CC BY
13
ПРОГРАМА ПРОФ1ЛАКТИКИ АГ В УКРАШ1
ПРОГРАММА ПРОФИЛАКТИКИ АГ В УКРАИНЕ
АРТЕРИАЛЬНАЯ
Р ГИПЕРТЕНЗИЯ
ВИННИКН.И., КУЦЕНКОЛ.А., КУЦЕНКО Н.Л., МАМОНТОВА Т.В., ГОРДИНСКАЯИ.Л., МИКИТЮКМ.В., ШЛЫКОВА О.А., ВЕСНИНА Л.Э., КАЙДАШЕВ И.П. Научно-исследовательский институт генетических и иммунологических основ развития патологии и фармакогенетики, кафедра внутренних болезней с уходом за больными Высшего государственного учебного заведения Украины «Украинская медицинская стоматологическая академия», г. Полтава
ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ПИОГЛИТАЗОНА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА НА ФОНЕ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА
За прошедшие десятилетия распространенность ишемической болезни сердца (ИБС) стремительно растет как в большинстве стран, так и в Украине. Одним из возможных факторов риска развития ИБС является метаболический синдром (МС), который значительно повышает риск развития ИБС (риск составляет 2,13) [1—3]. Сочетание ИБС и МС широко распространено в повседневной клинической практике, причем такое состояние существенно утяжеляет клиническое течение и усложняет подходы к рациональной терапии, снижает эффективность современных методов лечения ИБС [4—6]. Поэтому актуальной проблемой современной медицины является разработка терапии ИБС, протекающей на фоне МС, поскольку требуется прицельное воздействие как на общие звенья патогенеза этих заболеваний, так и на специфические процессы в сердечно-сосудистой и им-мунонейроэндокринной системах [7, 8].
Лечение и профилактика ИБС требуют обязательного воздействия на такие состояния, как ожирение, сахарный диабет (СД), дислипиде-мия и гипертензия, которые объединяют термином МС. Модификация этих состояний позволяет существенно снизить сердечно-сосудистые риски [9]. В настоящее время на основе данных последних клинических исследований (Я. ТЫа-Maharaj et а1., 2010) сформирован современный комплексный подход к лечению МС, включающий применение ацетилсалициловой кислоты, фибратов и статинов; диета и изменение образа жизни остаются краеугольными камнями [10].
Одним из перспективных направлений терапии ИБС на фоне МС является воздействие на системный воспалительный ответ и
связанные с ним гиперлипидемию и инсули-норезистентность. Сегодня в терапии для регуляции данных процессов достаточно успешно используют тиазолидиндионы — агонисты рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом-у (ППАР-у). Наиболее эффективным и безопасным с точки зрения сердечнососудистых рисков является пиоглитазон [10]. В исследованиях PERISCOPE и PROactive было показано, что пиоглитазон снижает смертность, вызванную разными причинами, частоту нефатальных инфарктов миокарда и инсультов у пациентов с СД 2-го типа и высоким риском микрососудистых осложнений [11]. По поводу же применения других тиазолидиндионов, а именно розиглитазона, особенно у больных с ИБС, продолжаются клинические исследования и дискуссии, связанные с возможными сердечно-сосудистыми рисками [12].
Поэтому целью данного исследования стало изучение особенностей клинической эффективности пиоглитазона в комплексной терапии ИБС в сочетании с МС для улучшения результатов лечения.
Материалы и методы
В клиническом исследовании принимали участие 55 лиц обоих полов в возрасте 45—65 лет, которые страдали ИБС в сочетании с МС. Исследованные пациенты были рандомизиро-ваны на группу сравнения (n = 27) и группу наблюдения (n = 28). Исследование проводилось в период с 2008 по 2010 гг. на базе 1-й городской клинической больницы г. Полтавы и Научно-исследовательского института генетических и
иммунологических основ развития патологии и фармакогенетики Украинской медицинской стоматологической академии. Перед началом исследования было получено одобрение комиссии по биоэтике этого учреждения.
Диагноз ИБС у пациентов ставился согласно критериям ВОЗ, а МС — согласно модифицированным критериям Американской ассоциации кардиологов [13] и Международной диабетической ассоциации (IDF).
До включения в клиническое исследование все больные получали общепринятое лечение и проходили скрининговое обследование для верификации диагнозов ИБС и МС. После чего им назначали стандартный комплекс медикаментозной терапии: изосорбида динитрат 20 мг 2 раза в день, ацетилсалициловая кислота 75 мг 1 раз в день на ночь, амлодипин 10 мг 1 раз в день, бисопролол 2,5—5 мг 1 раз в день, аторвастатин 10 мг 1 раз в день утром. Общепринятое лечение больные принимали не менее месяца до достижения стабильных показателей.
Клиническое обследование и взятие образцов крови пациентов проводили в первый день исследования. После клинического и лабораторного исследования пациенты были рандо-мизированы: группа сравнения продолжала получать только стандартный комплекс терапии, а группе наблюдения в комплексную терапию был добавлен пиоглитазон в дозе 30 мг 1 раз в день (пиоглар, ранбакси). Повторное обследование выполнялось через 3 месяца. У больных оценивались антропометрические показатели — рост, вес, окружность талии, окружность бедер, рассчитывали индекс массы тела (ИМТ). Все больные были обследованы общеклини-чески, что включало: общий анализ крови, мочи, анализ крови и мочи на глюкозу, биохимический анализ крови, общий холестерин, а-холестерин, триглицериды, Р-липопротеи-ды, общие липиды, УЗИ почек, сердца, ЭКГ. Все методы были рутинными и направлены на верификацию и установление степени тяжести основного заболевания, а также выявление сопутствующей патологии.
Характер изменений течения ИБС оценивали по функциональному классу стенокардии напряжения, наличию экстрасистол, мерцательной аритмии, тяжести артериальной гипер-тензии, тяжести сердечной недостаточности.
Исследование изменений липидного обмена у пациентов проводилось биохимическими методами при помощи определения концен-
трации общего холестерина, холестерина липо-протеидов высокой плотности (ЛПВП), общих липидов, триглицеридов, ß-липопротеидов в сыворотке крови при помощи наборов реагентов («Био-Ла-Тест», Чехия).
Углеводный обмен исследовали при помощи определения концентрации глюкозы в крови пациентов. Концентрацию С-пептида определяли в сыворотке иммуноферментным методом (DRG, CIF). Уровень иммунореактивного инсулина в сыворотке оценивали с помощью тест-систем Insulin Elisa (DRG, США).
Изучение иммунного и воспалительного ответа проводили путем определения следующих биомаркеров: концентрация церулоплазмина (ЦП) в сыворотке методом колориметрии [14], высокочувствительный С-реактивный белок (В-СРБ) определяли иммуноферментным методом с помощью тест-системы (DRG, США), а также количественный уровень ФНО-а определяли иммуноферментным методом при помощи набора реагентов (ЗАО «Вектор-Бест», Россия).
Статистическую обработку результатов исследования проводили при помощи стандартной программы STATISTICA 6,0 (StatSoft, США) с расчетом среднего арифметического, среднеквадратического отклонения, вероятности полученных результатов Т-тестом для попарно связанных и независимых величин (t). Для отдельных показателей достоверность отличий рассчитывали непараметрическими методами по Уилкоксону и Манну — Уитни. Данные приведены в виде среднего стандартного отклонения, нижнего и верхнего квартилей.
Результаты и их обсуждение
На визите рандомизации пациенты проходили клиническое и лабораторное обследование и были разделены на группу сравнения, продолжавшую стандартную терапию, и группу наблюдения.
По уровню представленности в группах различных форм ИБС, составляющих МС, и сопутствующей патологии, группы не различались между собой за исключением наличия перенесенного инфаркта миокарда и гипертонической болезни III степени, частота которых была достоверно выше в группе сравнения (табл. 1).
Также не было выявлено различий по продолжительности заболевания ИБС и гипертонической болезнью.
После проведения рандомизации группа наблюдения начинала прием пиоглитазона на фоне стандартной терапии в течение 3 ме-
Таблица 1. Частота разных форм ИБС, составляющих МС, и сопутствующая патология у больных в
группах наблюдения
Формы ИБС, составляющие МС, и сопутствующая патология Группа сравнения (п = 27) Группа наблюдения (п = 28)
К-во % К-во %
Стенокардия напряжения ФК II 17 62,96 20 71,43
ФК III 10 37,04 8 28,57 р = 0,5074
Перенесенный инфаркт миокарда 10 37,04 0 0 р = 0,0004
Нарушения ритма мерцания предсердий 5 18,52 5 17,86 р = 0,9497
Нарушения ритма. Экстрасистолии 8 29,63 9 32,14 р = 0,841
Сердечная недостаточность 1-я степень 16 59,26 14 50,0
2-я степень 11 40,74 14 50,0 р = 0,4945
Гипертоническая болезнь II степень 17 62,96 27 96,43
III степень 10 37,04 1 3,5 р = 0,0021
Сахарный диабет 2-го типа 1 3,70 3 10,71 р = 0,3259
Ожирение 1-я степень 17 62,96 13 46,43
2-я степень 7 25,93 7 25,00
3-я степень 3 11,11 8 28,57 р = 0,1353
Ревматизм 1 3,70 1 3,57 р = 0,9795
Полиартрит 2 7,41 0 0 р = 0,1476
сяцев, а группа сравнения продолжала прием стандартной терапии.
При анализе жалоб пациентов отмечено, что в процессе лечения пациенты обеих групп стали предъявлять достоверно меньше жалоб на боль, сократилась длительность болевых и ангинозных приступов, уменьшилось число таблеток нитроглицерина для купирования приступов (табл. 2). Причем в группе наблюдения эти показатели под действием пиоглитазона улучшались достоверно и по отношению к группе сравнения.
Также оценивали изменение уровней артериального давления и ЭКГ-синдромов (табл. 3). Группы сравнения и наблюдения исходно достоверно не различались между собой.
В процессе стандартной терапии отмечали нормализацию артериального давления (преимущественно систолического) и уменьшение частоты нарушений процессов реполяризации (р = 0,00468) (табл. 3).
Добавление к стандартной терапии пиогли-тазона приводило к более выраженной норма-
лизации артериального давления, умеренному снижению систолической перегрузки левого желудочка и достоверному уменьшению частоты нарушений процессов реполяризации.
Таким образом, у пациентов с ИБС на фоне МС пиоглитазон не вызывал увеличения частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение трехмесячного курса. Включение пио-глитазона в комплексную терапию таких пациентов приводило к снижению функционального класса стенокардии напряжения и класса сердечной недостаточности, уменьшению числа ангинозных приступов, дозы нитроглицерина для купирования приступов. Кроме того, среди больных, принимающих пиоглитазон, быстрее нормализовалось артериальное давление и уменьшилась частота ЭКГ-синдромов.
С учетом данных предыдущих исследований о необходимости дальнейшей оценки преимущества включения пиоглитазона в терапию МС и СД 2-го типа полученные нами данные подтверждают перспективность такого подхода [15]. Ранее отмечалось, что добавление пиогли-
Таблица 2. Анализ жалоб у больных в группах наблюдения до и после лечения
с включением пиоглитазона
Жалобы Группа сравнения (п = 27) Группа наблюдения (п = 28) Достоверность
До лечения, к-во (%) После лечения, к-во (%) До лечения, к-во (%) После лечения, к-во (%)
Субъективная оценка боли в сердце Умеренная боль 7 (25,93) 16 (59,26) 7 (25,0) 25 (89,29) р1 = 0,937 р2 = 0,002 р3 = 0,00002 р4 = 0,011
Выраженная боль 20 (74,07) 11 (40,74) 21 (75,0) 3 (10,71)
Длительность болевого приступа 3-5 мин 0(0,0) 2(7,41) 0(0,0) 15 (53,57) р1 = 0,651 р^ = 0,001 р3 = 0,00002 р4 = 0,00005
5-7 мин 4 (14,81) 7 (25,93) 2 (7,14) 8 (28,57)
7-10 мин 6 (22,22) 9 (33,33) 12 (42,86) 3 (10,71)
9-11 мин 1 (3,70) 0(0,0) 0(0,0) 0(0,0)
10-15 мин 16 (59,26) 9 (33,33) 14 (50,0) 2 (7,14)
Общая слабость 18 (66,67) 11 (40,74) 20 (71,43) 12 (42,86) р1 = 0,70502 р^ = 0,00815 р3 = 0,00468 р3 = 0,87475
Ощущение онемения ног 12 (44,44) 10 (37,04) 14 (50,0) 9 (32,14) р1 = 0,68269 р^ = 0,15730 р3 = 0,02535 р3 = 0,70535
Частота ангинозных приступов 0-1 раз 0(0,0) 4 (14,81) 0(0,0) 9 (32,14) р1 = 0,893 р^ = 0,001 р3 = 0,00001 р4 = 0,002
1-2 раза 6 (22,22) 5 (18,52) 2 (7,14) 11 (39,29)
2-3 раза 7 (25,93) 9 (33,33) 13 (46,43) 7 (25,0)
3-4 раза 10 (37,04) 8 (29,63) 12 (42,86) 1 (3,57)
4-5 раз 4 (14,81) 1 (3,70) 1 (3,57) 0(0,0)
Количество таблеток нитроглицерина 1-2 табл. 1 (3,70) 4 (14,81) 0(0,0) 18 (64,29) р1 = 0,670 р2 = 0,0003 р3 = 0,000 р4 = 0,00001
2-3 табл. 7 (25,93) 8 (29,63) 7 (25,0) 9 (32,14)
3-4 табл. 9 (33,33) 9 (33,33) 13 (46,43) 0(0,0)
4-5 табл. 6 (22,22) 6 (22,22) 8 (28,57) 1 (3,57)
5-6 табл. 4 (14,81) 0(0,0) 0(0,0) 0(0,0)
Ощущение недостатка воздуха 23 (85,19) 16 (59,26) 22 (78,57) 10 (35,71) р1 = 0,52873 р^ = 0,00815 р3 = 0,00053 р3 = 0,08319
Задышка 12 (44,44) 7 (25,93) 10 (35,71) 2 (7,14) р1 = 0,51269 р^ = 0,02535 р2 = 0,00468 р3 = 0,06215
Головокружение 15 (55,56) 10 (37,04) 17 (60,71) 10 (35,71) р1 = 0,70083 Р1 = 0,02535 Р2 = 0,00815 р3 = 0,91954
Головная боль 18 (66,67) 10 (37,04) 23 (82,14) 10 (35,71) р2 = 0,19184 р2 = 0,00468 Р2 = 0,00031 р3 = 0,91954
Отеки ног Отсутствуют 1 (3,70) 4 (14,81) 0(0,0) 6(21,43) р2 = 0,95693 р2 = 0,00815 р2 = 0,00157 р3 = 0,75870
Пастозность ног 12 (44,44) 12 (44,44) 12 (42,86) 8 (28,57)
Отеки стоп 6 (22,22) 4 (14,81) 11 (39,29) 11 (39,29)
Отеки голени 8 (29,63) 7 (25,93) 5 (17,86) 3 (10,71)
Примечания: тут и в табл. 3, 4, 5: р1 — сравнение до лечения группы сравнения с группой наблюдения; р2 — сравнение до и после лечения в группе сравнения; р3 — сравнение до и после лечения в группе наблюдения; р4 — сравнение после лечения группы сравнения с группой наблюдения.
Таблица 3. Анализ объективного обследования больных ИБС на фоне МС в группах наблюдения
до и после лечения с включением пиоглитазона
Данные объективного обследования Группа сравнения (п = 27) Группа наблюдения (п = 28) Достоверность
До лечения После лечения До лечения После лечения
Уровень систолического артериального давления(М ± о, 25/75 перцентиль) 176,48 ± 7,3 (170/180) 157,78 ± 7,89 (150/160) 177,50 ± 7,88 (170/180) 143,21 ± 7,10 (140/150) р1 = 0,87027 р2 = 0,0 р3 = 0,0 р4 = 0,0
Уровень диастоличе-ского артериального давления(М ± о, 25/75 перцентиль) 95,93 ± 3,68 (95/100) 90,74 ± 4,09 (90/90) 97,86 ± 4,99 (95/100) 85,18 ± 4,61 (80/90) р1 = 0,11605 р2 = 0,0 = 0,0 р4 = 0,00009
ЭКГ: ишемические изменения миокарда, к-во (%) 8 (29,63) 7 (25,93) 7 (25,00) 4 (14,29) р1 = 0,70255 р2 = 0,31731 р3 = 0,08326 р4 = 0,28505
ЭКГ: систолическая перегрузка левого желудочка, к-во (%) 26 (96,30) 26 (96,30) 23 (82,14) 21 (75,00) р1 = 0,09535 р1 = 1,00000 р3 = 0,15730 р3 = 0,02648
ЭКГ: нарушения процессов реполяри-зации, к-во (%) 18 (66,67) 10 (37,04) 19 (67,86) 9 (32,14) р2 = 0,92574 р2 = 0,00468 р3 = 0,00157 р3 = 0,70535
тазона у больных СД 2-го типа на метформине вызывает выраженное снижение артериального давления, не приводящее к компенсаторной тахикардии [16].
На следующем этапе были изучены показатели, характеризующие уровень системного воспаления, присущего ИБС и МС, такие как церулоплазмин, В-СРБ и ФНО-а (табл. 4). Как показали проведенные исследования, пациенты обеих групп имели в целом повышенные значения всех биомаркеров, за исключением В-СРБ в группе, получавшей стандартную терапию
(верхний квартиль превышал показатели нормы). Показатели концентрации ЦП и В-СРБ в группе наблюдения достоверно превышали показатели группы сравнения.
В ходе трехмесячной стандартной терапии было выявлено достоверное снижение сывороточной концентрации В-СРБ (р = 0,00095), другие показатели изменялись недостоверно. В группе пациентов, принимавших пиоглита-зон, отмечено достоверное снижение уровня системного воспаления по показателям всех биомаркеров. Более того, снижение уровня
Таблица 4. Показатели воспаления в группах наблюдения больных с ИБС на фоне МС до и после
лечения (М ± о, 25/75 перцентиль)
Показатель, (единицы измерения и нормальные значения) Пациенты, получавшие Достоверность
традиционную терапию (П = 27) терапию с включением пиоглитазона (п = 28)
До лечения После лечения До лечения После лечения
Церулоплазмин, 261,58371,28 мг/л 389,74 ± 87,80, 355,42/424,14 415,46 ± 96,11, 341,19/458,75 438,46 ± 92,12, 381,88/507,48 352,37 ± 73,74, 299,1675/416,56 р2 = 0,02801 р2 = 0,59712 р3 = 0,0001 1 р4 = 0,01241
Высокочувствительный С-ре-активный белок, 0,068-8,2 мг/л 5,51 ± 3,97, 1,5/9,7 1,83 ± 2,60, 0,5/1,6 7,55 ± 3,16, 4,400/10,075 2,75 ± 2,48, 1,175/3,275 р2 = 0,04328 р2 = 0,00095 р3 = 0,00001 р4 = 0,00717
Фактор некроза опухолей а, не более 2,5 пг/мл 4,17 ± 6,32, 1,90/3,70 2,94 ± 1,27, 2,2/3,9 4,22 ± 3,91, 2,125/4,025 1,89 ± 1,33, 1,025/2,200 р2 = 0,14008 р2 = 0,99041 р2 = 0,00378 р4 = 0,00229
биомаркеров было достоверно не только внутри группы, но и с группой сравнения.
Важным определяющим фактором развития ИБС, МС и атеросклероза является нарушение липидного обмена. В группах пациентов до лечения показатели общего холестерина, холестерина ЛПВП, Р-липопротеидов, триглицеридов и общих липидов были изменены незначительно (за исключением триглицеридов в группе наблюдения, верхний квартиль превышал норму приблизительно в 1,6 раза) (табл. 5).
В группе сравнения за период лечения не наблюдалось улучшения показателей липидного
обмена, более того, уровень общего холестерина и общих липидов достоверно, но незначительно ухудшался. В группе клинического наблюдения отмечена положительная динамика таких показателей, как общий холестерин, Р-липопротеиды, триглицериды и общие липиды. При этом хотя группы изначально отличались по более высоким уровням триглицеридов и общих липидов, применение пиоглитазона снизило эти показатели по отношению группы сравнения (р = 0,00320 и р = 0,00014 соответственно).
Важнейшим фактором патогенеза МС является состояние инсулинорезистентности,
Таблица 5. Показатели липидного обмена и инсулинорезистентности в группах наблюдения больных с ИБС на фоне МС до и после лечения (М ± о, 25/75 перцентиль)
Показатель, единицы измерения Пациенты, получавшие Достоверность
традиционную терапию (П = 27) терапию с включением пиоглитазона (п = 28)
До лечения После лечения До лечения После лечения
Общий холестерин, 4,65-6,46 ммоль/л 6,01 ± 1,49, 4,48/7,24 6,35 ± 2,11, 5,15/7,14 6,50 ± 1,56, 5,475/7,175 5,14 ± 1,14, 4,20/5,84 р1 = 0,35883 р2 = 0,00273 р3 = 0,00022 р4 = 0,00273
Триглицериды, 0,45-1,86 ммоль/л 1,77 ± 0,90, 0,96/2,36 1,98 ± 0,79, 1,41/2,70 2,34 ± 1,10, 1,430/3,075 1,38 ± 0,80, 0,8175/1,6200 р1 = 0,03682 р^ = 0,12407 р3 = 0,00004 р3 = 0,00320
Холестерин ЛПВП, 0,9-1,9 ммоль/л 1,68 ± 0,45, 1,34/2,08 1,50 ± 0,36, 1,33/1,73 1,55 ± 0,40, 1,25/1,88 1,57 ± 0,37, 1,300/1,925 р1 = 0,22850 р^ = 0,39364 р3 = 0,69022 р3 = 0,91282
Р-липопротеиды,до 3,4 г/л 2,19 ± 0,58, 1,78/2,50 2,21 ± 0,97, 1,55/2,79 2,54 ± 0,85, 1,74/3,32 1,78 ± 0,69, 1,4725/1,8700 р1 = 0,20359 Р1 = 0,57234 Р2 = 0,00011 р3 = 0,04882
Общие липиды, 4-8 г/л 5,65 ± 1,70, 4,4/6,9 6,94 ± 2,58, 5,2/8,6 6,63 ± 1,77, 5,2/8,0 4,83 ± 1,43, 3,8/5,4 р2 = 0,04326 р2 = 0,00821 р2 = 0,00001 р3 = 0,00014
Иммунореактивный инсулин, 2-25 мклЕд/мл 11,39 ± 5,82, 7,31/15,60 16,16 ± 9,98, 10,9/17,9 18,68 ± 10,29, 11,895/24,170 10,86 ± 4,19, 7,475/13,350 р2 = 0,00399 р2 = 0,09004 р2 = 0,00038 р3 = 0,01605
С-пептид, 0,5-3,2 нг/мл 6,10 ± 3,55, 3,975/8,125 7,54 ± 3,50, 5,00/8,40 7,77 ± 4,83, 4,6/10,7 6,39 ± 3,36, 4,050/9,075 р2 = 0,18814 р2 = 0,10126 Р2 = 0,27432 р3 = 0,13170
Глюкоза крови, 4,2-6,1 ммоль/л 5,95 ± 2,30, 5,2/6,3 6,53 ± 1,25, 5,8/7,1 6,47 ± 2,10, 5,125/7,15 5,76 ± 1,56, 5,025/6,075 р2 = 0,52749 р2 = 0,01106 р2 = 0,11819 р3 = 0,00210
Индекс НОМА 3,07 ± 1,84, 1,7/4,57 4,76 ± 3,11, 2,51/5,96 5,67 ± 3,93, 2,81/7,92 2,98 ± 1,91, 1,77/3,56 р2 = 0,00862 р2 = 0,05769 р,2 = 0,00054 р3 = 0,00591
характеризующееся гиперинсулинемией, повышением уровней С-пептида и глюкозы натощак. Данные о концентрации этих веществ у пациентов, находившихся под наблюдением, представлены в табл. 5. Как видно из представленных данных, группы сравнения и наблюдения не различались по уровню глюкозы и С-пептида в сыворотке крови, но уровень инсулина в группе наблюдения был достоверно выше - 11,39 ± 5,82 мклЕд/мл и 18,68 ± 10,29 (р = 0,00399). В процессе стандартной терапии наблюдалось дальнейшее ухудшение показателей углеводного обмена, уровень глюкозы крови достоверно увеличивается с 5,95 ± 1,30 до 6,53 ± 1,25 ммоль/л (р = 0,01106). В группе наблюдения, пациенты которой принимали пио-глитазон, отмечалось снижение концентрации иммунореактивного инсулина (р = 0,00038) при недостоверном снижении уровней С-пептида и глюкозы крови.
Таким образом, пациенты с ИБС, протекавшей на фоне МС, в условиях предварительной стандартной терапии имели повышенную массу тела, увеличенные окружности талии и бедер, повышенные индексы массы тела и соотношение окружности талии к окружности бедер. У этих пациентов отмечалось повышение концентрации биомаркеров воспаления (ЦП, В-СРБ, ФНО-а) разной степени. Показатели липидно-го обмена в группах до лечения были изменены незначительно, что мы объясняем эффектом предварительной стандартной терапии с включением аторвастатина. Кроме того, отмечалось повышение концентрации инсулина, С-пепти-да и глюкозы крови. В целом все обнаруженные изменения лабораторных показателей были характерны для МС [17, 18].
Трехмесячная стандартная терапия, включающая антиагрегант, нитрат, бета-блокатор и статин, не приводила к дальнейшим прогрессивным улучшениям антропометрических показателей, показателей липидного обмена и ин-сулинорезистентности, однако способствовала снижению концентрации В-СРБ. Снижение уровня В-СРБ может быть связано с плейотроп-ными эффектами аторвастатина, среди которых системное противовоспалительное действие
[19, 20].
Добавление к стандартной терапии пациентов с ИБС и МС пиоглитазона приводило к незначительным достоверным снижениям показателей массы тела, ИМТ, окружностей бедер и талии, их отношения. Для сравнения: в группе наблюдения, получавшей пиоглитазон,
отмечалось достоверное снижение концентрации церулоплазмина, В-СРБ и ФНО-а. Также под действием препарата снижались концентрации в сыворотке крови триглицеридов, Р-липопротеидов, общего холестерина и общих липидов, причем не только по сравнению с исходными показателями этих пациентов до лечения, но и с показателями группы сравнения после стандартной терапии. Назначение пио-глитазона эффективно воздействовало на процессы, связанные с инсулинорезистентностью, значительно снижались концентрация иммуно-реактивного инсулина и достоверно - уровень глюкозы в крови, что свидетельствовало об уменьшении степени выраженности инсулино-резистентности.
Полученные нами результаты хорошо согласуются с данными экспериментальных исследований о кардиопротекторном действии пио-глитазона, определяющемся его способностью блокировать активацию NF-kB, проявляющемся в снижении секреции противовоспалительных цитокинов — интерлейкина-1Р, ФНО-а [21].
Ранее нами было обосновано использование концентрации церулоплазмина в качестве маркера системного воспаления при МС [22]. Полученные результаты свидетельствуют, что этот показатель также может быть применен для контроля за эффективностью лечения МС в сочетании с ИБС.
Обнаруженные нами достоверные изменения липидного обмена под действием пиогли-тазона у пациентов с ИБС и МС соответствуют данным метаанализа, проведенного на 3092 пациентах с плохо контролируемым СД 2-го типа, который показал достаточно разнонаправленные изменения таких показателей, как общий холестерин, триглицериды, в отличие от холестерина ЛПВП, который не имел тенденций к изменению [23].
Снижение уровня инсулинорезистентности у пациентов с ИБС и МС под действием пио-глитазона подтверждается данными литературы [24].
Таким образом, применение пиоглитазо-на в комплексной терапии больных с ИБС и МС снижает уровень системного воспаления, липидного обмена и существенно редуцирует инсулинорезистентность. Включение пиогли-тазона в комплексную терапию пациентов с ИБС (стенокардия напряжения) на фоне МС не приводит к возрастанию сердечно-сосудистых рисков и улучшает клиническое течение заболеваний, повышает эффективность стандарт-
ной терапии ИБС. Проведенное исследование позволяет рекомендовать включение пиоглита-зона в комплексную терапию ИБС и МС.
Список литературы
1. Farias D.R., Pereira A.F., Rosa G. Metabolic syndrome in coronary artery and occlusive vascular disease: a systematic review // Arg. Bras. Cardiol. - 2010. - Vol. 94(6). - P. 150178.
2. Butler J., Mooyaart E.A., Dannemann N, Bamberg F, Shapiro M.D., Ferencik M, Brady T.J., Hoffmann U. Relation of the metabolic syndrome to quantity of coronary atherosclerotic plaque//Am. J. Cardiol. - 2008. - 101(8). - P. 1127-1130.
3. Qasim A., Mehta N.N., Tadesse M.G., Wolfe M.L, Phodes T., Girman C., Reilly M.P. Adipokines, insulin resistance, and coronary artery disease // J. Am. Coll. Cardiol. - 2008. - 52(3). - P. 231-236.
4. Anselmino M, Malmberg K, Ryden L, Ohrvik J. A gluco-metabolic risk index with cardiovascular risk stratification potential in patients with coronary artery disease // Diab. Vasc. Dis. Res. - 2009. - 6(2). - P. 62-70.
5. Ozyazicioglu A., Yalcinskaya S., Vural A.H., Yumun G, Bozkurt O. Effects of metabolic syndrome on early mortality and morbidity in coronary artery bypass graft patients // J. Int. Med. Res. - 2010. - 38(1). - P. 202-207.
6. Konstantinou D.M., Chatzizisis Y.S., Louridas G.E., Giannoglou G.D. Metabolic syndrome and angiographic coronary artery disease prevalence in association with Framingham risk score // Metab. Syndr. Relat. Disord. -2010. - 8(3). - P. 201-208.
7. Gordon D.J., Savage P.J., Smith S.C. Jr et al. Diagnosis and management of the metabolic syndrome. An American heart association/National Heart, Lung and Blood Institute Scientific Statement. Executive summary // Cardial. Review. - 2005. -Vol. 13(6). - P. 322-327.
8. Augoustides J.G., Ramakrishna H. Recent advances in the management of coronary artery disease: highlights from the literature // J. Cardiothorac. Anest. - 2009. - Vol. 23(2). -P. 259-265
9. Kones R. Recent advances in the management of chronic stable angina I: approach to the patient, diagnosis, pathophysiology, risk stratification, and gender disparities // Vasc. Health Risk Manag. - 2010. - Vol. 9(6). - P. 635-656.
10. Juulink D.N., Gomes T, Lipscombe L.L. et al. Adverse cardiovascular events during treatment with pioglitazone and rosiglitazone: population based cohort study //BMJ. -2009. -339. - b2942. doi: 10.1136/bmj. b2942.
11. Betteridge D.J. CHICAGO, PERISCOPE and PROactive: CVrisk modification in diabetes with pioglitazone// Fundam. Clin. Pharmacol. - 2009. - Vol. 23(6). - P. 675679.
12. Erdmann E, Charbonell B, Wilcox P. Thiaz,olidindiones and cardiovascular risk - a question of balance // Curr. Cardiol. Rev. - 2009. - Vol. 5(3). - P. 155-165.
13. Grundy S.M., Brewer H.B. Jr, Cleeman J. Definition of metabolic syndrome: Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute / American Heart Association conference on scientific issues related to definition // Circulation. — 2004. — Vol. 109.— P. 433-438.
14. Беркало Л.В., Бобович О.В., Боброва Н.О. та in. Методи клШчних та експеримептальпих дошджень в ме-дицит / nid ред. 1.П. Кайдашева. — Полтава: Полiмет, 2003. — 320 с.
15. Clar C., Royle P., Waugh N. Adding pioglitazone to insulin containing regimens in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis // Plos ONE. — 2009. — Vol. 4(7). — e6112. doi:10.1371/journal.pone.006112.
16. Hettihewa L.M., Jayasighe S.S., Imendra K.G., Weeraratha T.P. Correlation between changes of blood pressure with insulin resistance in type 2 diabetes mellitus with 4 weeks of pioglitazone therapy // Int. J. Diabetes Dev. Ctries. — 2008. — Vol. 28(1). — P. 26-30.
17. Гепделека Г.Ф. Введение в превентивную диабе-тологию. Профилактика сахарного диабета 2-го типа и его осложнений: Руководство для врачей. — Одесса: ВМВ, 2008. — 286 с.
18. Alberti K.G., Zimmet Р., Shaw I. IDF Epidemiology Task Force Consensus Group. The metabolic syndrome — a new worldwide definition // Lancet. — 2005. — Vol. 366. — P. 1059-1062.
19. Gupta A., Badyal D.K, Khosla P.P. et al. Effect of atorvastatin on hs-CRP in acute coronary syndrome // Br. J. Clin. Pharmacol. — 2008. — 66(3). — P. 411-413.
20. Ridker P.M., Cannon C.P., Morrow D, Rifai N., Rose L.M., McCabe C.H., Pfeffer M.A., Braunwald E. C-reactive protein levels and outcome after statin therapy // N. Engl. J. Med. — 2005. — Vol. 352. — P. 20-28.
21. Guan Z, Lin G., Zhang J. et al. Cardioprotective effects of peroxisome proliferator activated receptor у activators on acute myocarditis: anti-inflammatory actions associated with nuclear factor kB blockade // Heart. — 2005. — Vol. 91(9). — P. 1203-1208.
22. Кайдашев 1.П., Куценко Л.О., Шликова О.А., Беркало Л.В., Солохinа 1.Л. Вивчення поширеnостi Pro12Ala полiморфiзму гена ППАР-у2 в укратськш популяци з симптомами метаболiчnого синдрому // Мiжnарод-ний еnдокриnологiчnий журнал. — 2008. — № 1(13). — С. 23-26.
23. Clar C., Poyle P., Waugh N. Adding pioglitazone to insulin containing Regimens in Type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis // PloS ONE. — 2009. — 4(7). — е6112. doi: 10.1371/journal.pone.0006112.
24. Gupta A.K., Smith S.R., Greenway F.L., Bray G.A. Pioglitazone treatment in type 2 diabetes mellitus when combined with portion control diet modifies the metabolic syndrome // Diabetes Obes. Metab. — 2009. — Vol. 11(4). — P. 330-337.
Получено 07.02.11 □
