CC BY
28
УДК 616.833-02:616.379-008.64]-036.1-07-08:575.113.2 DOI: 10.22141/2224-0721.14.2.2018.130555
Зорй I.A., Пашковська Н.В.
Вищий державний навчальний заклад Укра'ни «Буковинський державний медичний ун1верситет»,
м. Черн1вц1, Укра!на
Особливост клшчно^агностичних nopoMeTpiß дистальноТ симетричноТ полшейропатп у хворих на цукровий дiабeт типу 2 в динамiцi лкування залежно вiд полiмоpфiзму G894T гена eндотeлiальноТ NO-синтази
For cite: Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2018;14(2):126-130. doi: 10.22141/2224-0721.14.2.2018.130555
Резюме. Мета. Встановлення динамки кл'н'чно-лабораторних характеристик i функцонального стану периферичних нерв'т у хворих на цукровий дабет типу 2 (ЦД-2), ускладнений дистальною симетричною полiнейропатieю (ДСПН) залежно вщ розподлу частот генотипв G894Tпол'морф'зму гена ендотел'шльно)' NO-синтази на mi рекомендованого лкування. Матер'али та методи. Обстежено 110 хворих ¡з ДСПН на mi ЦД-2, що становили основну групу, та 80 практично здорових оаб. Розподл хворих з^йснювався за ступенем тяжкост ДСПН: iз початковими проявами полшейропатп — 32 (29,1 %), з помiрним ступенем — 58 (52,7 %) та з вираженим ступенем — 20 (18,2 %) оаб. Паценти отримували препарат L-арпнм на mi базисного лiкування. Проводилося невролопчне обстеження за шкалами нейропатичного симптоматичного пдрахунку, модифкованого нейропатичного дисфункцонального пдрахунку, електронейром'юграф'нне тестування периферичних нерв'т нижнiх юн^вок, визначалися показники вуглеводного обмну, про- та ан-тиоксидантного захисту, функцонального стану ендотелiю. Результати. Гомозиготнсть за мнорною алел-лю Т пдвищуе ймовiрнiсть розвитку ДСПН на mi ЦД-2: вдношення шанав становило 2,91 (95% довiрчий iнтервал 1,19-7,14; р < 0,05). У па^ен^в ¡з генотипами GT i GG полiморфiзму G894T гена ендотел'ально)' NO-синтази визначаеться найбльш висока ефективнсть рекомендованоi терапИ на противагу носям ТТ-генотипу, у яких динамка клiнiчно-лабораторних i функцональних параметрiв була найнижчою. Виснов-ки. Гомозиготнсть за мнорною алеллю Тполiморфiзму G894T гена ендотелiальноi NO-синтази пдвищуе частоту розвитку, тяжшсть перебгу ДСПН на mi ЦД-2, а також пов'язана з менш с^йким ефектом вд лiкування цього ускладнення.
Ключовi слова: цукровий дабет типу2; дистальна симетрична полiнейропатiя; полiморфiзм G894Tгена ендотел'альноi NO-синтази; L-арпнм
CD ■ Fl ® Орипнальш досл^ження
/Original Researches/
International Journal of endocrinology
Вступ
Одним i3 найбшьш поширених i складних у л^-ванш ускладнень цукрового дiабету (ЦД) е дiабетич-на дистальна симетрична полшейропапя (ДСПН). За визначенням Всесвггньо! оргашзаци охорони здоров'я, ДСПН — захворювання, що характери-зуеться прогресуючою втратою нервових волокон i призводить до втрати чутливосп й розвитку виразок стопи [1, 2]. Поширешсть ДСПН, за даними рiзних
авторiв, перебувае в межах вщ 15,5 до 77,6 % за вщ-сутносп шших причин Ii виникнення [3, 4].
У наш час ДСПН належить до об'екпв штен-сивних генетичних дослщжень. Вщомо, що поль морфiзм гешв, яю детермшують функцюнальний стан ендотелго, е причиною схильност оргашзму до розвитку рiзних патолопчних сташв, насамперед до анпопатш [5]. Ген ендотелiальноi NO-синтази (eNOS), вщповщае за синтез монооксиду нирогену
© «Ммнародний ендокринолопчний журнал» / «Международный эндокринологический журнал» / «International Journal of Endocrinology» («Miznarodnij endokrinologicnij zurnal»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для кореспонденци: Зорм 1рина Анатоливна, кандидат медичних наук, кафедра нервових хвороб, патаатри та медично'"' психологи, ВДНЗУ «Буковинський державний медичний ушверси-тет», Театральна пл., 2, м. Чершвщ, 58002, Укра'на; е-mail: [email protected]; контактний тел.: +38 (050) 980 42 21.
For correspondence: I. Zoriy, PhD, Department of neurological diseases, psychiatry and medical psychology, State Higher Education Institution of Ukraine "Bukovinian State Medical University'; Theat-ralna sq., 2, Chernivtsi, 58002, Ukraine; е-mail: [email protected]; contact phone: +38 (050) 980 42 21.
(NO) евдотелieм i e ключовим ферментом у регуляци тонусу кровоносних судин, у po6oTi гладком'язово! мускулатури судинно! стiнки [7, 8]. У зв'язку цим саме полiморфiзм G894T гена eNOS може бути по-тенцiйним модифiкатором дiабетичних ангюпатш i чинником шемГзацп нервово! тканини.
Отже, надзвичайно важливим стае удосконален-ня терапевтично! концепций лiкування пащенпв i3 ДСПН на тлГ ЦД типу 2 (ЦД-2), метою яко! е вщнов-лення адекватно! бюдоступносп NO i, як результат, полшшення ендотелшзалежно! вазодилатац!! з ура-хуванням полГморФГзму G894T гена eNOS.
Мета: дослщження динамiки клшчно-лабора-торних характеристик i функцюнального стану пе-риферичних нервiв у хворих на ЦД-2, ускладнений дистальною симетричною полiнейропатieю залеж-но вГд розподГлу частот генотитв G894T полГморФГзму гена ендотелГально! NO-синтази на тлГ реко-мендованого лГкування.
Матерiали та методи
Обстежено 110 хворих Гз ДСПН на тлГ ЦД-2, яю становили основну групу. СереднГй вГк хворих — 54,2 року (вГд 38 до 72 роив). Чоловшв було 62, жГнок — 48. До групи порГвняння увГйшло 80 практично здо-рових осГб вГком вГд 32 до 56 роив, зокрема 36 чоло-вЫв i 44 жшки. ПацГенти на тлГ базисного лГкування отримували препарат L-аргГнГн, який призначали перорально у дозГ 5 г/добу впродовж трьох тижнГв.
РозподГл хворих здшснювався за ступенем тяж-костГ ДСПН: перша група — з початковими проява-ми ДСПН — 32 (29,1 %) пащенти; друга група — з помГрним ступенем — 58 (52,7 %); третя група — з вираженим ступенем ДСПН — 20 (18,2 %).
УсГм пащентам проводилося неврологГчне об-стеження за шкалами нейропатичного симптоматичного розрахунку (NSS) i нейропатичного дисфункцюнального розрахунку (NDS) [9]. Електро-нейромГографГчне (ЕНМГ) обстеження здшснювало-ся на комп'ютеризованому програмному комплекс! М-TEST («DX-системи», Укра!на), при цьому вивча-ли амплГтуду потенцГалГв максимально! рухово! вГдпо-вщ (М-вГдповГдь), швидкГсть проведення збудження, резидуальну латентнГсть (мс) при дослщженш мало-гомГлкового та великогомГлкового нервГв [10].
РГвень гакемп дослГджували глюкозооксидаз-ним методом Гз використанням стандартних наборГв реактивГв виробництва НВП «Фшсидоагностика» (Украина). ГлГкований гемоглобГн (НЬА1с) визна-чали методом рщинно! юнообмшно! хроматограф!! високого тиску на автоматичному аналГзаторГ D10 фГрми Bio-Rad Laboratories Inc. (ФранцГя). РГвень Гмунореактивного шсулшу i С-пептиду встанов-лювали Гмуноферментним методом на аналГзатор! STAT-FaxPlus-303 (США) з використанням реактивГв фГрми DRG International Inc. (США).
Стутнь шсулшорезистентностГ встановлювали за Гндексом шсулшорезистентносп HOMA-IR з використанням програми HOMA Calculator Version 2.2 Diabetes Trials Unit University of Oxford (Великобри-тан!я). Критичним вважалося значення понад 2,0.
Для ощнки активностi окиснювальних процесiв визначали BMicT продуктiв перекисного окиснення лiпiдiв (ПОЛ), а саме за piB^M малонового альдеп-ду (МА) у плазмi кpовi та еритроцитах, вщновленого глутатiону (Г-SH). Стан системи антиоксидантного захисту аналiзували за визначенням активностi ка-талази та глутатюнпероксидази [11].
Функцiональний стан ендотелго дослiджували за вмiстом у кpовi стабiльних метаболiтiв монооксиду нiтpогену (NO) та кшьюстю циркулюючих у кро-вi злущених ендотелiоцитiв. При цьому кшьюсть циркулюючих у кpовi ендотелюцш!в визначалася за методом J. Hladovec у модифжацй Н.Н. Петрищева та ствавт. Умiст у кpовi стабшьних метаболiтiв NO (нiтpитiв, нiтpатiв) дослщжували за вмiстом нирит-анiону (NO2) i сумою NO2- та н!грат-анюну (NO3-) у сиpоватцi венозноi кpовi фотоколориметричним методом за L.C. Green et al.
ДНК видшяли з клггин кpовi за допомогою набору «ДНК-сорб-В» («АмплЮенс», Рос!я). Детекщю полiмоpфiзму G894T в генi eNOS проводили методом полiмеpaзноi ланцюгово^ реакцп (ПЛР). Алель-ний полiмоpфiзм визначали амплiфiкацieю гена з подальшою pестpикцieю рестриктазою Есо241. Фрагменти aмплiфiковaноi ДНК pоздiляли методом гель-електрофорезу. Вiзуалiзацiя ДНК проводилася за допомогою ультрафюлетового випpомiнювача. Пiдбip пpаймеpiв для амплiфiкацii та наступного секвенсу, а також анал!з ПЛР здiйснювався вщпо-вщно до загальноприйнятих свiтових методик.
Статистична обробка проводилася з використанням прикладних програми MS Excel 2003, Biostat, Statistika 6. Вipогiднiсть отриманих даних вирахо-вували методом парного тесту iз застосуванням t-кpитеpiю Стьюдента. Вipогiдну вiдмiннiсть у роз-подш вибipок визначали за кpитеpieм х2. Значення р < 0,05 вважали вipогiдним.
Результати
Анaлiз полiмоpфiзму довжини pестpикцiйних фpaгментiв дозволив виявити у пpоaнaлiзовaних зразках геномное ДНК три генотипи полiмоpфного локуса G894T гена eNOS. З'ясовано, що при роз-подш частот генотипiв залежно вщ полiмоpфiзму G894T гена eNOS частота алелей G i T у груш хворих i контpолi вipогiдно не вiдpiзнялaся (х2 = 1,32, р = 0,25) (табл. 1). Мажорною алеллю у дослщжува-нш груш була алель G: ii частота становила у контрольна гpупi 0,631; у хворих на ЦД-2, ускладненим ДСПН, — 0,573. Вщповщно в остaннiй груш хворих спостертали пiдвищення частоти мiноpноi aлелi Т (0,427 проти 0,369).
Розподш генотипiв вiдповiдaв до закону Hardy — Weinberg [12]: контрольна група — х2 = 0,94 х2 0,05 = 3,84 (р > 0,05); група хворих — х2 = 0,82 х2 0,05 = 3,84 (р > 0,05). При цьому у груш хворих спо-стертали тдвищену частку гомозигот за рщюсною алеллю ТТ (19,1 проти 8,7 %) (табл. 1). Також спо-стерталося зниження гетерозиготних генотипiв GT у груш хворих, що становило 41,8 проти 51,2 % у контроле
Гомозиготнють за мiнорною алеллю Т пщвищуе ймовiрнiсть розвитку ДСПН на xni ЦД-2: вщно-шення шансiв (odds ratio, OR) становило 2,91 (95% довiрчий штервал (Д1) 1,19—7,14; р < 0,05).
Розподш частот генотитв G894T полiморфiзму гена eNOS залежно вiд ступеня тяжкостi ДСПН по-даний в табл. 2. У хворих iз початковими проявами ДСПН гомозиготний генотип GG гена eNOS ви-явлений у 31,3 %, гетерозиготний GT — у 53,1 %; гомозиготний генотип за рщкюною алеллю ТТ був генотипований у 15,6 %. У хворих iз помiрним сту-пенем тяжкосп генотипи розподiлялися так: GG — у 37,9 %, GT — у 46,5 %, ТТ — у 15,5 %; у пащенпв з вираженим ступенем ДСПН гомозиготний генотип GG спостерiгався у 50 % оаб, гетерозиготний генотип GT — у 15 %; гомозиготний генотип ТТ за рщкюною алеллю був генотипований у 35 % оаб.
При розподш основно! групи хворих на ЦД-2 з ДСПН на пщгрупи (табл. 2) виявлено, що кшькють гомозиготних генотипiв ТТ за рщкюною алеллю у осiб з вираженим ступенем ДСПН вiрогiдно пере-важала у 4,0 раза (х2 = 4,568; р = 0,033) порiвняно з контролем. Отже, гомозиготнють за мшорною алеллю Т пщвищуе ймовiрнiсть розвитку ДСПН на тл1 ЦД-2: OR становило 2,91 (95% Д1 1,19-7,14; р < 0,05).
Аналiз показникiв за шкалами суб'ективно! та об'ективно! симптоматики засвiдчив вiрогiдно вищ1 параметри NSS у хворих iз гомозиготним генотипом за рщкюною алеллю Т порiвняно з но^ми гетерозиготного генотипу GT на 19,3 % (р < 0,05).
Функщональний стан периферичних нервiв у хворих на ЦД-2 з ДСПН був асоцшований з по-лiморфiзмом G894T гена еNOS: у пащенпв з гомозиготним генотипом ТТ за рщкюною алеллю спостеркали найбшьш вираженi ознаки ураження осьового цилшдра нервiв, що проявлялися вiрогiд-ним зниженням амплiтуди М-вiдповiдi при ЕНМГ-тестуваннi малогомiлкових i великогомiлкових нер-вiв на 26,1 % порiвняно з носiями гетерозиготного генотипу GТ (р < 0,05).
При ощнщ клiнiчно-дiагностичних параметрiв у вс!х обстежених пацieнтiв, якi е нолями трьох гено-типiв (GG, GT, ТТ), вщзначалася позитивна динамь ка тсля курсу рекомендованого лiкування: вiрогiд-не зменшення суб'ективних проявiв i покращення об'ективно! симптоматики. Статистично вiрогiдне зниження показникiв за шкалою NSS через 3 тижш пiсля лiкування на 39,2 % (р < 0,01) спостеркалося у хворих !з генотипом GT, на 40,0 % (р < 0,01) — з генотипом GG i на 35,3 % (р < 0,05) — у хворих !з генотипом ТТ. Однак слщ зазначити, що у хворих !з гомозиготним генотипом ТТ частота проявiв суб'ективно! симптоматики через 6 мюящв тсля лжування знову наростала та була щентичною початковому рiвню (6,30 ± 0,37 бала). При оцiнцi показниюв NDS вь рог!дна динамiка через 3 тижш тсля лжування вщзначалася у хворих !з генотипом GT (зниження на 24,5 %; р < 0,05), що вказуе на бшьш високу ефектив-нють рекомендованого лiкування у ще! групи хворих.
При дослщженш впливу рекомендованого лжу-вання на вуглеводний обмш у обстежених хворих залежно вщ частоти розподiлу генотипiв G894T поль морфiзму гена еNOS встановлено, що тсля лжуван-ня у хворих !з генотипами GG i GT в!дзначалося вiро-г!дне зниження рiвня НЬА1с та С-пептиду (р < 0,05), що вказуе на адекватнють та ефективнють терап!! у цих групах хворих, чого не спостеркалося у хворих iз гомозиготним генотипом за мшорною алеллю Т.
При порiвняльнiй ощнщ показникiв про- та ан-тиоксидантних систем кровi виявлено, що в уах обстежених хворих спостеркалося вiрогiдне зниження штенсивносп ПОЛ через 3 тижнi тсля лжування: зниження рiвня МА на 23,3 % — у хворих iз генотипом GT, на 34,7 % — з генотипом GG i на 35,5 % — з генотипом ТТ (р < 0,05). Параметри антиоксидант-ного захисту (вщновлений глутатюн) на ™ рекомендованого лiкування вiрогiдно пщвищуються у хворих iз генотипами GT i GG на 22,2 та 21,3 % (р < 0,05) вщповщно. У пащенпв зi встановленим генотипом ТТ вiрогiдного зростання вмюту Г-SH
Таблиця 1. Розподл частот генотитв залежно вщ пол'морф 'зму G894T гена ендотел'шльно)' NO-синтази у хворих i3 дiабетичною дистальною симетричною пол'1нейропат'1ею на тлi цукрового дiабету типу 2 та у контрольна rpyni
Генотипи Основна група, n = 110 Група порiвняння, n = 80 X2 P OR
6,89 0,03 ВШ 95% Д1
GG 0,364 0,350 1,06 0,58-1,94
GT 0,418 0,563 0,56 0,31-1,00
TT 0,218 0,088 2,91 1,19-7,14
Примтки: n — кльксть хворих; х2 — критерй фреона; ВШ —вщношення шанЫв; Д1 — довiрчий iHTepßan.
Таблиця 2. Розподл частот генотитв залежно вщ полморфЗму гена ендотел'шльно)' NO-синтази у хворих на цукровий дiабет типу 2 залежно вщ ступеня тяжкост д'абетично)' дистально) симетрично)пол'нейропатп'
Розподш за генотипами Контрольна група, n = 80 Хворi з початковими проявами ДСПН, n = 32 Хворi з помiрним ступенем ДСПН, n = 58 Хворi з вираженим ступенем ДСПН, n = 20
GG (n, %) 32 (40,0) 10 (31,3) 22 (37,9) 10 (50,0)
GT (n, %) 41 (51,2) 17 (53,1) 27 (46,5) 3 (15,0)
TT (n, %) 7 (8,7) 5 (15,6) 9 (15,5) 7 (35,0) р, < 0,05
Примтки: n — кшьюсть хворих; р1 — в'рог'щна р'зниця пор '/вняно з контрольною групою за критерieм х2.
нами не спостериалося, що вказуе на виражене ви-снаження антиоксидантно! системи (АОС) та малу ефектившсть терапп щодо даного бiохiмiчного по-казника у зазначенш групi пацieнтiв.
Функцiональний стан ендотелго у хворих iз ДСПН на ™ ЦД-2 залежно вщ розподшу частот ге-нотипiв полiморфiзму G894T гена еNOS в динамiцi рекомендованого лжування дослiджували за вмiстом у кровi N0 та кiлькiстю циркулюючих у кровi злу-щених ендотелюципв. Оцiнка показникiв N0 в об-стежених уск трьох генотипiв до та тсля лiкування вiрогiдно не рiзнилася. Аналiз вмiсту кiлькостi де-сквамованих ендотелiоцитiв у хворих до та тсля ль кування показав, що даний показник вiрогiдно зни-жувався у пацieнтiв з генотипом GT на 37,9 % (р < 0,05), що свiдчить про досить високу ефективнiсть рекомендовано! терапи у пацieнтiв з вщповщним генотипом щодо покращення функцп ендотелго.
При ощнщ динамiки показникiв функщональ-ного стану периферичних нервiв у носив трьох ге-нотипiв встановлено, що через 3 тижш тсля л^-вання не вiдзначаeться виражених змш показникiв ЕНМГ-тестування периферичних нервiв нижнiх кiнцiвок (р > 0,05), проте у хворих iз генотипом GT i GG показники аксонопати (пiдвищення амплiтуд на 13,1 та 13,3 % порiвняно з показниками до лжування проти 9,9 % у хворих iз генотипом ТТ) були менш вираженими порiвняно з носiями гомозиготного генотипу за мшорною алеллю.
Обговорення
Отже, за даними нашого дослщження, у пащ-eнтiв з генотипами GT i GG полiморфiзму G894T гена ендотелiальноl N0-синтази визначаеться най-бшьш висока ефективнiсть рекомендовано! терапи, на противагу хворим iз генотипом за мшорною алеллю Т, у яких динамжа клшчно-лабораторних i функщональних параметрiв була найнижчою.
Пщвищуе ймовiрнiсть розвитку ДСНП на тлi ЦД-2 гомозиготшсть за мiнорною алеллю Т поль морфiзму G894Т гена ендотелiальноI N0-синтази. У той же час носи GT i GG мають кращий перебiг та найбшьш низький ризик розвитку тяжких усклад-нень дiабетичноI полшеропатп.
L-аргiнiн у комплексному лiкуваннi хворих iз ДСПН призводить до полшшення клiнiчного пе-реб^ захворювання зi зменшенням суми балiв за шкалою NSS на 36,8 % i за шкалою NDS на 37,1 % через 3 мюящ пiсля лiкування, справляе позитив-ний вплив на функцiональний стан периферичних нервiв нижнiх кiнцiвок за даними ЕНМГ, позитивно впливае на основш патогенетичш ланки захворювання iз пригнiченням процесiв ПОЛ i полш-шенням функцiонального стану ендотелго
Встановлено, що ефект вщ лжування хворих iз ДСПН через 6 мюящв за основними клшчно^а-гностичними параметрами найменш стiйкий у нось !в гомозиготного генотипу за мшорною алеллю по-лiморфiзму G894T гена ендотелiальноI N0-синтази. Це вказуе на дощльнють проведення повторного курсу лжування для ще! категорп пацiентiв.
Висновки
1. Гомозиготшсть за мшорною алеллю Т поль морфiзму G894T гена ендотел1ально! NO-синтази пiдвищуе ймовiрнiсть розвитку дистально! симе-трично! полшейропатп на тл1 ЦД-2. В свою чергу, носи GT i GG мають кращий переб1г та найбГльш низький ризик розвитку ускладнень д1абетично! по-лiнеропатГi.
2. Застосування у комплексному л1куванш хворих Гз ДСПН препарату L-аргiнiн сприяе по-кращенню клш1чного переб1гу захворювання з1 зменшенням суми бал1в за шкалою NSS на 36,8 % (р < 0,05) та за шкалою NDS на 37,1 % (р < 0,05) через 3 мюяш тсля л1кування, позитивно впливае на функцюнальний стан периферичних нерв1в нижшх кшшвок за даними ЕНМГ (в1ропдне збГльшення ампл1туди моторно! вГдпов1д1 на 18 %; р < 0,05), позитивно впливае на основш патогенетичш ланки захворювання Гз пригшченням процес1в ПОЛ (зни-ження р1вня МА плазми на 21,4 % та еритроципв на 34,9 %; р < 0,05), тдвищенням активносп захисно! АОС (збГльшення вм1сту вщновленого глутатюну на 19,5 %; р < 0,01) та покращенням функц1онального стану ендотелго
3. За основними кл1шчно-д1агностичними параметрами ефект вГд л1кування хворих Гз ДСПН через 6 мюяшв найменш ст1йкий у носив гомозиготного генотипу за мшорною алеллю пол1морф1зму G894T гена ендотелГально! NO-синтази, що вказуе на до-цГльшсть проведення повторного курсу л1кування для ше! категорп пац1ент1в.
Конфлiкт iffrepeciB. Автори заявляють про вщсут-нють конфл1кту Гнтерес1в при пщготовш дано! статп.
References
1. Vinik A, Nevoret ML, Casellini C, Parson H. Diabetic neuropathy. Endocrinol Metab Clin North Am. 2013;42(4):747-787. doi: 10.1016/j.ecl.2013.06.001.
2. Volmer-Thole M, Lobmann R. Neuropathy and Diabetic Foot Syndrome. Int J Mol Sci. 2016 Jun 10;17(6). pii: E917. doi: 10.3390/ijms17060917.
3. Alleman CJ, Westerhout KY, Hensen M et al. Humanistic and economic burden of painful diabetic peripheral neuropathy in Europe: A review of the literature. Diabetes Res Clin Pract. 2015 Aug;109(2):215-25. doi: 10.1016/j.diabres.2015.04.031.
4. Vinik AI. Diabetic sensory and motor neuropathy. N Engl J Med. 2016 Apr 14;374(15):1455-64. doi: 10.1056/ NEJMcp1503948.
5. Witzel II, Jelinek HF, Khalaf K, Lee S, Khandoker AH, Alsafar H. Identifying Common Genetic Risk Factors of Diabetic Neuropathies. Front Endocrinol (Lausanne). 2015;6:88. doi: 10.3389/fendo.2015.00088.
6. Corapcioglu D, Sahin M, Emral R, Celebi ZK, Sener O, Gedik VT. Association of the G894T Polymorphism of the Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene with Diabetic Foot Syndrome Foot Ulcer, Diabetic Complications, and Comorbid Vascular Diseases: A Turkish Case-Control Study. Genet Test Mol Biomarkers. 2010 Aug;14(4):483-8. doi: 10.1089/ gtmb.2010.0023.
7. Angeline T, Krithiga HR, Isabel W, Asirvatham AJ, Poorn-ima A. Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene Polymorphism (G894T) and Diabetes Mellitus (Type II) among South Indians. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2011;2011: Article ID 462607. doi: 10.1155/2011/462607.
8. Forstermann U, Sessa W. Nitric oxide synthases: regulation and function. Eur Heart J. 2012 Apr;33(7):829-37, 837a-837d. doi: 10.1093/eurheartj/ehr304.
9. Asad A, Hameed MA, Khan UA, Ahmed N, Butt MU. Reliability of the neurological scores for assessment of sensorimotor neuropathy in type 2 diabetics. J Pak Med Assoc. 2010;60(3):166-70. PMID: 20225769.
10. Butugan MK, Sartor CD, Watari R, Martins MC.
Multichannel EMG-base destimation of fiber conduction velocity during isometric contraction of patients with different stages of diabetic neuropathy. J Electromyogr Kinesiol. 2014 Aug;24(4):465-72. doi: 10.1016/jjelekin.2014.04007.
11. Mokrii VYa, Ziablitsev SV, Cryshtal MV. Features of oxidative stress formation in patients with type 2 diabetes melli-tus depending on the disease duration and gender. Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2016;(77):67-71. doi: 10.22141/22240721.5.77.2016.78757. (in Ukrainian).
12. Mayo O. A century of Hardy-Weinberg equilibrium. Twin Res Hum Genet. 2008 Jun;11(3):249-56. doi: 10.1375/ twin.113.249.
OTpuMaHO 02.02.2018 ■
Зорий И.А., Пашковская Н.В.
Высшее государственное учебное заведение Украины «Буковинский государственный медицинский университет», г. Черновцы, Украина
Особенности клинико-диагностических параметров дистальной симметричной полинейропатии у больных сахарным диабетом типа 2 в динамике лечения в зависимости от полиморфизма Э894Т гена эндотелиальной NO-синтазы
Резюме. Цель. Определение динамики клинико-лабо-раторных характеристик и функционального состояния периферических нервов у больных сахарным диабетом типа 2 (СД-2), осложненного дистальной симметричной полинейропатией (ДСПН), в зависимости от распределения частот генотипов G894Т полиморфизма гена эндотелиальной МО-синтазы на фоне рекомендуемой терапии. Материалы и методы. Обследованы 110 больных, которые были распределены на группы в зависимости от степени тяжести ДСПН: с начальными проявлениями — 32 (29,1 %), с умеренной степенью — 58 (52,7 %), с выраженной степенью — 20 (18,2 %). Пациенты получали препарат L-аргинин на фоне базисного лечения. Проводилось неврологическое обследование по шкалам нейропатического симптоматического счета, модифицированного нейропатического дисфункционального счета, электронейромиографическое тестирование периферических нервов нижних конечностей, определялись показатели углеводного обмена, про- и антиоксидантной
защиты, функционального состояния эндотелия. Результаты. У больных с ДСПН на фоне СД-2 гомозиготность по минорной аллели Т полиморфизма G894T гена эндотелиальной МО-синтазы повышает вероятность развития диабетической полинейропатии: отношение шансов составило 2,91 (95% доверительный интервал 1,19—7,14; р < 0,05). У пациентов с генотипами GT и GG определяется наиболее высокая эффективность рекомендуемой терапии в противовес больным с гомозиготным ТТ-ге-нотипом, у которых динамика клинико-лабораторных и функциональных значений была значительно ниже. Выводы. Гомозиготность по минорной аллели Т полиморфизма G894Т гена эндотелиальной МО-синтазы повышает частоту развития, тяжесть течения ДСПН на фоне СД-2, а также связана с менее устойчивым эффектом от лечения этого осложнения.
Ключевые слова: сахарный диабет типа 2; дистальная симметричная полинейропатия; полиморфизм G894T гена эндотелиальной МО-синтаза; L-аргинин
I.A. Zoriy, N.V. Pashkovska
State Higher Education Institution of Ukraine "Bukovinian State Medical University", Chernivtsi, Ukraine
Features of clinical and diagnostic parameters of distal symmetrical polyneuropathy in patients with type 2 diabetes mellitus in the dynamics of treatment depending on the endothelial nitric oxide synthase gene G894T polymorphism
Abstract. Background. The purpose of the study is to determine the dynamics of clinical and laboratory characteristics and functional state of peripheral nerves in patients with type 2 diabetes mellitus (DM) complicated by distal symmetrical polyneuropathy (DSPN) depending on the frequency distribution of the G894T genotypes of endothelial NO-synthase (eNOS) gene polymorphism during the recommended therapy. Materials and methods. 110 patients were examined, they were divided into groups: with initial manifestations of DSPN — 32 (29.1 %), with moderate course — 58 (52.7 %) and with severe course — 20 (18.2 %). Patients received L-arginine preparation during basic treatment. All patients were neurologically examined using Neuropathic Symptomatic Score, Neuropathic Dysfunctional Score, electroneuromyographic testing of the peripheral nerves of the lower extremities; parameters of carbohydrate metabolism, pro-and antioxidant defense, functional state of the endothelium
were evaluated. Results. In patients with DSPN and type 2 DM, homozygotes for the minor T allele of the eNOS gene G894T polymorphism, the likelihood of developing severe complications of diabetic polyneuropathy increases: the odds ratio was 2.91 (95 % confidence interval 1.19-7.14; p < 0.05). In patients with GT and GG genotypes, the highest efficacy of the recommended therapy is determined, in contrast to patients with ho-mozygous TT genotype, whose dynamics of clinical, laboratory and functional indicators was significantly lower. conclusions. Homozygotes for the minor T allele of the eNOS gene G894T polymorphism have an increase in the incidence and the severity of DSPN course on the background of type 2 DM, and also a less stable effect from the treatment of this complication. Keywords: type 2 diabetes mellitus; distal symmetrical poly-neuropathy; endothelial nitric oxide synthase gene G894T polymorphism; L-arginine
