багатьох дiлянках тiла [21].
Особливютю больового синдрому при ОА е поед-нання болю pi3Horo генезу — запального, мехашчного та нейропатичного характеру, що сприяе формуванню стшкого й хронiчного перебiгу [3].
Бюлопчно активнi речовини — серотонш, цито-кiни, субстанцiя Р, лейкотрiени, простагландини та iн., що видтяються в мiсцi пошкодження, стиму-люють полiмодальнi ноцицептори, якi, у свою черту, знову шдсилюють 1х видiлення, знижуючи таким чином пор^ больово'1 чутливостi (первинна гшерал-гезiя). Мiсцевий набряк тканини внаслiдок порушення проникност капiлярiв пiд впливом пстамь ну, брадикiнiну пiдсилюе сенситизацш рецепторiв (вторинна гiпералгезiя). Простагландини збтьшу-ють проникнiсть капiлярiв i чутливють ноцицепто-рiв настiльки, що навпъ нешкiдливi в нормi стиму-ли, наприклад тиск чи iншi допороговi подразники, викликають збудження цих рецепторiв та спричиня-ють бiль [4, 6, 26].
1ншим компонентом формування болю при ОА е залучення вантощних рецепторiв. Як вiдомо, ва-нто1дш рецептори е своерiдними штеграторами больово'1 чутливостi: вони активуються як пiд впливом специфiчних лтавддв, так i пiд впливом рiзноманiт-них неспецифiчних стимулiв (ацидоз, шдвищена температура, iонний дисбаланс), здатних викликати бiль, у тому числi й метаболтв арахщоново! кислоти. Ванто1дш рецептори, насамперед TRPV1 (transient receptor potential vanilloid 1), що знаходиться на но-цицептивних нейронах, вщграють значну роль при
© «Бть. Суглоби. Хребет» / «Боль. Суставы. Позвоночник» / «Pain. Joints. Spine» (<ЯоГ, sustavy, pozvonocnik»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для кореспонденцм: Деримедвщь Людмила Вгталнвна, Харкiвський нацiональний фармацевтичний ушверситет, вул. Пушкiнська, 53, м. Харш, 61002, Укра'ша; e-mail: [email protected] For correspondence: Lyudmyla V. Derymedvid, Kharkiv National University of Pharmacy, Pushkinska st., 53, Kharkiv, 61002, Ukraine; e-mail: [email protected]
низш патолопчних сташв: при болях запального характеру, раку, нейропатичних i вюцеральних болях, захворюваннях дихальних шляхiв, панкреатитах i мь гренi [16].
TRPV1 активуються при ацидозi (один i3 факторiв виникнення болю при шеми й запаленнi) i дй' продук-тiв метаболiзму арахщоново! кислоти. Нещодавно було виявлено три рiзнi класи ендогенних сполук, що мо-жуть активувати TRPV1: ненасиченi N-ацилдопамши, продукти метаболiзму арахщоново! кислоти та ендо-канабшо!д анандамiд i3 деякими його спорщненими речовинами.
Крiм того, активащя TRPV1 вiдiграe значну роль у розвитку постзапально! гшералгези [16].
Саме тому л^вання ОА обов'язково мае бути комплексним [2—5, 25].
Рекомендаци щодо лiкування ОА, створенi бвро-пейським конгресом ревматологiв (European League Against Rheumatism — EULAR) i Мiжнародним това-риством з вивчення остеоартрозу (The Osteoarthritis Research Society International — OARSI), включають фармаколопчш, нефармаколопчш (модифiкацiя способу життя, зменшення ваги тiла, фiзiотерапiя та адекватна фiзична активнiсть) та хiрургiчнi методи [2-5, 26].
Базовими принципами терапп ОА е запобЬання прогресуванню хвороби, зменшення штенсивносп больового синдрому, уповтьнення дегенерацй' хряща й вщновлення (покращання) функцй' суглоба [2-4, 25].
Вщповщно до рекомендацiй бвропейського товари-ства з клiнiчних та економiчних аспектiв остеопорозу та остеоартриту (The European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis — ESCEO) та матерiалiв бвропейського конгресу рев-матолопв, Мiжнародного товариства з вивчення остеоартрозу для л^вання ОА застосовують швид-кодiючi симптом-модифiкуючi (disease modifying osteoarthritis drugs — DMOAD) засоби — нестерощш протизапальнi засоби (НПЗЗ), глюкокортикостеро!ди, анальгетики (переважно парацетамол), а також пре-парати сповтьнено! дй', що структурно модифшують хрящ (symptomatic slow acting drugs in osteoarthritis — SYSADOA) [3-5, 9, 26].
За даними статистики, 82 % лiкарiв загально! практики i 84 % лiкарiв-ревматологiв призначають НПЗЗ. Щорiчно в США виписуеться понад 100 млн рецеппв на НПЗЗ на загальну суму понад 5 млрд до-ларiв, a 70 % пацieнтiв, старших за 65 рошв, прийма-ють препарати дано! групи не рщше 1 разу на тиж-день [1, 11, 14].
Ттьки для НПЗЗ притаманне поеднання протиза-пальних, аналгетичних, жарознижуючих властивос-тей, що перекривае весь спектр основних симптомiв ревматичних та шших захворювань суглобiв i хребта
[14].
Основний мехашзм дй' НПЗЗ був встановлений ще в 1971 р. групою дослщнитв iз Великобританй' на чо-лi з J. Vane, вiн пов'язаний з !х здатнiстю пригнiчувати циклооксигеназу (ЦОГ) [1, 11, 14]. Це призводить до
зменшення утворення простагландишв (ПГ), насам-перед ПГ Е2а, i тромбоксану Ä^ що в шдсумку змен-шуе проникнiсть судинно'1 стiнки для формених еле-менпв кровi та плазмових бiлкiв.
Залежно вiд типу ЦОГ, якi пригшчують НПЗЗ, — конституцiональноï циклооксигенази-1 (ЦОГ-1) чи iндуцибельноï циклооксигенази-2 (ЦОГ-2), НПЗЗ подшяють на декiлька класiв [2, 6, 7]: високоспеци-фiчнi НПЗЗ щодо ЦОГ-1 (ацетилсалщилова кислота в дозi менше вiд 375 мг, шдометацин, кетопрофен, пiроксикам); помiрно специфiчнi iнгiбiтори ЦОГ-1, що пригнiчують ЦОГ-2 i ЦОГ-1 in vivo, a in vitro ЦОГ-2 пригшчують сильшше у 2—10 разiв, шж ЦОГ-1 (диклофенак, iбупрофен, напроксен); рiвно-щнш iнгiбiтори ЦОГ-1 i ЦОГ-2 (лорноксикам); по-мiрно специфiчнi iнгiбiтори ЦОГ-2, що пригшчують ЦОГ-2 сильшше, шж ЦОГ-1, у 10—100 разiв in vitro i в 3—10 разiв — in vivo (мелоксикам, набуметон, ето-долак, шмесулщ); високоселективнi специфiчнi ш-гiбiтори ЦОГ-2, що пригшчують ЦОГ-2 бшьше, нiж ЦОГ-1, у 100-1000 разiв in vitro i в 10-100 разiв — in vivo (целекоксиб, вальдекоксиб, еторикоксиб) [3, 10].
Одним i3 найбiльш дослiджених НПЗЗ, ят вико-ристовують при лiкуваннi ОА, е диклофенак.
Диклофенак (2-[2,6-дихлоро-аншно]-фентацети-лова кислота, CAS 15307-86-5) — НПЗЗ, що викорис-товуеться для кутрування болю й л^вання запальних процешв рiзноï локалiзацiï [2]. Молекула диклофенаку була синтезована A. Sallmann i R. Pfister у виглядi на-трiевоï солi й була впроваджена в кшшчну практику в 1973 рощ [1, 14].
Диклофенак характеризуеться частковою розчин-нiстю в пдрофтьних i гiдрофобних середовищах, мае короткий перюд напiввиведення та швидко всмокту-еться при пероральному прийомi [14].
Диклофенак чинить болезаспокшливу, жарозни-жувальну й протизапальну дй' шляхом пригшчення синтезу простагландинiв у периферичнiй i централь-нiй нервовiй системi (ЦНС). Препарат викликае iнактивацiю лiзосомних ензимiв, гальмуючи актив-нiсть катепсину Вр пригнiчуе активнiсть нейтрально!' протеази. Важливою складовою механiзму знеболю-вально'1 дй' диклофенаку е шпбування вивiльнення фактора некрозу пухлини а, що запобЬае гшералге-зй', спричиненiй вид1ленням брадикшшу й цитокiнiв [7, 14].
Також е дослщження вiдносно того, що диклофенак може впливати на антиноцицептивну ошатну систему шляхом непрямо!' активацй' каппа-опiоïдних рецепто-рiв за рахунок збтьшення видiлення ендогенних ото-щв, таких як динорфiни.
У дослщженнях Ä. Martini et al. було встановлено, що диклофенак збтьшуе концентрацш бета-ендорфь нiв у плазмi кровь
В шших кшшчних дослiдженнях знеболювальна дiя диклофенаку наближалася до тако'1 в кодешу, була в 3-8 разiв сильнiшою, нiж у напроксену, у 8-16 ра-зiв — шж в iбупрофену, а також у 12-18 разiв сильш-шою, нiж в ацетилсалiцилово'i кислоти.
У дослщженнях S.R. Smith et al. наведено результата метаанаизу 17 рандомiзованих контрольованих дослщжень (РКД) за перюд з 1982 по 2015 рк:. Вста-новлено, що 27 НПЗЗ, у тому чи^ диклофенак, не поступалися за знеболювальною дiею опiоïдним анальгетикам. Був зроблений висновок, що НПЗЗ i ошощи забезпечують аналогiчне полегшення болю в пащенпв з ОА.
Також складовою аналгезуючо! дй' диклофеннаку е вплив на рiвень кiнуренiновоï кислоти (КК). У ней-рохiмiчних дослiдженнях S.R. Edwards, L.E. Mather, Y. Lin et al. було встановлено, що при шдштрному вве-деннi диклофенак виявляеться в головному мозку [19]. При цьому збтьшуеться концентрация кiнуренiновоï кислоти в ЦНС, головним чином у середньому мозку й люмбосакральних вщдтах спинного мозку.
Кнуреншова кислота е iнтермедiатом кшуреш-нового шляху обмшу триптофану. КК е антагонютом глiцинового модулятора в дтянщ NMDA-рецептора й чинить протисудомний i неонатальний нейропро-текторний ефекти, що пов'язують iз дiею КК на рецеп-тори збуджувальних амiнокислот [12, 15, 17, 19, 25].
Отже, диклофенак опосередковано зменшуе актив-шсть системи збуджуючих амiнокислот [15].
Терапевтичний ефект НПЗЗ, у тому чи^ й диклофенаку, також може частково зумовлюватись ix впли-вом на метаболiзм ендогенних канабiноïдiв.
Як вщомо, ЦОГ-2 здатна окислювати ендоканабь нощ N-араxiдоноïлетаноламiн (АЕА) i 2-арах1доно']л-глiцерол (2АГ), що чинять аналгетичний, протиза-пальний i, можливо, анксiолiтичний ефект за рахунок зв'язування з рецепторами канабшо'щв i прямо! вза-емодй' з iонними каналами, беручи участь у сприйнятт болю [20].
Окислення пiд впливом ЦОГ-2 е одним з метабо-лiчниx процесiв, яи блокують бiологiчну активнiсть АЕА i 2АГ, а простанощи, що утворюються в результа-тi деградацй' цих сполук, можуть дiяти як прозапальш медiатори. Зниження рiвня ЦОГ-2 п1д впливом диклофенаку сприяе збереженню аналгетично'1' активностi ендоканабiноïдiв за рахунок уповтьнення ix деградацй'. Це також веде до зменшення концентраций проза-пальних простаноïдiв. Експресiя ЦОГ-2 на фош запа-лення школи зростае бiльше нiж у 50 разiв [11, 20].
У кшш ХХ та на початку ХХ1 столiття в експеримен-тальних дослщженнях, проведених in vitro та in vivo, були встановленi й iншi меxанiзми дй' диклофенаку.
У досл1дженнях О.6. Ядловського, проведених в ДУ «1нститут фармакологй' та токсикологи' НАМН Украши», м. Кшв, було вивчено вплив агошспв та ан-тагонiстiв ванiлоïдниx рецепторiв на антиноцицептив-ну дiю диклофенаку [16]. Досл1дниками встановлено наявнiсть ванiлоïдного компонента в антиноцицеп-тивнiй дй' диклофенаку.
Досить щкавою е iнформацiя щодо протипухлин-них властивостей диклофенаку. Мiжнародний проект Repurposing Drugs in Oncology (ReDO) виявив значний протираковий ефект диклофенаку. Результати роботи опублшоваш в ecancermedicalscience. Дослiдження, проведенi на тваринах i культурах людських клiтин,
показали, що диклофенак може пригшчувати подiл ракових клггин при нейробластомi, глiомi, меланом^ раку товсто! й прямо! кишок, яечника, пишлунково! залози й простати.
У пащенпв iз пухлинами молочних залоз, легень i нирок, яким призначали диклофенак, вiрогiдно зни-жувалась ймовiрнiсть дистанцiйного метастазування й загальна смертнiсть; значно зменшувалась концентрация CA 19-9 (бiомаркер аденокарциноми пдшлун-ково! залози) в кровi й уповтьнювалось прогресування захворювання. При агресивному фiброматозi застосу-вання диклофенаку значно зменшувало розмiри ново-утворень.
Скорочення ризику появи пiсляоперацiйниx в1дда-лених метастазiв в онкохворих за рахунок використан-ня диклофенаку е важливою складовою при лшуванш раку.
На думку вчених, протипухлинш ефекти диклофенаку рiзноманiтнi. У першу чергу вони пов'язаш з пригнiченням ЦОГ-2 та зменшенням рiвня ПГ Е2 Останнш пiдтримуе xронiчне запалення, формуючи мшросередовище пухлини.
Крiм цього, протипухлинну актившсть диклофенаку можуть забезпечувати таы його ефекти, як стимуля-щя апоптозу ракових клiтин, пригнiчення активносп тромбоцитiв i метаболiзму глюкози, а також пдвищен-ня чутливостi ракових кштин до променево! й xiмiоте-рапй'.
Враховуючи вищенаведене, можна зробити висновок, що диклофенак мае складний мехашзм протиза-пально! та знеболювально! дй', впливае на рiзнi ланки формування болю при ОА та здатний зменшувати апоптоз хондроцитав.
У журналi The Lancet, який був опублшований у березш 2016 року он-лайн, наведенi результати мережевого метааналiзу знеболювальних властивостей ацетамшофену, рофекоксибу, лумiракоксибу, еторикоксибу, диклофенаку, целекоксибу, напро-ксену й iбупрофену. В аналiз були вкпюченi 74 ран-домiзованi контрольованi дослiдження iз залученням 58 556 пацiентiв [24].
Методика мережевого метааналiзу дозволяе ште-грувати данi всix рандомiзованиx контрольованих до-слiджень, у яких проводилося порiвняння рiзниx доз НПЗЗ як iз плацебо, так i безпосередньо мiж собою з урахуванням рандомiзацiï. Цей метод дае можливiсть здшснити порiвняння активних речовин. При прове-деннi дослiдження використовувалися багатофакторнi байешвсьт моделi випадкових ефектiв для змшаних множинних порiвнянь мiж варiантами лшування, що забезпечило можливiсть порiвняння вшх доступних варiантiв лiкування i множинних порiвнянь у дослi-дженнях з бшьше шж двома групами лшування [24]. Первинною кiнцевою точкою був бть, що оцiнювався через 1, 2, 4, 6 тижшв, 3, 6 i 12 мюящв [24].
У результат аналiзу 74 РКД було встановлено, що диклофенак у дозi 150 мг/добу виявився найбтьш ефективним НПЗЗ як за знеболювальною дiею, так i за покращанням функцй' суглоба при ОА колшного або тазостегнового суглоба. Його ефективнють була
вищою, шж у максимально можливих доз iбупрофену, напроксену й целекоксибу. Найменш ефективним ви-явився ацетамiнофен (парацетамол) [24].
Диклофенак випускають у виглядi натрieвоï, калie-во1 й еполамшово! солей, а також у виглядi диклофена-ку дiетиламiну для зовшшнього застосування.
Фармакокiнетика препарату певною мiрою зале-жить вiд виду солей. Додавання юшв калiю дозво-ляе забезпечити швидке вивiльнення та адсорбцш препарату зi шлунково-кишкового тракту. Вже через 10 хв шсля приймання вш виявляеться в кров^ максимальна його концентрацiя в плазмi кровi до-сягаеться через 20—40 хв; перюд напiввиведення становить 1—2 год, а тривалють дп' — 6 год. 1стот-них вщмшностей бiодоступностi диклофенаку ка-лiю залежно вщ дози, що вводиться, не вщзначено, а швидке досягнення максимально! концентраций в кровi спостерiгалося навпъ при застосуваннi ма-лих доз препарату.
Дослiдженнями встановлено, що при однаковш ефективностi аналгетично!, жарознижувально! й про-тизапально!' дй' пероральна форма диклофенаку калiю дie так само швидко, як i внутршньом'язова iн'eкцiя диклофенаку натрiю [7].
З огляду на те, що диклофенак калш дуже швидко всмоктуеться зi шлунково-кишкового тракту, вiн е до-сить ефективним i швидким засобом при лiкуваннi гострих больових i запальних станiв, при яких швид-кий початковий ефект найбтьш важливий. Втсут-нiсть ризику кумуляцй' й розвитку токсичного ефекту пов'язана з втсутшстю ентеропечiнковоï рециркуля-Ц11 [7].
Диклофенак калiю пригнiчуe переважно фазу ексу-дацй', меншою мiрою — пролiферацiï, зменшуючи синтез колагену й пов'язане з цим склерозування тканин [7].
Диклофенак калш не кумулюеться. Максимальна концентращя в плазмi кровi досягаеться через 2 го-дини пiсля прийому. Зв'язування з бтками плазми — 99,7 %, добре проникае в синовiальну ртину. 60 % диклофенаку калш виводиться нирками у виглядi ме-таболiтiв, а менше вiд 1 % — нирками в незмшеному вигляда, решта — у виглядi метаболiтiв iз жовчю.
Основними побiчними ефектами неселективних НПЗЗ, у тому чист й диклофенаку, е ульцерогенна дiя (переважно НПЗЗ-гастропатй', стоматит, нудота, блю-вання, гастралпя, дiарея), астматична трiада; фото-сенсибiлiзацiя, штерстищальний нефрит, кропив'янка [2, 3, 10].
Для запобтання НПЗЗ-гастропатй' необхтно вико-ристовувати препарати прикриття з групи iнгiбiторiв протонно! помпи, Н2-блокаторiв [3, 10].
Кардюваскулярш побiчнi ефекти НПЗЗ найбтьше спостерiгаються в пацieнтiв похилого вшу та хворих, яы страждають вт супутнiх захворювань (iшемiчна хвороба серця, цукровий дiабет). Вважають, що чим вище селективнiсть НПЗЗ, тим бтьш iмовiрним е розвиток кардюваскулярних i церебральних ускладнень. Результати аналiзу 15 659 випадкiв iнсультiв у хворих, яы ранiше використовували НПЗЗ, показали, що вт-
носний ризик iшемiчного iнсульту для рофекоксибу й шдометацину становив 1,26; пiроксикаму — 1,25; напроксену — 1,24; iбупрофену — 1,19; диклофенаку — 0,98; целекоксибу — 0,97 [1].
Однак застосування лише НПЗЗ не виршуе проблему лшування ОА. Необидно також уповтьнити де-генерацш хряща й сприяти втновленню (покращан-ню) функцй' суглобiв.
1з шею задачею певною мiрою справляються препарати класу сповiльненоï дй', що структурно модифь кують хрящ — глюкозамш (ГА), хондро'1'тин, дiацере-1'н, палуронова кислота та неомиленi сполуки авокадо й со! [2—5, 26].
У багатьох ктшчних дослiдженнях було встановлено, що застосування цих препарапв полегшуе бть та сприяе поступовому втновленню тканин суглобiв [2-5, 8, 13, 18, 23].
Глюкозамш е попередником гткозамшоткашв, необхщним для синтезу багатьох з них: хондро'1'тину, палуроново! кислоти, гепарину сульфату, палуронану; стимулюе вироблення хондроцитами колагену.
ГА сприяе фiксацiï сiрки в процеш синтезу хондро-ïтинсiрчаноï кислоти, полегшуе нормальне вщкладан-ня Ca2+ у кiстковiй тканинi, гальмуе розвиток дегене-ративних процесiв у суглобах, втновлюе ix функцiю, зменшуючи бть у суглобах.
ГА зменшуе апоптоз хондроципв i за цим показни-ком майже в 4 рази перевищуе актившсть диклофенаку. ГА мае й протизапальш властивосп, що реалiзують-ся шляхом пригнiчення активносп процесiв вiльного радикального окиснення й шпбування супероксид-них радикалiв, зниження активносп лiзосомальниx ензимiв, 1Л-1-стимульовано1 генно'1' експресй' ЦОГ-2, синтезу NO, прозапальних цитокiнiв, металопротешаз i протеïнкiнази С [2-4, 8, 9, 13, 22]. ГА пригшчуе актившсть лiзосомальниx ферменпв, що руйнують спо-лучну тканину при ОА.
ГА у медичнш практицi використовують у виглядi глюкозамiну гiдроxлориду або глюкозамшу сульфату (ГАС).
За фармакокiнетичними параметрами — рiвно-важна концентрацiя (CSSmax), стушнь (AUCss) — бiодоступнiсть глюкозамiну сульфату вище вт тако! в глюкозамшу пдрохлориду [7-9, 13, 25], а перюд на-пiввиведення ГАС у 5 разiв тривалiший [7-9, 13]. Бю-доступнiсть глюкозамiну при пероральному застосу-ваннi становить 25-26 %. Шсля розподту в тканинах найбiльшi концентрацй' визначаються в печiнцi, нир-ках i xрящовiй тканинi.
Майже 30 % глюкозамшу сульфату абсорбуеться су-глобовим хрящем завдяки невеликому розмiру молекул. Це дозволяе ГАС вбудовуватись у структури хря-щово1 тканини та стимулювати синтез протеогткашв i гiалуроновоï кислоти в синовiальнiй рiдинi [2-5].
Низкою дослтниыв встановлено, що застосування ГАС дозволяе зменшити використання НПЗЗ або зни-зити дози останшх на 36 % [9].
При лшуванш ОА також досить широко використовують високомолекулярний мукополюахарид — хондро'йтну сульфат (ХС). ХС — сульфатований
гшкозамшогшкан, один з основних компонент екс-трацелюлярного матриксу хряща [2-5, 8, 9, 13].
За результатами дослщжень M. David-Raoudi et al., дисахаридш одиницi хондро!тину (глюкуронова кислота i ^ацетил^-галактозамш) сприяють гiдратацiï хряща i його опору мехашчному стисненню [18].
Структурно-модиф^юча дiя препарату обумов-лена пiдвищенням синтезу ендогенно! палуроново! кислоти, збiльшенням в'язкостi синовiальноï р!ди-ни, зниженням концентрацй' прозапальних молекул (С-реактивного бтка, iнтерлейкiну-6), пригнiченням експресй' ЦОГ-2 [18]. Протизапальнi властивостi ХС можуть проявлятися як у мiжклiтинному простор^ так i в цитоплазмi xондроцитiв.
Хондро!тину сульфат впливае на фосфорно-кальць евий обмiн у хрящовш тканинi, уповiльнюе резорбцiю кiстковоï тканини й знижуе втрату кальцiю, уповть-нюе процеси дегенерацй' хрящово! тканини.
Шсля одноразового прийому ХС максимальна кон-центрацiя в плазмi кровi (Сmax) досягаеться через 3-4 години, у синовiальнiй рiдинi — через 4-5 годин. Концентращя в синовiальнiй рiдинi перевищуе кон-центрацiю в плазмь
За результатами систематичного огляду й мета-аналiзу рандомiзованиx дослщжень щодо впливу перорального прийому ХС на швидтсть змiни шири-ни суглобово! щiлини, наведених у робот М. Hochberg et al. [22], було доведено доцтьшсть його використан-ня при ОА.
У 2010 р. М. Hochberg довiв, що ХС у дозi 800 мг/до-бу всередину протягом двох роыв уповiльнюе швид-кiсть звуження суглобово! щiлини у хворих на гонар-троз [23].
Комбiнацiï ГА та ХС (терафлекс, протекон, мовекс та ш.) досить широко використовують у терапй' ОА. Так, комбшована терашя ХС + ГАС збiльшуе про-дукцiю глiкозамiноглiканiв хондроцитами на 96,6 % порiвняно з 32 % при монотерапй' [2-5, 8, 9, 13, 26], а додавання до цих засобiв НПЗЗ дозволяе покращити ïx знеболювальш й протизапальнi властивость
Одним iз представнитв комбiнованиx препарапв, що мiстять глюкозамiну сульфат, хондро!тину сульфат та диклофенак калiю, е препарат Протекон Фаст ви-робництва Organosyn Life Sciences.
Препарат мютить глюкозамiну сульфату 500 мг, хондро!тину сульфату натрiю 400 мг, калш диклофенаку 50 мг. Уш компоненти препарату виявляють потен-цшючу дiю один щодо одного.
Пд впливом глюкозамiну негативний заряд мемб-рани цитоплазми змiнюеться на позитивний, що сприяе взаемодй' НПЗЗ iз мембранними структурами, потенцiюючи знеболювальну та протизапальну дiю НПЗЗ [8].
Протекон Фаст уповтьнюе процеси пошкоджен-ня хрящово! тканини та резорбцiю ыстково! тканини, вiдновлюе хрящову тканину, прискорюе утворення ыстково! мозолi при травмах, сприяе вщновленню функцй' суглобiв.
Протекон Фаст використовують для лшування ос-теоартриту (у тому числi колшного, кульшового сугло-
ба, мiжхребцевого остеохондрозу, спондилоартрозу) та iнших захворювань опорно-рухового апарату, що супроводжуються ознаками запалення, болем, деге-неративно-дистрофiчними змiнами хрящово! тканини суглобiв i хребта, зменшенням рухливост суглобiв.
Препарат застосовують дорослим протягом 10 дшв. За необхщносп лiкування може бути й бшьш тривалим. Подальшу терапiю проводять препаратами, що мютять глюкозамiну сульфат та хондро!тину сульфат.
Зазвичай Протекон Фаст переноситься добре. З по-вним перелшом побiчних ефектiв можна ознайоми-тись в iнструкцi! до медичного застосування препарату Протекон Фаст.
Отже, використання препаратав комплексного складу при лшуванш ОА е патогенетично обГрунтова-ним та ефективним.
Конфлiкт штереав. Не заявлений. References
1. Badokin VV. Multifactoriness of the mechanisms of action of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in osteoarthrosis. Sovremennaya Revmatologiya. 2009;(4):81-87.
2. Burov NY. The use of nonsteroidal antiinflammatory drugs in anesthesiology and resuscitation. RMJ. 2007;15(29):2206-2210.
3. Golovach IYu. Strategic decisions for safe and potential long-term therapy of osteoarthritis with NSAIDs. Travma. 2017;18(4):27-34. doi: 10.22141/16081706.4.18.2017.109341.
4. Golovach IYu. Osteoarthritis: the fundamental and applied aspects of the disease's etiopathogenesis. Nothing stands still. Ukrai'ns'kyj revmatologichnyj zhurnal. 2014;(2):4-11.
5. Golovach IYu. Metabolic phenotype of osteoarthritis: double role of obesity. Travma. 2017;8(5):87-94. doi: 10.22141/1608-1706.5.18.2017.114124.
6. Davidov OS. The peripheral and central mechanisms of transition of acute to chronic pain and the possible role of cyclooxygenase-2 inhibition in the prevention of pain syndrome chronization. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psik-hosomatika. 2016;8(2):10-16. doi:10.14412/2074-2711-2016-2-10-16.
7. Denisov LN. Place of diclofenac in the therapy of pain syndromes. RMJ. 2009;17(21):1434-1436.
8. Derymedvid LV. The role of drugs that affect the metabolism of cartilage, in the treatment of osteoarthritis. Simejna medycyna. 2016;(64):39-42.
9. Zupanets IA. The phenomenon of synergism in modern chondroprotectors. Novosti meditsiny i farmatsii. 2009;(289):1-2.
10. Zupanets IA, Andreeva YeA. To the characteristic of gastrotoxic action of non-steroidal anti-inflammatory drugs - nonselective, selective and specific inhibitors of COX-2 (experimental study). Modern Gastroenterology. 2005;(22):39-43.
11. Kozachok NN, Seliuk MN. The leader of the XXI century in the treatment of pain syndrome Ukrai'ns'kyj me-dychnyj chasopys. 2010;(77):55-58.
12. Komissarov IV, Abramets II. Moduliatsiia effek-tivnosti mezhneironnykh sviazei bioreguliatorami i farma-kologicheskimi sredstvami [Modulation of the efficacy of neuronal connections by bioregulators and pharmacological agents]. Kyiv: Naukova dumka; 1994. 190 p.
13. Alekseeva LI, Sharapova EP, Taskina EA, et al. Multicenter double-blind randomized placebo-controlled trial of the symptom-and structure-modifying effect of alflutop in patients with knee osteoarthrosis. communication 1. Evaluation of the symptom-modifying effect of the drug. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2013;51(5):532-538. doi: 10.14412/1995-4484-2013-1545.
14. Nasonov YL. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: new aspects of use in rheumatology and cardiology. RMJ. 2003;23(23):1280.
15. Popova LD. Effect of kynurenic acid on the excitatory and inhibitory mediators in rats with different levels of convulsive readiness. Ukr Biochem J. 2006;78(5):120-126.
16. Iadlovskyi OE. The role of vaniloid receptor TRPV1 in antynociceptive action of diclofenac Farmakologija ta likars'ka toksykologija. 2012;(1):60-64.
17. Dale WE, Dung Y, Amiridze M, Brown OP. Evidence that kynurenine pathway metabolites mediate hyperbaric — reduced convulsions. Toxicol Lett. 2000 Sep 30;117(1-2):37-43. PMID: 11033231.
18. David-Raoudi M, Mendichi R, Pujol JP. For in-tra—articular delivery of chondroitin sulfate. Glycobiology. 2009 Aug;19(8):813-5. doi: 10.1093/glycob/cwp069.
19. Edwards SR, Mather LE, Lin Y, Power I, Cousins MJ. Glutamate and kynurenate in the rat central nervous system following treatments with tail ischaemia or diclofenac. J Pharm Pharmacol. 2000 Jan;52(1):59-66. PMID: 10716604.
20. Maccarrone M, Bab I, Br T, et al. Endocannabi-noid signaling at the periphery: 50 years after THC. Trends Pharmacol Sci. 2015 May;36(5):277-296. doi: 10.1016/j. tips.2015.02.008.
21. Graven-Nielsen T, Wodehouse T, Langford RM, Arendt-Nielsen L, Kidd BL. Normalization of widespread hyperesthesia and facilitated spatial summation of deep-tissue pain in knee osteoarthritis patients after knee replacement. Arthritis Rheum. 2012 Sep;64(9):2907-16. doi: 10.1002/ art.34466.
22. Hochberg MC, Zhan M, Langenberg P. The rate of decline of joint space width in patients with osteoarthritis of the knee: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials of chondroitin sulphate. Curr Med Res Opin. 2008 Nov;24(11):3029-35. doi: 10.1185/03007990802434932 .
23. Hochberg MC. Structure-modifying effects of chondroitin sulfate in knee osteoarthritis an updated meta-anal-ysis of randomized placebo-controlled trils of 2-year duration. Osteoarthritis Cartilage. 2010 Jun;18 Suppl 1:S28-31. doi: 10.1016/j.joca.2010.02.016.
24. Kelly JC. For Arthritis Pain: Diclofenac Best, Acetaminophen Worst. Available from: https://www.medscape. com/viewarticle/860579. Accessed: March 17, 2016.
25. Joel K, Lamdani-Itkin H, Sokolovsky M. The glycine site of the N-methyl-D-aspartate receptor channel: differences between the binding of HA-966 and of 7-chlo-ro- kynurenic acid. J Neurochem. 1990 May;54(5):1576-83. PMID: 1691278.
26. Malfait AM. Osteoarthritis year in review 2015: biology. Osteoarthritis Cartilage. 2016 Jan;24(1):21-6. doi: 10.1016/j.joca.2015.09.010.
Отрuмано 20.01.2018 ■
Деримедведь Л.В., Вереитинова В.П.
Национальный фармацевтический университет, г. Харьков, Украина
Комбинированные хондропротекторы при лечении остеоартрита
Резюме. Остеоартрит — это полиэтиологическое заболевание, возникновение и развитие которого обусловлено рядом генетических, механических, гормональных и метаболических факторов, нарушающих устойчивость гиалинового хряща и его физиологическую регенерацию под воздействием нагрузки. Характерным признаком является разрушение суставного хряща и прилегающей к нему кости, боль, синовит, нару-
шение или ограничение функциональной активности суставов. В фармакотерапии остеоартрита используют анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты и препараты медленного действия, которые модифицируют структуру хряща (глюкозамин, хондро-итин и др.).
Ключевые слова: остеоартрит; диклофенак калия; глюкозамина сульфат; хондроитина сульфат
L.V. Derymedvid, V.P. Vereitinova
National University of Pharmacy, Kharkiv, Ukraine
Combined chondroprotectors in the treatment of osteoartritis
Abstract. Osteoarthritis is a polyethiologic disease, the emergence and development of which is determined by a number of genetic, mechanical, hormonal and metabolic factors that violate the stability of hyaline cartilage and its physiological regeneration under the influence of loading. A characteristic feature is the destruction of articular cartilage and bone adjacent to it, pain, synovitis, violation or
restriction of functional activity of the joints. Osteoarthritis pharmacotherapy includes analgesics, non-steroidal anti-inflammatory drugs and symptomatic slow acting drugs that modify cartilage structure (glucosamine, chondroitin, etc.).
Keywords: osteoarthritis; diclofenac potassium; glucosamine sulfate; chondroitin sulfate
