CC BY
216
M. Kemelbek1, S. Syraiyl1, A.A. Kudaibergen1, U. Mukatay12, M. Ibrahim3, J. Jenis1 1Al-Farabi Kazakh National University the Research Center for Medicinal Plants, Almaty, Kazakhstan 2Asfendiyarov Kazakh National medical university, Department of Histology, Almaty, Kazakhstan 3The University of Mississippi National center for natural products research, Mississippi, USA
MORPHOLOGICAL AND PHYTOCHEMICAL CHARACTERISTICS OF THE ARTEMISIA GENUS FROM THE ILI ALATAU REGION
Resume: The article describes the morphology, habitat and distribution of 15 species of the genus Artemisia and three rare endemic species, growing in the lle Alatau mountain. Particular attention is paid to the morphology, phytochemical features and habitat of the endemic species Artemisia heptapotamica Poljak. For the first time, a phytochemical study of Artemisia heptapotamica Poljak was carried out with the isolation of 13 sesquiterpene lactones, including one new dimer (1), two
monomeric sesquiterpene lactones (5 and 13) and 10 known compounds (three dimers (2-4), four guananolides (6- 9) and three seco guananolides (10-12)). It was found that a new substance isolated from this plant shows anti-inflammatory activity in diseases of the liver, colon, skin, and lung tumors. Keywords: Artemisia heptapotamica Poljak, medicinal plant, endemic, Ile Alatau, ecology, morphology
УДК 544.18: 547. 823
Особенности строения, синтеза и биологической активности пиперидина и его производных
\Д. Пралиев, 1Г.С. Ахметова, 2Н.Ж. Дюсенова, 2А.К. Бошкаева, 2Р.А. Омарова, 3В.В. Поройков
'АО «Институт химических наук им. А.Б. Бектурова»
2Казахский Национальный медицинский университет имени С.Д. Асфендиярова 3Институт биомедицинской химии, г. Москва, РФ
Эмпирические исследования в области создания лекарственных веществ являются трудоемкими и проблематичными, и требуют новых путей решения, основанных на использовании методов нового инновационного подхода. В настоящее время создание и усовершенствование эффективных лекарственных препаратов является одним из главных направлений фармацевтической науки. Исследования в рамках поиска новых высокоэффективных лекарственных препаратов широкого спектра фармакологического действия в ряду производных пиперидина актуальны и перспективны.
Ключевые слова: пиперидин, строение, анальгетики, анестетики, ацетилирование, алкилирование
Одной из фундаментальных задач фармацевтической науки является создание лекарственных препаратов, представляющих потенциальный интерес в качестве высокоэффективных средств.
Производные пиперидина обладают широчайшим спектром фармакологической активности. В связи с этим изучение перспективных средств среди производных пиперидина путем целенаправленного синтеза является актуальным. Наиболее активные соединения представлены азотистыми гетероциклическими соединениями, составной частью которых является пиперидин. Проведению большого количества исследований по синтезу их гомологов, аналогов и различных производных, а также по оценке их способности влиять на фармакологические свойства молекулы, посвящено большое количество литературных источников. Впервые пиперидин быль выделен Эрстедом из черного перца в 1819 году. В 1894 году осуществлён его полный синтез Альбертом Ладенбургом и Шолцом. Получил своё название от латинского названия черного перца Piper nigrum, из
которого впервые был выделен. Входит в виде структурного фрагмента в фармацевтические препараты и алкалоиды. Пиперидин представляет собой шестичленный насыщенный азотсодержащий гетероцикл. Пиперидин по химическим свойствам характеризуется как вторичный алифатический амин. Легко образует соли с минеральными кислотами (гидрохлорид, т. пл. 244-2450С; пикрат, т. пл. 151—1520С), алкилируется и ацилируется (по атому азота), образует комплексные соединения с переходными металлами (Си, № и т.п.). Вступает в реакцию с гипохлоритами в щелочной среде, с образованием N-хлорамин C5H1oNG, а также реагирует с азотистой кислотой с образованием N-нитрозопиперидина [1].
Также реагирует с ангидридами и галогенангидридами, образуя N-ацилпроизводные ^-ацетилпиперидин, N1-бензоилпиперидин, N-(n-нитробензоил)-пиперидин).
Конденсируется с серой, образует сульфид С5Н1оМЗМС5Ню; Может быть дегидрирован в пиридин при нагревании с концентрированной Н2Б04 (в присутствии солей Ад и СиО).
При кипячении пиперидина с концентрированной йодоводородной кислотой происходит восстановительное раскрытие цикла с образованием пентана. При
исчерпывающем метилировании и расщеплении по Гофману (рисунок 1) образует пента-1,3-диен [2]:
Рисунок 1 - Механизм реакций раскрытия цикла
Пиперидины составляют структурную основу ряда природных соединений: алкалоидов, азастероидов, нейротоксинов. Синтез пиперидина в организме позвоночных происходит путем синтеза из диаминомонокарбоновой кислоты лизина, во время стадии образования пипеколиновой кислоты. Второй путь синтеза пиперидина - циклизация оксилизина с в 5-окси-пипеколиновую кислоту, с дальнейшей ее декарбоксилизацией в 5-оксипиперидин и трансформацией в пиперидин. Данные процессы активно осуществляются в мозге млекопитающих.
Биологическая активность пиперидина и его производных Пиперидин воздействует на места специфического связывания агониста мускариновых рецепторов, а также на изолированные мембраны головного мозга крыс. Было установлено, что на рецепторы возбуждающих аминокислот (глицина, глутамата и др.), норадреналина и ГАМК пиперидин не воздействует. Но существует сложность с определением специфических рецепторов пиперидина в ЦНС в организме, по причине отсутствия возможности отделить его эффекты от центральных эффектов ацетилхолина. Экзогенный пиперидин обладает центральным транквилизирующим действием. Он подавляет локомоторную активность и условную ориентировочную реакцию (УОР) крыс, агрессивное поведение мышей [3], увеличивает длительность гексеналового сна у мышей, при этом не оказываяпротивосудорожную активность. Пиперидин (при испытании на крысах, кошках) оказывает центральное гипногенное действие, путем активации холинорецепторов ствола мозга, участвующих в регуляции сна. Это уменьшает латентные периоды медлениоволнового и быстроволиового сна, и способствует увеличению продолжительности быстроволнового сна [4].
На сегодняшний день синтезировано и изучено большое количество соединений, производных пиперидина активно используются в медицине. В их числе препараты центрального и периферического нейротропного действия, (анксиолитики [5,6], антидепрессанты [7,8]), средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему [9] (коронарорасширяющие, противоаритмические,
антигипертензнвные), противоязвенные средства [10,11]. Доказано наличие производных пиперидина, обладающих противодиабетической [12,13], противотуберкулезной [14,15], противобактериальной [16], противоопухолевой, [17-22], антиоксидантной [23-25], противовоспалительной [26,27] активностями. Ведутся разработки для получения препаратов на основе пиперидина: антикоагулянтов - ингибиторов фактора Ха [28], препаратов для лечения лейшманиоза [29,30], противовирусных препаратов [31]. Однако наибольший интерес представляет группа производных пиперидина, обладающих анальгетической активностью. Первым анальгетиком из пиперидинового ряда был меперидин (петидин), разработатный в 1932 году, что положило начало разработке препаратов этой группы в 1940 - х годах. В медицинской практике на сегодняшний день применяют около 30 производных пиперидина, обладающих местноанестезирующими свойствами [32].
Механизм действия пиперидиновых анальгетиков связан с воздействием на опиоидные рецепторы мозга, что вызывает привыкание и болезненное пристрастие, по аналогии с морфином. При проведении исследований по синтезу их аналогов, которые обладали бы высоким порогом привыкания (были бы в меньшей степени наркотиками, а в большей анальгетиками), были получены пиперидины, содержащие в своей структуре различные заместители при четвертичном атоме углерода пиперидиновго кольца. За счет синтеза большого количества пиперидинов, обладающих анальгетической активностью, путем «упрощения» структуры давно используемого и изученного природного анальгетика морфина, было открыто правило Беккета - Кейзи, которое используется для создания «упрощенной» структуры на основе структуры морфина, и оказалось достаточно эффективным и полезным на этапе создания блока морфиноподобных анальгетиков в 1960-1970-х годах. Это правило гласит - при моделировании потенциального анальгетика опиоидного типа необходимо соблюдать следующие условия для его структуры: наличие четвертичного атома углерода; наличие ароматического кольца при этом атоме; третичный атом азота должен располагаться на расстоянии, эквивалентном двум атомам углерода в sp3 -конфигурации, если вести счет от указанного четвертичного атома углерода [33].
При изменении структуры пиперидинового кольца («расширение» или «сужение» пиперидинового кольца) анальгетическая активность не изменяется. Однако следует отметить, наличие высокого уровня анальгетической активности обуславливается наличием метильной группы в р-положении гетероцикла. Существует зависимость уровня биоактивности от абсолютной конфигурации асимметрических центров в молекуле анальгетика: например, а-продин имеет 3-метильный и 5-фенильный радикалы в транс-диэкваториальном положении, что обеспечивает ему наибольшую активность. Данное правило «работает» действует при присоединении к С-4 гетероцикла таких заместителей, как алкоксикарбонильная, гидроксильная, ацилоксильная, амидная, алкильная (хотя есть огромное число примеров, не соответствующих этому правилу). Анальгетики соответствующие этому правилу (продин, пролидин и промедол), обладают высокой эффективностью. Уже длительное время проводятся научные исследования по поиску и созданию новых лекарственных средств на основе замещенных 4-пиперидонов с минимальной токсичностью и высокой эффективностью. Особый интерес в качестве исходных объектов для исследований представляют N-алкоксиалкилпиперидин-4-оны. Это объясняется их структурой, в которой присутствует фармакофорная группировка - пиперидиновый цикл и карбонильная группа (отличающаяся высокой реакционной способностью). Одним из важных критериев является характер заместителя при азоте пиперидинового цикла. В качестве примера можно назвать сильнодействующий анальгетик просидол, у которого
при атоме азота пиперидинового цикла находится этоксиэтильный радикал [34].
Установлено, что при удлинении алкильной цепи у азота пиперидинового кольца наблюдается увеличение местноанестезирующей активности.
Антибактериальная активность пиперидин-4-онов и их производных
В области исследования химии пиперидинсодержащих соединений, получены существенные результаты по методам синтеза, физико-химическим
свойствам и фармакологической активности этих соединений. Среди производных пиперидина обнаружены и внедрены в медицинскую практику препараты с центральным и периферическим нейротропным действием, и влияющие на сердечнососудистую систему, спазмолитики, диуретики, бронхолитики, противоязвенные средства и целый ряд других. Поиск казахстанскими учеными лекарственных препаратов в ряду азотсодержащих гетероциклов, особенно, пиперидонов, привел к выявлению различных биологических свойств, таких как анальгетическая [35-38], местноанестезирующая [39,40], противоаритмическая [41], спазмолитическая [42], противотуберкулезная [43]. По данным зарубежной литературы известно, что производные Y-пиперидонов являются потенциальными ингибиторами человеческой плацентарной ароматазы in vitro, 3,5-бис(арилиден)пиперидин-4-оны ведут себя, как противораковые агенты [44,45]. 2-Арилпиперидин-4-оны используются, как ключевые интермедиаты для синтеза тахикинин антагонистов и индолизидин алкалоидов [46]. Синтез производных гидроксипиперидина Методы синтеза гидроксипиперидина разработаны Институтом химических наук им. А.Б. Бектурова. Выявлены закономерности по разработке некоторых ацетилен-содержащих пиперидинов и их производных с потенциальной фармакологической активностью. Определено влияние некоторых структурных фрагментов на активность хлористовородных солей 1-(2-метоксиэтил-, 2-этоксиэтил-, 3-н.-бутоксипропил-, 3-н.-децилоксипропил-, 2-фенилэтил-)-4-(С е СН, С е ССН = СН2, С е СРИ)-4-(ацет-, пропионил- и бензоил-) оксипиперидинов [47-49]. Реакция 1-(2-метоксиэтил-, 2-этоксиэтил-, 3-н.-бутоксипропил-, 3-н.-децилоксипропил-, 2-фенилэтил-)-4-оксопиперидинов с ацетиленом проведена в жидком аммиаке, а с винил-ацетиленом и фенилацетиленом в диоксане в присутствии порошкообразного технического КОН.
При этом были получены соответствующие этинил-, винилэтинил-, фенилэтинил-пиперидолы-4 с выходом 8098%.
С целью изучения влияния ацетильной группы при атоме С4 на фармакологическую активность разработан способ получения соответствующих кетопиперидолов на основе ацетиленовых спиртов, который заключается в гидратации этинилпиперидолов в условиях реакции Кучерова. Ацилирование кетоспиртов проводилось по общепринятой методике, и были
получены с хорошими выходами соответствующие гидрохлориды их ацетатов, пропионатов и бензоатов. Подтверждено строение синтезированных соединений методом ИК-спектроскопии. 4-этинилпиперидолы-4 имеют узкую полосу поглощения ЕС-Н-связи средней интенсивности в области 3150-3300 см-1, связь С е С представлена полосой низкой интенсивности при 2115-2180 см-1. В спектрах некоторых винил- и фенилацетиленовых спиртов также проявляется слабая полоса поглощения тройной связи при 2120-2130 см-1. Для ОН-группы характерна полоса поглощения при 3600- 3680 см -1. 4-Ацетилпиперидолы-4 помимо полосы ОН-группы в области
3400-3600 см-1 имеют сильную полосу поглощения СО-группы ацетильного заместителя при 1720-1700 см-1. Самая интенсивная полоса синтезированных сложных эфиров пиперидолов приписана сложноэфирной СО-группе в области 1720-1765 см-1.
С целью выяснения влияния замещенного пиридильного кольца на обезболивающее действие препаратов синтезированы 1-(2-этоксиэтил-, 3-н.-бутоксипропил-, 2-фенилэтил-)-4-/(2-метилпиридил-5)этинил/-4-гидроксипиперидины. Эти соединения являются модифицированными структурными аналогами 1-(2-этоксиэтил-, 3-н.-бут-оксипропил-, 2-фенилэтил-) -4-фенилэтинил-4-гидроксипиперидинов и отличается от последниходним из заместителей (2-метилпиридильная группа вместо фенильной). Мы исходили из того, что введение тройной связи в молекулу 4-фенилпиперидиновых анальгетиков, как правило, приводит к уменьшению токсичности препаратов. Кроме того, в 1985 г. был запатентован ряд веществ, имеющих в своем составе пиперидиновый и пиридиновый циклы, которые связывались между собой простой эфирной, тиоэфирной или аминной группами, или фрагментом, содержащим тройную связь. Среди этих веществ были обнаружены эффективные анальгетики ненаркотического действия. ^Замещенные-4-/(2-метилпиридил-5)этинил/-4-гидроксипиперидины получают конденсацией 2-метил-5-этинилпиридина с соответствующими 4-оксопиперидинами в диоксане в присутствии порошкообразного КОН.
В случае введения метила вместо атома Н в положение С3 пиперидинового цикла в ряду 4-фенилпиперидиновых анальгетиков усиливает обезболивающее действие по сравнению с безметильным гомологом. Кроме того, наличие еще одного асимметрического центра в молекуле С-монозамещенного пиперидина предполагает появление стереоизомерии. Пространственная ориентация
заместителей при атомах С3 и С4, в свою очередь, оказывает большое влияние на биологическую активность эпимеров. В этой связи большое значение приобретают стереохимические исследования, направленные на установление стереонаправленности присоединения ацетиленов к карбонильной группе различных ^замещенных 3-метил-4-пиперидонов. В результате этих исследований установлено, что присоединение ацетилена и фенилацетилена к СО-группе названных выше 4-оксопиперидинов протекает стереонаправленно с существенным преобладанием стереоизомера
соответствующего спирта с аксиальной этинильной и фенилэтинильной группой.
Ацетилированием индивидуальных стереоизомерных 1-(2-этоксиэтил-, 3-н-бутоксипропил-, 2-фенилэтил-)3-метил-4-(этинил-, фенилэтинил-) пиперидолов-4 с хорошими выходами получены гидрохлориды уксусных эфиров соответствующих аминоспиртов. Для установления пространственного строения эпимерных ацетиленовых и фенилацетиленовых спиртов и их ацетатов использованы методы ИК- и 13С ЯМР-спектроскопии. Отнесение сигналов атомов С осуществляли по спектрам монорезонанса ЯМР 13С исходя из ожидаемой формы и ширины отдельных компонент мультиплетов. Определение ориентации заместителей при атоме С4 пиперидинового цикла проводили по спектрам без развязки от протонов на основании ширины сигнала от ацетиленового атома С, связанного с атомом С4. Исходя из известной зависимости Карплуса для вицинальных констант от величины двугранного угла, можно предположить, что ширина сигнала вышеуказанного атома углерода - С = при аксиальной ориентации этинильного или фенилэтинильного заместителя будет на 6-7 Гц больше, чем при экваториальной.
Уейгнк КагЫМи №2-2020
Проведенный анализ сигнала от атома - С г показал, что в случае спиртов (А) ширина его составляет 12-14 Гц, а для их эпимеров (В) - 6-7 Гц.
Подтверждением аксиальной ориентации этинильной или фенилэтинильной группы в спиртах (А) является сдвиг сигнала атома - С г в сильное поле по сравнению с сигналом аналогичного атома С в его эпимере (В). Для 2-го атома С при тройной связи наблюдается обратная зависимость в значениях химических сдвигов. Ширина отдельных компонент квартета метильной группы при атоме С3 пиперидинового цикла в эпимерных парах синтезированных спиртов составляет 6 Гц, что свидетельствует о ее экваториальной ориентации.
Установлена определенная взаимосвязь структуры производных пиперидина с местноанестезирующей активностью, и прежде всего влияние длины радикала у атома азота пиперидинового цикла (метоксиэтильный -этоксиэтильный - бутоксипропильный - децилокси-пропильный), природы заместителя у атома С4 (С г СН, С г ССН = СН2, С г СРИ или СН3СО) и типа ацильного остатка (ОСОСН3 , ОСОС2Н5 или ОСОРИ). Синтезированные гидрохлориды сложных эфиров 1-алкоксиалкил-4-гидроксипиперидинов в той или иной степени вызывали местную анестезию. При этом выявленная ранее закономерность о влиянии природы ацильного остатка полностью подтвердилась и в случае других алкоксиалкильных триад: ацетат - пропионат - бензоат. Наиболее активными местными анестетиками оказались бензойные эфиры.
Для этинил- и винилэтинилсодержащих 4-бензоилоксипроизводных пиперидина в качестве оценочного ориентира нами были приняты продолжительность и индекс местноанестезирующего действия. Так, оказалось, что эти вещества превосходят эталонные препараты по показателям инфильтрационной анестезии. Выявлено, что эти препараты в 0,5%-ном растворе вызывают глубокую инфильтрационную анестезию, равную по силе
тримекаину и превосходящую новокаин и лидокаин. Полная анестезия в этой концентрации более чем в 2,5-6,5 раза продолжительнее, чем у новокаина и лидокаина. Наиболее активными оказались хлористоводородные соли бензойных эфиров 4-этинил-4-гидроксипиперидинов с этоксиэтильным (Казкаин) и бутоксипропильным (НОВ-3) радикалами у атома азота пиперидинового цикла.
При этом четко прослеживается вполне определенная зависимость влияния природы радикала у атома азота: удлинение радикала у атома азота от метоксиэтильного к бутоксипропильному и замена этинильного фрагмента на винилэтинильный привело к значительному увеличению активности при инфильтрационной анестезии, а случае проводниковой анестезии наблюдалась обратная зависимость. Низкая растворимость бензойных эфиров некоторых фенилацетиленовых пиперидолов в воде из-за наличия в молекуле 2-х или 3-х фенильных групп сделала невозможным исследование их анестезирующих свойств. Выраженную местноанестезирующую активность при инфильтрационной анестезии проявили ацетаты и пропионаты. Можно предположить, что наличие одной фенильной группы в молекуле (независимо от того, находится ли она в ацильном остатке или в другом фрагменте) является достаточным для того, чтобы 4,4-дизамещенные производные пиперидина обладали местноанестезирующей активностью.
Сложные эфиры продуктов реакции гидратации этинилпиперидолов-4 - кетолов также оказались активными анестетиками. Судя по показателю ЭК50 этоксиэтильных пар
пропионатов и бензоатов 4-этинилпиперидолов-4 и соответствующих им 4-ацетильных производных, эта химическая модификация привела к уменьшению инфильтрационной анестезии, в то время как в случае проводниковой анестезии наблюдается значительное увеличение активности. Синтезированные соединения, имеющие децилоксипропильный радикал, оказались неактивными.
Изученные вещества относятся к мало- и среднетоксичным соединениям (ЛД50 колеблется от 200 до 1200 мг/кг при внутрибрюшинном введении мышам; при подкожном введении препараты, как правило, менее токсичны). Из этого ряда веществ казкаин [50,51], пройдя предклинические и клинические испытания 1-го этапа, получил рекомендации клиницистов на 2-ю стадию клинической оценки в качестве анестетика и антиаритмика. На выбор из всего многообразия синтезированных препаратов этого класса именно казкаина значительно повлияла простота его синтеза, высокая эффективность по сравнению с применяемыми в медицине препаратами и низкая токсичность.
Высокая фармакологическая активность целого ряда соединений, полученных на основе 1-(2-этоксиэтил)-4-оксопиперидина (1) и 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4-гидроксиперидина (2), позволяла надеяться на выявление среди продуктов их трансформаций новых высокоактивных веществ. С целью получения таких веществ был исследован ряд синтетических превращений кетона (1) и пиперидола (2) [52-53].
В условиях реакции аминометилирования синтезирована серия диалкиламинопропинил-пиперидолов и получены их сложные эфиры. Фармакологические испытания выявили среди аминопиперидолов (3) препараты, проявляющие высокую гипотензивную активность. Так, дигидрохлорид пиперидинопропинилпиперидола (NRR1=пиперидил)
обладает более длительным и более выраженным гипотензивным действием, чем используемый в медицинской практике нифедипин, а дийодметилат этого соединения показал высокую анальгетическую активность, превосходя трамал по продолжительности действия и глубине анальгезии.
Дийодметилат продукта полного гидрирования пиперидинопропинилпиперидола проявил
мембраностабилизирующую и спазмолитическую активности. По спазмолитической активности он превосходит используемый в медицинской практике тавегил почти в 5 раз, а по
бактерицидному действию сопоставим с фурациллином. Дигидрохлориды пропионата и бензоата
морфолинопропинилпиперидола (NRR1 = морфолил)
показали высокую антиаритмическую активность, значительно превосходя эталонные препараты (лидокаин и этмозин).
Поскольку липофильность соединений играет значительную роль в проявлении биологической активности, были разработаны условия получения простых эфиров пиперидола. Среди продуктов аминометилирования этих эфиров также выявлены вещества с высокой фармакологической активностью. В частности, дималеат пиперидинопропинилпроизводного этилового эфира (R3 = Et, NRR1 = пиперидил) проявил высокую анальгетическую активность, в 3 раза превосходя трамал по глубине и длительности анальгетического действия при меньшей (в 2,4 раза) токсичности. Из продуктов исчерпывающего гидрирования дималеат соединения = обнаружил противоаллергическую и антибактериальную активности и может быть рекомендован (как и ряд других антигистаминных
препаратов) в комплексе с пробиотиками для лечения колибактериозов сельскохозяйственных животных. Взаимодействием пиперидона с арилоксипропинами в условиях реакции Фаворского получена серия арилоксипропинил-пиперидолов. Из ацилпроизводных этих соединений ацетат и пропионат о-хлорфенокси-пропинилпиперидола (Ar=o-ClC6H4, R2 = CH3,C2H5) обнаружили высокую анальгетическую активность. Неожиданно высокую анальгетическую активность при меньшей (в 1,4 раза), чем у трамала, токсичности проявил продукт взаимодействия пиперидона с 2,2-диметил-4-этинил-4-пиперидолом - гликоль. Это соединение, не содержащее в положении 4 пиперидинового цикла традиционных фармакофорных групп (сложноэфирной или ароматического заместителя), превосходило трамал в 2,3 раза по глубине и продолжительности полной анальгезии. Методики синтеза производных пиперидина В лаборатории химии лекарственных веществ Института химических наук (ИХН) им. А.Б. Бектурова были разработаны новые методы синтеза ряда основных полупродуктов [32, 54, 55] для получения пиперидиновых анальгетиков, представленные на рисунке 2.
В качестве исходного вещества для синтеза пиперидин-4-она (32) был использован виниловый эфир моноэтаноламина (29). На основе метиламина, метилметакрилата и метилкротоната
разработан новый метод получения 1,2,5-триметил-пиперидин-4-она (35) с общим выходом 36,2%. Его синтез осуществлен по методу Дикмана. Метод Дикмана представляет собой внутримолекулярную
конденсацию сложных эфиров двухосновных кислот в присутствии основных катализаторов, что приводит к образованию р-кетокислот [54].
4-фенилпиперидин-4-ол (41) используется в качестве промежуточного продукта для синтеза N-аналогов десметилпродина и других биологически активных препаратов. Самым распространенным методом получения соединения 4-Фенилпиперидин-4-ола является его синтез из а-метилстирола (общий выход реакции составляет 22,5%) [54]. Данный метод характеризуется рядом значительных недостатков. Необходимо выделить самые ключевые из них которых являются многостадийность, использование легкополимеризующегося а-метилстирола, высокоактивного НВг и низкий выход конечного продукта реакции. В ИХН им. А.Б. Бектурова был разработан новый способ получения соединения 41 из промышленного 1-метилпиперидин-4-она (38). Общий выход конечного продукта 41 из исходного продукта 38 составил 36,5%, что превышает эффективность выхода реакции синтеза из а-метилстирола более чем в 1,5 раза [55].
Рисунок 2 - Механизм реакции синтеза промежуточных производных соединений пиперидина
Таким образом, описанные выше полученные промежуточные соединения в дальнейшем были использованы для синтеза многочисленных (более 200) 4-
фенилпиперидиновых анальгетиков и анестетиков. Ниже представлена схема получения потенциальных анальгетиков и анестетиков (рисунок 3):
Рисунок 3 - Схема получения 4-фенилпиперидиновых анальгетиков и анестетиков из промежуточных соединений
Среди синтезированных N- и С-замещенных 4-фенил-4-пропионилоксипиперидинов были обнаружены анальгетики, чья активность превышала морфин и промедол до 30 раз, а по широте фармакологического действия - до 100 раз. Следует отметить, что данная эффективность наблюдалась для доз, вызывающих обезболивание, но не вызывающих начало наркотической зависимости. Полученные в ИХН производные пиперидина были изучены на
анальгезирующую активность в лаборатории фармакологии канд. биол. наук Л.М. Моисеевой (Новокузнецкий НИХФИ). Были проанализированы результаты фармакологических исследований синтезированных соединений и найдены зависимости между строением (стереохимией) и анальгетической активностью. Данный анализ обеспечил возможность вести целенаправленный синтез новых эффективных анальгетических средств.
На основе превращений пиперидин-4-онов и декагидрохинолин-4-онов предложены способы получения многих классов ранее неизвестных соединений (более 1000). Среди них обнаружены препараты, обладающие не только высокой обезболивающей, но и антиаритмической, противогипоксической, спазмолитической, н-
холиноблокирующей и стимулирующей рост растений активностями. Многие из них значительно превосходят по активности применяемые в практике лекарства. Таким образом, создание и усовершенствование эффективных лекарственных препаратов является одним из главных направлений фармацевтической науки. Эти лекарственные препараты создаются с целью преодоления следующего ряда проблем:
полипрагмазия;
неэффективность монотерапии при различных заболеваниях; антибиотикорезистентность микроорганизмов; обнаружение дополнительных побочных эффектов медицинских препаратов и др.
В связи с современными требованиями безопасности, возникает новая проблема, связанная с созданием лекарственных средств - необходимость в разработке биологически активных препаратов, наиболее эффективных и наименее опасных для человека и окружающей среды. Посильный вклад в ее решение вносит целенаправленный синтез новых органических веществ, с помощью проведения биологического скрининга.
Процесс создания новых лекарственных средств (ЛС) связан с большим количеством финансовых и временных затрат, дополнительно связанных с потребностью проверки каждого потенциального лекарственного препарата в ряде экспериментов по оценке биологических свойств. Это связано с частой непригодностью синтезированных тестируемых соединений по причине отсутствия активности, либо по причине слишком высокой токсичности, исключающей возможность практического применения в качестве лекарственного препарата.
Одним из путей решения данной проблемы является выявление основных фрагментов синтезируемой молекулы, оказывающих влияние на проявление активности и токсичности, еще до стадии синтеза, т.е. проведение моделирования и прогноза, с целью предложения для синтеза наиболее фармакологически эффективных и наименее токсичных соединений.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Химическая энциклопедия. - М.: Советская энциклопедия, 1992. - Т.3. - 519 с.
2 CRC Handbook of Chemistry and Physics. - NY.: CRC Press, 2010. - 1571 с.
3 Alm B. Piperidine Effects on locomotor activity and brain monoamine turnover // Psychopharmacology. - 1976. - Vol.50, Issue 3. - P. 301-304.
4 Курбет Н.М. Нейрофармакологическая активность производных пиперидина // Химико-фармацевтический журнал. - 1991. - Т.25, №7. - С. 20-29.
5 Trabanco A.A. 4-Phenyl-4-[1H-imidazol-2-yl]-piperid ine derivatives as non-peptidic selective d-opioid agonists with
potential anxiolytic/antidepressant properties // Bioorg Med Chem Lett. - 2007. - Vol.17. - P. 3860-3863.
6 Kumar J. Synthesis and neuropharmacological evaluation of some new isoxazoline derivatives as antidepressant and antianxiety agents // Afr. J. Pharm. Pharmacol. - 2013. - Vol.7, Issue 22. - P.1523-1530.
7 Al-Baghdadi O.B. Inhibition of monoamine oxidase by derivatives of piperine, an alkaloid from the pepper plant Piper nigrum, for possible use in Parkinson's disease // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2012. - Vol.22. - P. 7183-7188.
8 Mu, L. H. Synthesis and inhibitory effect of piperine derivates on monoamine oxidase // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2012. - Vol 22. - P.3343-3348.
9 Asif M. The effect of pyr-idazine compounds on the cardiovascular system / M. Asif, A. Anita Singh, A.A. Siddiqui // Med Chem Res. - 2012. Vol.21. -P.3336-3346.
10 Bai, Y. F. Protective action of piperine against experimental gastric ulcer / Y.F. Bai, H. Xu. // Acta Pharmacol. Sin. - 2000. -Vol.21. - P.357-359.
11 Boddupalli, B. M. In vitro and in vivo evaluation of hepato protection and anti-ulcer activities of piperine gastro retentive micropspheres / B.M. Boddupalli, R. Ramani, B. Subramaniam, R.N. Anisetti // Asian Pac. J. Trop. Biomed. - 2012. Vol.2. - P.1237-1240.
12 Zimmet P. Global and societal implica-tions of the diabetes epidemic. P. Zimmet, K. Alberti, J. Shaw. // Nature. - 2001. Vol.13.
- P.782-787.
13 Sharma R. Design and synthesis of sulfonamide derivatives of pyrrolidine and piperidine as anti-diabetic agents / R. Sharma, S.S. Soman // Eur J Med Chem. - 2015. Vol.90. - P 342-350.
14 Asif M. The development of structurally different new antitubercular molecules containing pyridazine ring system / M. Asif, A. Singh, Lakshmayya // Chronicle of Young Scientist - 2013.
- Vol.4, Issue 1. - P.1-8.
15 Kakimoto S. Antituberculous compounds. XXV. Some Derivatives of Pyrido-[2,3-d]-Pyridazine / S. Kakimoto, S.Tonooka // Bull Chem Soc Japan. - 1967. - Vol. 40, P.153-159.
16 Seeman U. Synthesis, antimicrobial evaluation and QSAR studies of novel piperidin-4-yl-5-spiro-thiadiazoline derivatives / U. Seeman, B. Bhaskar, R. Muthiah, K. Senthamaraikannan // Bioorg. & Med. Chem. Lett. - 2010. - Vol. 20. - P. 6909-6914.
17 Taleb H.A. Design and synthesis of novel tetrahydro-2H-Pyrano-[3,2c]-Pyridazin-3(6H)-one derivatives as potential anticancer agents / H.A. Taleb // Eur J Med Chem. - 2010. - Vol. 45. - №12. - P.5724-5731.
18 Selvakumar P. Synthesis of nov-el pyridopyridazin-3(2h)-one derivatives and evaluation of their cytotoxic activity against MCF-7 cells / P. Selvakumar, S. Thennarasu, A.B. Mandal // Otolaryngology. - 2014, Vol. 7. P.1-7.
19 Pradeep, C.R. Effect of piperine on the inhibition of lung metastasis induced B16F-10 melanoma cells in mice / C.R. Pradeep, G. Kuttan. // G Clin. Exp. Metastasis. - 2002. Vol.19, P.703-708.
20 Lai, L. H. Piperine suppresses tumor growth and metastasis in vitro and in vivo in a 4T1 murine breast cancer model / L. H. Lai, Q.H. Fu, Y. Liu et al. // Acta Pharmacol. Sin. - 2012. Vol.33. - P. 523-530.
21 Li, S. Piperine, a piperidine alkaloid from Piper nigrum re-sensitizes P-gp, MRP1 and BCRP dependent multidrug resistant cancer cells / S. Li, Y. Lei, Y. Jia et al. // Phytomedicine. - 2011. -Vol.19. - P.83-87.
22 Rao, V. R. S. Synthesis of piperine-amino acid ester conjugates and study of their cytotoxic activities against human cancer cell lines / V.R.S. Rao, G. Suresh, R.R. Rao et al. // Med. Chem. Res. -2012. - Vol.21. - P.38-46.
23 Mittal, R. In vitro antioxidant activity of piperine / R. Mittal, R.L. Gupta // Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. - 2000. - Vol.22. -P.271-274.
24 Vjayakumar, R.S. Antioxidant efficacy of black pepper (Piper nigrum L.) and piperine in rats with high fat diet induced oxidative stress / R.S. Vjayakumar, D. Surya, N. Nalini // Redox Rep. - 2004.
- Vol.9. - P.105-110.
25 Rauscher, F. M. Effects of piperine on antioxidant pathways in tissues from normal and streptozotocininduced diabetic rats / F.M. Rauscher, R.A. Sanders, J.B. Watkins // J. Biochem. Mol. Toxicol. -2000. - Vol. 14. - P.329-334.
26 Bang, J. S. Antiinflammatory and antiarthritic effects of piperine in human interleukin 1ß-stimulated fibroblast-like synoviocytes and in rat arthritis models / J.S. Bang, D.H. Oh, H.M. Choi et al. // Arthritis Res. Ther. - 2009. Vol.11. - P.49.
27 Mujumdar, A. M. Anti-inflammatory activity of piperine / A.M. Mujumdar, J.N. Dhuley, V.K. Deshmukh // Jpn. J. Med. Sci. Biol. -1990. Vol.43. P.95-100.
28 Mochizuki A. Design, synthesis, and biological activity of piperidine diamine derivatives as factor Xa inhibitor / A. Mochizuki, Y. Nakamoto, H. Naito et al. // Bioorg Med Chem Lett.
- 2008. - Vol.18. P.782-787.
29 Ferreira, C. Leishmanicidal effects of piperine, its derivatives, and analogues on Leishmania amazonensis / C. Ferreira, D.C. Soares, C.B. Barreto-Junior. et al. // Phytochemistry. - 2011. -Vol.72. - P.2155- 2164.
30 Singh, I. P.Synthesis and antileishmanial activity of piperoyl-amino acid conjugates / I.P. Singh, S. Singh, R. Kumar et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2010. Vol.45. - P.3439-3445.
31 Wang. G. Discovery and SAR study of piperidine-based derivatives as novel influenza virus inhibitors / G. Wang, L. Chen, T. Xian // Org. Biomol. Chem.- 2014. - Vol.12. - P.8048-8060
32 Николаева Т.Г. Азагетероциклы на основе 1,5-дикетонов, 2,6-циклокетолов и этаноламина / Т.Г. Николаева, А.П. Кривенько, В.Г. Харченко, П.В. Решетов // Химия гетероциклических соединений. - 1983. - № 10. - С 1370-1372.
33 Солдатенков А.Т., Колядина Н.М., Шендрик И.В. Основы органической химии лекарственных веществ. - М: Химия, 2001
- 192 с.
34 Ахметова Г.С. Синтез и фармакологическая активность некоторых сложных эфиров кетоксима N-замещенного пиперидин-4-она / Г.С. Ахметова // «Известия» Томского политехнического университета. - 2010. Т.317, № 3.
35 Антибактериальная активность 2,6-диарилзамещенных пиперидин-4-онов и их производных (обзор) Бортникова К.А., Асылханов Ж.С., Ратникова И.А., Курманкулов Н.Б., Ержанов К.Б. АО «Институт химических наук им. А.Б. Бектурова», Алматы // Известия научно-технического ОБЩЕСТВА «Кахак», 2010, №2(27).
36 Предпатент №16429 РК. 1-(2-этоксиэтил)-4-(2-метоксиэтоксил)-4-этинилпиперидин и его комплекс с р-циклодекстрином, обладающие анальгетической активнсотью/ Ю В.К., Пралиев К.Д., Кабдраисова А.Ж., Фомичева Е.Е., Шин С.Н., Бекетов К.М.; опубл. 15.11.05, Бюл.№ 11.
37 Искакова Т.К. О зависимости анальгетического действия от химического строения некоторых производных 4-пипирдолов// Изв. НАН РК. Сер.хим. - 2007 - №1 - С.78 - 84.
38 Искакова Т.К. Методологический подход к созданию новых анальгетиков // Изв.НТО «КАХАК». - 2007. - №2. - С.52 - 56.
39 39. Предпатент РК по заявке 990751.1 от 28.02.2000 г. С приоритетом от 28.01.99. гидрохлорид1-(2-этоксиэтил) -3,5-дибензил-4-ацетоксипиперидина, обладающий противоаритмической и местноанестезирующей активностью/ Исмагулова Н.А.
40 Патент РФ № 2180557. Анестезирующий состав пролонгированного действия // Шантыз М.Г., Галенко-Ярошевский П.А., Мурзагулова К.Б., Ахмедова Ш.С., Сагимбекова Н.Б., Шарифканов А.Ш. Опубл. 20.03.02.
41 41. Искакова Т.К. Направленный синтез антиаритмических средств на основе 1-(2-этоксиэтил)-4-оксопиперидина// Изв. НТО «КАХАК». - 2008 - №2. - С.36 - 39.
42 Предпатент №10437 РК. Оксалат1-(2-этоксиэтил)-3,5-ди[(п-метокси)]пиперидина, обладающий спазмолитической активностью / Искакова Т.К., Ю В.К., Шин С.Н., Исмагулова Н.А., Пралиев К.Д., Берлин К.Д.; опубл. 15.02.2001, Бюл.№2.
43 Предпатент № 20398 РК .Применение оксалата пропионового эфира 1-(2-этоксиэтил)-4-гептин-1-ил)пиперидола в качестве противотуберкулезного средства/ Пралиев К.Д., Искакова Т.К., Джансенгирова А.Т., Орынбекова З.О., Ю В.К., Тургенбаев К.А., Карабекова С.С.; опубл.15.12.2008., Бюл.12.
Vestnik KazNMU №2-2020
44 Dimmock J. R., Padmanilayam M. P., Puthucode R. N., Nazarali A. J., Motaganahalli N. L., Zello G. A., Quail J. W., Oloo E. O., Kraatz H.B., Prisciak J. S., Allen T. M., Santos C. L., Balzarini J., De Clercq E., Manavathu E. K. A conformational and structure-activity relationship study of cytotoxic 3,5-bis(arylidene)-4-piperidones and related N-acryloyl analogues// J. Med. Chem. - 2001. - V. 44. - P. 586 - 593.
45 El-Subbagh H. I., Abu-Zaid S. M., Mahran M. A., Badria F. A., Al-Obaid A. Synthesis and biological evaluation of certain a,p-unsaturated ketones and their corresponding fused pyridines as antiviral and cytotoxic agents// J. Med. Chem. - 2000. - V.43. -2915 - 2921.
46 Shintani R., Tokunaga N., Doi H., Hayashi T. A new entry of nucleophiles in rhodium-catalyzed asymmetric 1,4-addition reactions: addition of organozinc reagents for the synthesis of 2-aryl-4-piperidones. // J. Am. Chem. Soc. - 2004. - V.126, № 20. -Р. 6240 - 6241.
47 Направленный синтез новых фармакологически активных веществ в ряду производных 4-этинил-4-гидроксипиперидина Пралиев К.Д., Ю В.К., Поплавская И.А. Институт химических наук им. А.Б. Бектурова Республики Казахстан
48 В.К. Ю, К.Д. Пралиев, Е.Е. Фомичева, др. Предпатент РК по заявке № 950432.1 (2000).
49 Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений азотистые гетероциклы и алкалоиды / Под редакцией докт. хим. наук В.Г. Карцева и акад. Г.А. Толстикова, Том 1, Москва 2001, Московский Государственный Университет // Материалы Первой Международной конференции "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов" (том 1), Москва, 9-12 октября 2000.
50 К.Д. Пралиев, Ж.И. Исин, В.К. Ю. Патент РФ 1704415 (1996). Патент РК 3139 (1996).
51 К.Д. Пралиев, В.К. Ю, В.П. Четвериков, др. Патент РК № 5751. Б.И. РК, № 1, (1998).
52 К.Д. Пралиев, К. Ботбаева, И.А. Поплавская, др. Предпатент РК 8645. Б.И. РК, № 3, (2000).
53 К.Д. Пралиев, М. Баймурзина, И.А. Поплавская, др. Предпатент РК 9513. Б.И. РК, № 10, (2000).
54 Сайкс П. Механизмы реакций в органической химии 4-е изд. Пер. с англ. - М.: Химия, 1991. — Пер. изд.: Великобритания, 1986. — 448 с.
55 Пралиев К.Д. С- и N-замещенные моно- и бициклические пиперидины: синтез, стереохимия, превращения и свойства. Новые синтетические анальгетики и анестетики // Мат-лы I Междунар. конф. «Азотистые гетероциклы и алкалоиды». - М., 2001. - С. 130-138.
1К,.Д. Пралиев, Т.С. Ахметова, 2Н.Ж. Дюсенова, 2А.К. Бошкаева, 2Р.А. Омарова, 3В.В. Поройков '"А.Б. Бект^ров атындат Химия Гылымдары Институты" Акционерл'к когамы 2С.Ж. Асфендияров атындат Казак ¥лттык медицина университет'1 3Биомедициналык Химия Институты, Мэскеу, РФ
ПИПЕРИДИНН1Н, ЖЭНЕ ОНЫН, ТУЫНДЫЛАРЫНЫН, К¥РЫЛЫСЫ, СИНТЕЗ1 МЕН БИОЛОГИЯЛЫК БЕЛСЕНД1Л1Г1Н1Н ЕРЕКШЕЛ1КТЕР1
Тушн: Дэршк заттарды жасау саласындаFы эмпирикалык зерттеулер енбект кажет етелн жэне проблемалы болып табылады жэне жаца иновациялык тэал эд^ерЫ пaйдaлaнуFa непзделген жаца шешу жолдарын талап етедг Кaзiрп уакытта тиiмдi дэршк препараттарды жасау жэне жет^ру фармацевтика Fi^b^mi^^ басты бaFыттaрынын, бiрi болып табылады.
Пиперидин туындыларынын катарында фармакологиялык эсерiнiн кен спектрлi жана тиiмдiлiгi жоFaры дэрiлiк препараттарды iздеу шенберiндегi зерттеулер eзектi жэне перспективалы.
Туй iндi сездер: пиперидин, к¥рылым, анальгетиктер, анестетиктер, ацетилдеу, алкилдеу
1K.D. Praliyev, 1G.S. Akhmetova, 2N. Dyussenova, 2A.K. Boshkayeva, 2R.A. Omarova, 3V.V. Poroikov 'JSC "Institute of Chemical Sciences named after A.B. Bekturov"
2Asfendiyarov Kazakh National medical university 3Institute of Biomedical Chemistry, Moscow, Russian Federation
FEATURES OF THE STRUCTURE, SYNTHESIS AND BIOLOGICAL ACTIVITY OF PIPERIDINE AND ITS DERIVATIVES
Resume: Empirical research in the field of drug development is time-consuming and problematic, and requires new solutions based on the use of methods of a new innovative approach. Currently, the creation and improvement of effective drugs is one of the main directions of pharmaceutical science.
Studies in the search for new highly effective drugs with a wide range of pharmacological effects in a number of piperidine derivatives are relevant and promising.
Keywords: piperidine, structure, analgesics, anesthetics, acetylation, alkylation
