Основы консервативного лечения лейомиомы матки Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Основы консервативного

лечения лейомиомы матки

М.Р. Оразов

ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва

Состояние проблемы. Лейомиома матки представляет собой доброкачественную моноклональную опухоль из гладкомышечных клеток миометрия. Данное заболевание, в патогенезе которого зафиксировано нарушение эстрогено-прогестеронового баланса в тканях миометрия, является в большинстве случаев прогрессирующим. Распространенность лейомиомы среди женщин репродуктивного возраста чрезвычайно высока: по данным разных авторов составляет от 40 до 80%. Патогенез заболевания до конца не изучен, однако выявлены факторы риска, среди которых отмечены расовая принадлежность и возраст. Доказано, что при достижении пред- и менопаузального возраста риск развития данного заболевания снижается, что неоспоримо свидетельствует об участии прогестерона и эстрогена в патогенезе. Выбор методов терапии лейомиомы подразумевает 2 основных подхода: медикаментозное (консервативное) и оперативное лечение в зависимости от выраженности симптоматики и желания пациенток сохранить фертильность либо сохранить орган. При отсутствии симптомов немедленное вмешательство не является императивным, показано выжидательное наблюдение. При выраженных симптомах рекомендуется хирургическое вмешательство разной степени инвазивности, однако лишь радикальная хирургия (гистерэктомия) гарантирует практически полное устранение симптомов, в то время как менее инвазивные методы могут привести к рецидиву образования лейомиом уже в течение 3-6 мес после их применения.

Цели: 1) сравнить эффективность различных методов консервативного лечения лейомиомы матки; 2) представить анализ новых медикаментозных методов терапии лейомиомы, в частности новых перспективных медикаментозных методов терапии с использованием селективных модуляторов рецепторов прогестерона (SMRMs) и антигестагенов.

Материал и методы. Для формирования обзора предпринят анализ баз данных PubMed, EMBASE, MedLine, Cochrane и отобраны международные обзоры авторов за 2013-2015 гг. с наиболее крупными рандомизированными контролируемыми исследованиями в той области. Поиск и отбор соответствующих публикаций производился по ключевым словам: лейомиома, улипристала ацетат, селективные модуляторы рецепторов прогестерона, миолиз, миомэктомия, эмболизация маточных артерий, антигестагены.

Результаты. Медикаментозное лечение лейомиомы матки ассоциируется с облегчением симптомов и улучшением качества жизни пациенток, а также с умеренной регрессией пролиферативных процессов в миометрии, результатом которых является уменьшение размеров лейомиом, и, следовательно, у определенного числа пациенток консервативный подход на фоне возвратной гормонотерапии является методом выбора в лечении лейомиомы для пациенток репродуктивного возраста, желающих сохранить фертильность. В то же время, хотя малоинвазивные методы позволяют сохранить матку, после некоторых из них беременность не рекомендована. Однако ни один из методов кроме радикального хирургического вмешательства (гистерэктомии) не гарантирует полного устранения лейомиомы, а также не гарантирует рецидивов их роста.

Заключение. Принимая во внимание доброкачественный характер лейомиом, оптимальная тактика ведения должна удовлетворять 3 основным целям: быстрое облегчение симптомов и улучшение качества жизни пациенток, уменьшение размеров опухолевого узла и сохранение фертильности. В ведении пациенток, у которых заболевание протекает бессимптомно, не рекомендуется немедленное вмешательство; в качестве альтернативы следует рассмотреть возможность применения селективных модуляторов рецепторов прогестерона (SPRMs), которые представляют собой новое многообещающее средство медикаментозной терапии, вызывая уменьшение размеров лейомиомы; кроме того, данное средство оказывается гораздо более предпочтительным по сравнению с инвазивными методами разной степени интенсивности, и оно особенно актуально для пациенток, желающих сохранить фертильность либо сохранить матку. Необходимы дальнейшие исследования. SPRMs эффективно применяются и как самостоятельное средство терапии и в качестве краткосрочного предоперационного средства, уменьшающего степень маточного кровотечения, а также размеры опухоли. Для пациенток с выраженными симптомами и не желающим сохранить фертильность, показаны инвазивные методы лечения при отсутствии соответствующих противопоказаний.

Ключевые слова:

лейомиома, тяжелые

менструальные

кровотечения,

селективные

модуляторы

рецепторов

прогестерона,

улипристала ацетат,

антигестагены,

лейпролида ацетат,

мифепристон,

агонисты

гонадотропин-

рилизинг гормона,

выжидательное

наблюдение,

гистерэктомия,

миомэктомия,

эмболизация

маточных

артерий, абляция

эндометрия, миолиз

Bases of a uterine leiomyoma's nonsurgical treatment

M.R. Orazov

Peoples' Friendship University of Russia, Moscow

Objective. A uterine Leiomyoma presents Largely benign monoclonal tumors originating from the smooth muscle of the uterus. In the majority of cases, the said pathology is a progressive disorder; a distress of estrogen/progesterone balance in the myometrium tissues is apparent in its pathogenesis. The leiomyoma is widely spread among women of reproductive age (30-40%). The pathogenesis remains subject to further study, though certain risk factors were identified, among which are the racial background and age. It is demonstrated that uterine fibroids tends to regress following menopause, and this serves as a reliable proof of the estrogen/progesterone activity in the pathogenesis of this disorder. The treatment methods choice is limited by 2 mainstays: medical (conservative) and surgical depending on the intensity of symptoms and patients' desire to retain fertility or to preserve the uterus. In the absence of symptoms immediate intervention is not imperative, a watchful waiting rather is recommended as the most conservative method. However, of a severity of symptoms is registered, a surgical intervention of various invasion is suggested, however, only radical surgery(hysterectomy) serves as guaranty of almost complete elimination of symptoms, while less invasive methods can result in uterine fibroids progress already within 3-6 months after their application.

Aims: 1) comparison of efficiency of different methods of conservative treatment (medication) of leiomyoma; 2) representation of recent pharmacologic methods of UFs treatment focusing in the new promising methods based on selective progesterone receptors modulators (SPRMs) and antigestagens.

Material and methods. To form the review on the EH problem and methods of its treatment, PubMed, EMBASE, Medline, and the Cochrane Library were searched for randomized trials in 2013-2015, limited to English literature in the area. Relevant publications were identified by the key terms: leiomyoma, ulipristal acetate, antigestagens, selective progesterone receptor modulators, myolysis, myomectomy uterine artery embolization (UAE).

Results. Conservative treatment (medication) of uterine fibroids is associated with a rapid relief of signs and symptoms and an improvement of quality of patients' life and also with a minor regression of proliferation processes in the myometrium resulting in sustained reduction of leiomyoma size on the background of retained fertility, so in certain number of patients a conservative approach combined with a back-up hormonal therapy presents itself as adequate. At the same time, less invasive methods allowing to preserve the uterus, are not recommended for patients planning pregnancy in a future period. However, none of the methods above a radical surgical interference (hysterectomy) cannot guarantee a full elimination of leiomyomas and accompanying symptoms let aside their potential progress.

Conclusion. Taking into account the largely benign character of leiomyomas, an optimal treatment should aim primarily at a rapid relief of symptoms and an improvement f the quality of life of patients with symptoms. In treatment of asymptomatic patients of the reproductive age willing to retain fertility, no immediate intervention is recommended; alternatively, SPRMs present a new promising therapeutic medium, causing a partial shrinking the tumor and is much more preferable as compared to invasive treatments of various intensity, especially for patients aiming at maintaining fertility or preserving the uterus. Further trials are required. SPRMs can be effective both as an independent means and as pre-operative short-term treatment, as a means of reducing the uterine bleeding and the tumor size. Invasive methods of treatment are recommended to patients with symptoms who do not aim at retaining fertility or uterus provided there are no contraindications to a major surgical interference.

Keywords:

leiomyomas, heavy menstrual bleeding, selective progesterone receptor modulators, ulipristal acetate, antigestagens, leuprolide acetate, mifepristone, gonadotrophin-releasing hormone agonists, medical management, watchful waiting, hysterectomy, myomectomy, uterine artery embolization, endometrial ablation, myolysis

Лейомиомы представляют собой гладкомышечные моноклональные доброкачественные новообразования и являются самой распространенной опухолью в репродуктивных органах женщин [1]. Данное заболевание наблюдается у женщин репродуктивного возраста и имеет тенденцию регрессировать с наступлением менопаузы. Среди женщин, подверженных данному заболеванию, отмечается совокупность симптомов, таких как тяжелые или длительные маточные кровотечения, анемия, симптомы сдавления

органов малого таза, частое мочеиспускание, хронические тазовые боли, боли при половом акте и репродуктивные осложнения; такие симптомы могут снижать работоспособность и качество. Выраженность симптомов зависит от размера, количества лейомиом, а также их расположения. Хотя у многих женщин заболевание протекает бессимптомно, либо симптомы могут развиваться настолько медленно, что пациентки не считают нужным обратиться к врачу. Singh и соавт. также отмечают, что лейомиома может не выявлять-

ся вплоть до ее случайного обнаружения во время очередного амбулаторного или радиологического обследования. Данному автору также представляется сложным дать адекватную оценку статистике заболевания ввиду того, что оно диагностируется в основном при наличии соответствующей симптоматики. Тем не менее автор приводит следующие данные: среди женщин в возрасте от 20 до 54 лет, принявших участие в исследовании, проводившемся в США, процент лейомиомы составил 12%. Аналогично среди 2 514 канадских женщин в возрасте 14-49 лет, диагноз которым был поставлен после их обращения к врачу, этот процент составил не более 5,5%. Однако более чем у половины женщин, которым не был предварительно поставлен диагноз, лейомиомы были обнаружены в результате ультразвукового обследования (УЗИ), а подробный анализ образцов, полученных в результате гистерэктомии, выявил наличие лейомиом у 77% женщин [1]. Симптомы, которые наиболее часто вынуждают женщин обращаться за медицинской помощью, - тяжелые маточные кровотечения и симптомы сдавления органов малого таза. В частности, тяжелые и продолжительные маточные кровотечения были отмечены у 59,8 и 37,3% пациенток соответственно. Кроме того, данное осложнение может также способствовать развитию анемии [1].

B. Carranza-Mamane и соавт. рассматривают проблему с точки зрения диагностики бесплодия и отмечают, что наиболее часто данное заболевание обнаруживается у женщин в числе пар, которые обратились за исследованием по поводу бесплодия. Лейомиома редко диагностируется до наступления менархе и имеет тенденцию регрессировать после менопаузы [8].

M.A. Borahay и соавт. также характеризуют лейоми-ому матки как обычное гинекологическое заболевание, для которого пока отсутствуют удовлетворительные методы лечения, дающие долгосрочный эффект. В частности, он приводит следующие цифры: лейомиома встречается у 50-70% женщин, а единственным надежным средством терапии по-прежнему остается гистерэктомия: фактически, в США ежегодно проводится около 600 000 процедур гистерэктомии, причем половина из них обусловлена лейоми-омой [4].

Y. Wang и соавт. приводят еще более печальную статистику: по данным Lumsden и WaLLace, 1998; Rein, 2000; а также FLake и соавт., 200; на которых они ссылаются, лей-омиоме подвержены более 70% женщин репродуктивного возраста [5].

По данным, приведенным в исследовании A.E. Commandeur и соавт., лейомиомы встречаются более чем у 75% женщин репродуктивного возраста, в частности, в США ежегодно проводится примерно 600 000 процедур гистерэктомии и около 60 000 процедур миомэктомии, а совокупные затраты государства на хирургическое и медикаментозное лечение лейомиомы составляют по данным 2012 г. от 6 до 35 млрд долл. [7].

X. Wu и соавт. также поддерживают мнение других исследователей о том, что лейомиома является одной из наиболее распространенных гинекологических проблем у женщин, хотя, по их данным, данное заболевание отмечено у 30-40% пациенток репродуктивного возраста. Однако обеспокоен-

ность авторов вызывает факт увеличения частоты данного заболевания, которое диагностируется уже у 70-80% женщин в возрасте до 50 лет [3].

Патогенез. Лейомиомы имеют моноклональное происхождение, развиваясь из неопластических клеток миометрия, хотя сам механизм и ранние стадии развития не вполне понятны [1]. Тем не менее среди факторов, вовлеченных в формирование и последующее развитие опухоли, можно выделить мутации определенных групп генов, а также влияние половых гормонов и биохимические изменения во внеклеточной матрице лейомиом, кроме того, были выявлены определенные хромосомные аномалии, однако до сих пор неясно, на какой стадии патогенеза эти аномалии происходят. Также рост лейомиомы зависит и от прогестерона и от эстрогена, действие которых частично регулируется факторами роста, цитокинами и хемокинами. Главная роль эстрогена в развитии лейомиомы заключается в воздействии на экспрессию рецепторов прогестерона. Концентрация рецепторов эстрогена и прогестерона в тканях лейомиомы намного выше, чем в тканях здорового миометрия, и, возможно, как отмечают Singh и соавт., положительно коррелирует с темпом роста лейомиомы. Автор находит интересным тот факт, что, по всей видимости, прогестерон выборочно увеличивает пролиферативную активность клеток лейомиомы, но не клеток нормального миометрия, хотя, подчеркивает автор, молекулярная база этого эффекта остается дискутабельной [1].

A.E. Commandeur и соавт. также разделяют мнение об обусловленности возникновения и развития лейомиомы гормональным статусом, к примеру, лейомиома не встречается среди девочек предпубертатного возраста и очень редко у женщин менопаузального и постменопаузального возраста. С наступлением менопаузы данное заболевание, как правило, регрессирует, хотя морфологические исследования доказывают, что лейомиома все же сохраняется, значительно уменьшаясь в размере. Однако, по мнению данного исследователя, удивление вызывает тот факт, что во время беременности, когда уровень стероидных гормонов достаточно высок, опухоль может уменьшаться в размерах и стать практически не обнаруживаемой в ходе послеродового УЗИ. В качестве объяснения этому феномену автор предлагаем комбинированный эффект гормонального баланса во время беременности наряду с послеродовой реорганизацией матки. Кроме того, согласно данным эпидемиологических исследований, лейомиомы намного реже встречаются у женщин, имеющих несколько родов в анамнезе, а также у пациенток с поздним наступлением менархе [7].

Все исследователи солидарны во мнении, что, несмотря на распространенность заболевания, этиология его остается до конца неизвестной, хотя установлено, что фактор расовой принадлежности имеет значение: афроамериканские женщины более подвержены риску развития лейомиомы, чем, к примеру, женщины европеоидной расы. A.E. Commandeur и соавт. также относят расовую принадлежность к факторам риска и даже отмечают ее доминирующее влияние на развитие и выраженность симптомов лейомиомы. Кроме того, автор высказывает обоснованное предположение

о том, что фактор расовой принадлежности не обусловлен только лишь социально-экономическими или природными факторами, а судя по увеличению частоты встречаемости лейомиомы и выраженности ее симптомов у женщин афро-американской принадлежности, имеет место фактор специфической комбинации генов у представительниц данной расы [7]. Возраст также является фактором риска: женщины всех рас с отсутствием родов в анамнезе имеют больше шансов иметь лейомиому с возрастом (в частности, у женщин от 30 до 40 лет - 7%, после 40 лет - 14,1% [1]), хотя раннее менархе повышает риск развития лейомиомы. Также отмечается, что данное заболевание развивается, как правило, на фоне избыточного веса, высокого уровня потребления красного мяса и алкоголя.

По мнению Y. Wang и соавт., критическую роль в развитии лейомиомы играют стероидные гормоны. Однако данные исследователи также отмечают, что, несмотря на большое количество проведенных исследований, посвященных изучению генетических и молекулярных механизмов, процесс образования и развития лейомиомы остается неясным [5]. Фактор некроза опухоли альфа (ФНОа) - это плейотроп-ный цитокин, вовлеченный в возникновение, иммунитет, миграцию, клеточный гомеостаз и развитие опухоли. Ряд исследований показал, что избыток ФНОа регулируется стероидными гормонами. Например, у мышей, подвергнутых овариоэктомии, уровень ФНОа резко снизился, в то время как введение эстрадиола и прогестерона вызвало восстановление уровня данного цитокина. Авторы отмечают, что экспрессия ФНОа в лейомиоме была выше, чем в примыкающих тканях миометрия, а введение прогестерона понижало ее. Тем не менее, несмотря на наличие доказательной базы по участию данного цитокина в патогенезе маточной лейомиомы, данные о его сигнальных путях в гладкомышечных клетках лейомиомы, в частности о сигнальных путях адап-торных белков или стадиях фосфорилирования, до сих пор отсутствуют.

Перестройка тканей, включающая изменение внеклеточной матрицы, играет ключевую роль в росте лейомиомы и регулируется комбинированным воздействием матричной металлопротеиназы - семейством из более 20 цинко-зави-симых эндопептидаз [5].

X. Wu и соавт. поддерживают мнение о том, что этиология и патогенез лейомиомы остаются неизвестными, хотя на данный момент существует доказательная база того, что данное заболевание зависит от эстрогено-прогестероно-вого баланса, а также есть свидетельства ее обусловленности генетическими факторами, хотя этот аспект проблемы требует более масштабных исследований. Авторы подчеркивают нестабильность поведения определенных групп генов, отвечающих за формирование и развитие лейомиомы. В частности, была обнаружена пониженная экспрессия ми-кроРНК-197 в тканях лейомиомы по сравнению с тканями здорового миометрия. И наоборот, повышение экспрессии микроРНК-197 в клетках лейомиомы не только вызывает ее апоптоз, но и блокирует миграцию в соседние здоровые клетки [3].

B. Carranza-Mamane и соавт. солидарны с другими исследователями в мнении о том, что лейомиома является гормо-

нально зависимым заболеванием, прогрессирование которого обусловлено влиянием эстрогена. Уровень локальной концентрации эстрогена в тканях лейомиомы значительно выше, чем в соседних с ними тканях здорового миометрия, возможно, как отмечают авторы, причиной этого является более высокая концентрация ароматазы [8].

A.E. Commandeur и соавт. также поддерживают мнение о том, что точная функциональная роль эстрогенов и про-гестинов в патогенезе лейомиомы остается непонятной, кроме того, данный автор сообщает о противоречивых данных доклинических и клинических исследований на тему возможной стимулирующей, подавляющей либо содействующей роли прогестерона в развитии лейомиомы. Есть мнение о том, что прогестерон играет решающую роль в росте ксенотрансплантатов человеческой лейомиомы, что само по себе парадоксально, учитывая тот факт, что наступление беременности имеет тенденцию к предотвращению возникновения и развития лейомиомы, а также дает аналогичный терапии антипрогестинами результат.

Диагностика. Женщины могут обращаться с жалобами на тяжелые маточные кровотечения или же предъявлять всю совокупность симптомов, связанных с данным заболеванием. Ввиду того что симптомы проявляются нерегулярно и могут стать более выраженными лишь по мере развития заболевания, нельзя полагаться только лишь на обращения пациенток за медицинской помощью. Подавляющее большинство лейомиом обнаруживаются в ходе рутинного бимануального гинекологического обследования органов малого таза, либо случайно в ходе УЗИ, типичным для данного заболевания является увеличенная матка с характерным неправильным контуром. Следует определить расположение лейомиом, их размер и количество. Техники получения изображений, как то: ультразвуковое сканирование органов малого таза с использованием 2 датчиков: трансабдоминального и трансвагинального; если необходимо уточнить структуру миоматозного узла, возможно применение магнитно-резонансной томографии (МРТ); при подозрении на субмукозное расположение мио-матозного узла применяется гистероскопия и гистеросаль-пингография.

B. Carranza-Mamane и соавт. также рекомендуют трансвагинальное УЗИ, гистероскопию, гистеросонографию, а также МРТ в качестве диагностических методов, однако гистеросальпингография, по их мнению, не зарекомендовала себя как надежный метод диагностики, и оценивают его чувствительность и достоверность его результатов при диагностике внутриматочных новообразований в 50 и 28,6% соответственно [8].

Методы лечения лейомиомы. Как отмечает B. Carranza-Mamane и соавт., современные средства медикаментозной терапии основаны на реакции опухолевого узла на эстроген и прогестерон, однако ни одно фармакологическое средство не устраняет опухоль как таковую, соответственно, говоря о медикаментозной терапии, можно иметь в виду только облегчение и уменьшение выраженности симптомов [8]. Аналогичного мнения придерживаются Singh и соавт., которые, в частности, отмечают, что в идеале терапия лейомиомы должна преследовать три цели: облегчение симптомов,

стабильное уменьшение размеров узла и, наконец, сохранение либо улучшение показателей фертильности. Кроме того, лечение должно улучшать качество жизни, иметь минимальные побочные эффекты, быть удобным для пациенток и быть нацелено на лейомиомы без систематических побочных эффектов. Большинство авторов сходятся во мнении о том, что на сегодняшний день все хирургические и медикаментозные методы призваны влиять на выраженность симптоматики заболевания, однако ни один из них не позволяет одновременно достичь всех трех целей, в основном из-за их влияния на фертильность [1].

По мнению J. Donnez и соавт., хирургическое вмешательство и другие инвазивные методы по-прежнему доминируют в терапии лейомиомы, в то время как применение медикаментозной терапии на данный момент ограничивается предоперационным уменьшением размеров опухоли, а также выраженности симптомов, при том что ни одно фармакологическое средство не гарантирует достаточно продолжительного эффекта и не является достаточно переносимым и безопасным с точки зрения побочных эффектов [6].

Принимая во внимание доброкачественный характер маточных фиброидов, следует в первую очередь рассмотреть возможность применения консервативных методов лечения. Выжидательное наблюдение, то есть отсутствие немедленного вмешательства (активной тактики), в сочетании с регулярными обследованиями представляется наиболее подходящим методом при бессимптомном течении заболевания.

При выборе метода терапии пациенток с выраженными симптомами первое, о чем следует задуматься, это желание пациентки сохранить фертильность. Большинство пациенток откладывают деторождение на более поздний период жизни, однако тогда и симптоматика становится более выраженной. В результате необходимость терапии, позволяющей сохранить матку, становится все более актуальной. Наконец, гистерэктомию как метод следует приберечь для пациенток, которые хотят наверняка избавиться от симптомов и не озабочены сохранением фертильности, соответственно для них сохранение матки как таковой не важно. Медикаментозная терапия также используется в предоперационный период как средство подготовки к хирургическому вмешательству, а также как средство долговременной терапии.

Выжидательное наблюдение. Поскольку медикаментозное лечение направлено в первую очередь на облегчение симптомов, то для пациенток, у которых заболевание протекает бессимптомно, оно не является необходимым [1]. Доказательная база, свидетельствующая в пользу применения гистерэктомии при бессимптомном течении заболевания, отсутствует. И наконец, выжидательное наблюдение может быть особенно необходимо в отношении женщин пред-и постменопаузального возраста, поскольку время на развитие новых симптомов весьма ограничено, кровотечения прекращаются естественным образом, в росте и развитии лейомиом наступает регресс.

Медикаментозная терапия. Селективные модуляторы рецепторов прогестерона. В 2012 г. улипристала ацетат

был лицензирован Европейским агентством лекарственных средств для предоперационной терапии симптоматичных маточных фиброидов (в дозировке 5 мг в день) в течение максимум 3 мес [9]. Улипристала ацетат показан при лечении умеренных либо сильно выраженных симптомов лейомиомы матки у женщин репродуктивного возраста, которым также показано хирургическое вмешательство. Согласно данным министерства здравоохранения Канады, продолжительность такой терапии должна составлять не более 3 мес [1]. Улипристала ацетат принимается перорально и относится к группе селективных модуляторов рецепторов прогестерона, лигандов прогестероновых рецепторов, которые оказывают избирательное действие на ткани. Связываясь с прогестероновыми рецепторами в определенных тканях, улипристала ацетат действует как антагонист и частично как агонист. Данный препарат не стимулирует пролиферацию здоровых маточных тканей и в отличие от прогестинов активно подавляет клеточную пролиферацию тканей молочной железы, как показали доклинические испытания. В тканях фиброидов улипристала ацетат стимулирует необходимые изменения, включая угнетение неоваскуляризации и клеточной пролиферации, а также стимулирует апоптоз. Наиболее часто отмечаются такие побочные эффекты, как головная боль и набухание молочных желез, хотя в ходе исследований такие симптомы демонстрировали как пациентки основной группы, которая получала от 5 до 10 мг улипристала ацетата ежедневно, так и в группе, которая получала плацебо [1]. В отличие от монотерапии лейпролида ацетатом, терапия улипристала ацетатом ассоциировалась с сохранением концентрации эстрадиола на уровне среднефолликулярной фазы. Соответственно, медикаментозное лечение с помощью улипристала ацетата означает менее выраженные проявления менопаузальных симптомов, таких как приливы, кроме того, отсутствуют признаки усиления ресорбции костной ткани, что также является преимуществом данного вида лечения, так как в отличие от терапии агонистами гонадо-тропин-рилизинг гормона (ГнРГ) сопутствующая ей возвратная гормональная терапия не является обязательным показанием.

Помимо улипристала ацетата, сообщает Singh и соавт., в Канаде также проводятся активные исследования по применению антигестагенов, в частности мифепристона, который также является одним из препаратов для медикаментозного лечения. Изучаются дозы данного препарата, они варьируют от 2,5 до 50 мг. Исследования зафиксировали уменьшение размеров опухолевых узлов до 57% после 3 мес терапии мифепристоном. Также как и при терапии улипристала ацетатом, отмечены изменения в эндометрии, связанные с этой группой препаратов. Авторы обзора пришли к выводу о том, что требуются дополнительные исследования, которые бы однозначно подтвердили безопасность и эффективность применения обоих препаратов [1]. В своем исследовании F.R. Perez-Lopez сравнил эффективность терапии улипристала ацетатом с результатами эмболизации маточных артерий. Полученные данные свидетельствуют о практически одинаковой эффективности обоих методов: после 3 мес применения улипристала ацетата в дозировке по 5 мг в день размер опухоли оказался практически таким

же, как и у пациенток спустя 3 мес после двусторонней эм-болизации маточных артерий, хотя, принимая во внимание ограниченный характер исследования, автор отмечает необходимость дальнейших исследований с целью сравнения краткосрочных и долговременных результатов применения обоих методов [9].

В качестве альтернативного средства медикаментозной терапии лейомиомы X. Wu и соавт. приводят левонор-гестрел-содержащую внутри маточную систему (ЛНГ-ВМС), терапевтический эффект которой обусловлен тем, что данная система стимулирует выработку микроРНК-197, которая в свою очередь выступает триггером апоптоза и препятствует дальнейшей пролиферации клеток, а также блокирует их миграцию [3].

A.E. Commandeur и соавт. обращает внимание на терапию антипрогестинами, в частности, он сообщает о разработке и внедрении таких препаратов, которые уже прошли клинические испытания, как мифепристон, азоприснил и улипристала ацетат, причем последний рекомендован автором как средство, уменьшающее как размер опухолевого узла, так и выраженность симптомов. Однако, хотя новейшие исследования продемонстрировали эффективность мифе-пристона в отношении маточных кровотечений, было доказано, что терапия мифепристоном не способна значительно уменьшить размер лейомиомы [7].

KuLshrestha и соавт. приводят результаты клинического испытания мифепристона в дозировке 10 и 25 мг, которые наглядно свидетельствуют о его эффективности как фармакологического средства лечения лейомиомы. В частности, проведенные исследования показали, что применение данного препарата вызвало облегчение симптомов (а именно снижение выраженности менструальных кровотечений) у более чем 90% пациенток, а при терапии более высокой дозировкой (25 мг) было отмечено уменьшение размеров лейомиом. Аменорея была зафиксирована у 90-95% участниц исследования, хотя данное проявление оказалось обратимым. Основываясь на результатах, полученных в ходе проведенного ими рандомизированного контролируемого исследования (РКИ), KuLshrestha и соавт. делает вывод о целесообразности применения мифепристона как медикаментозного средства терапии лейомиомы матки, отмечая его эффективность, доступность и относительно низкую выраженность побочных эффектов [11].

Терапия агонистами гонадотропин-рилизинг гормона. B. Carranza-Mamane и соавт. приводят агонисты ГнРГ как наиболее распространенное средство терапии лейомио-мы. Аналогичное мнение высказывают и A.E. Commandeur и соавт., отмечая, что терапия агонистами ГнРГ в результате приводит к гипогонадному состоянию, ановуляции и гипоэ-строгении, причем уменьшение размера лейомиомы происходит как раз благодаря влиянию этого последнего фактора. К недостаткам данного вида терапии A.E. Commandeur и соавт. относят выраженные побочные эффекты, которые делают невозможным ее длительное применение, в особенности опасения автора вызывает остеопороз [7].

Singh и соавт. также характеризуют данное средство как популярное, в частности, сообщает он, в США применение агонистов ГнРГ в качестве средства дооперационной тера-

пии лейомиомы было одобрено еще в 1999 г. с обширной доказательной базой, в Канаде они также широко используются как для терапии у пациенток, которым предстоит хирургическое вмешательство, так и у пациенток, получающих только медикаментозное лечение. В течение 1-2 первых недель терапии агонистами ГнРГ наблюдается усиление симптоматики ввиду нарастания уровня фолликулостимулиру-ющего гормона и, соответственно, усиления концентрации эстрадиола, хотя впоследствии эта тенденция снижается, приводя к выраженному гипогонадному состоянию. Значительное уменьшение (30-50%) размеров лейомиомы, а также выраженности проявления симптомов наблюдается уже после 3-6 мес терапии агонистами ГнРГ. Тем не менее, как отмечают Singh и соавт., монотерапия агонистами ГнРГ ассоциируется с побочными эффектами, интенсивность проявления которых существенно ограничивает длительность данного вида терапии: пациентки испытывают менопаузальные симптомы, такие как приливы жара, вагинальную сухость, перепады настроения и снижение плотности костной ткани. Соответственно, необходимо применение терапии прикрытия, чтобы снизить выраженность проявления данных симптомов. Такая комбинированная терапия позволяет увеличить длительность лечения, как это уже было зафиксировано в ведении эндометриоза. Однако лейомиомы, лечение которых производилось агонистами ГнРГ, как правило, возобновляют свой рост уже в течение 3 мес после окончания лечения [1].

В прошлом, отмечает EmanueLa Tafi и соавт., агонисты ГнРГ были единственным предоперационным средством медикаментозной терапии, однако использование этой группы препаратов неизбежно ассоциировалось с сильно выраженными побочными эффектами, причиной которых была пониженная концентрация Е2. Однако, сообщает автор, с недавних пор в качестве предоперационного средства терапии миомы предлагаются ингибиторы ароматазы. Пилотное исследование продемонстрировало, что дооперацион-ное лечение летрозолом в дозировке 2,5 мг в день в течение 3 мес делает возможным лапароскопическое удаление миом больших размеров (до 8 см в диаметре), кроме того, достигается эффект сокращения периода реабилитации. Однако автор не игнорирует такие выраженные побочные эффекты у женщин предменопаузального возраста, как миалгия и ар-тралгия [2].

F.R. Perez-Lopez также обращает внимание на ограниченный характер применения фармакологических методов терапии, в частности он отмечает значительную выраженность побочных эффектов при применении агонистов ГнРГ (лейпролид, трипторелин, бусерелин, госерелин), которые использовались в качестве предоперационной терапии в течение 3-6 мес; в качестве самого основного побочного эффекта F.R. Perez-Lopez выделяет потерю минеральной плотности костной ткани. Кроме того, данный автор отмечает частые случаи рецидива роста опухоли уже в течение первых нескольких недель после прекращения медикаментозного воздействия. Применение же ЛНГ-ВМС, по мнению данного автора, почти не влияет на размер опухоли, хотя и значительно уменьшает маточные кровотечения и способствует нормализации уровня гемоглобина [9]. Singh и соавт.

поддерживают это мнение, отмечая, что применение ЛНГ-ВМС не сокращает размеры миомы, хотя несомненным достоинством данного средства является возможность сохранить фертильность [1].

Хирургическое вмешательство (гистерэктомия или миомэктомия) исторически было основным методом терапии лейомиом, которые и по сей день остаются самым распространенным видом хирургического вмешательства в оперативной гинекологии. Хотя гистерэктомия является самым надежным методом терапии лейомиомы, она означает потерю фертильности, соответственно для женщин, желающих сохранить способность к деторождению, альтернативой выступает миомэктомия [1]. Говоря о хирургическом вмешательстве, Singh и соавт. обращают внимание на то, что оптимизация физического и ментального состояния женщины, которой предстоит объемная гинекологическая операция, -важная цель. Медикаментозное лечение применяется для снижения геморрагических проявлений, уменьшения размеров опухолевого узла, так же как и размеров самой матки. Также важно повысить уровень гемоглобина перед операцией. В Канаде рекомендован улипристила ацетат при ведении пациенток, которым предстоит хирургическое вмешательство, а в США более рекомендовано применение лейпроли-да ацетата как препарата для лечения анемии, вызванной тяжелыми маточными кровотечениями, индуцированными лейомиомой.

X. Wu и соавт. отмечают, что лейомиома является показанием для таких хирургических методов, как гистерэктомия и миомэктомия [3], F.R. Perez-Lopez также относит эти методы к наиболее популярным, хотя, как справедливо замечает данный автор, в последние годы появилось несколько менее инвазивных альтернатив, в частности эмболизация маточных артерий и ультразвуковой миолиз; тем не менее определенное число пациенток не готовы к столь радикальному вмешательству, поэтому медикаментозная терапия остается весьма востребованной, несмотря на ее очевидные недостатки, в частности проявления побочных эффектов и возможный риск рецидива роста опухоли [9].

Малоинвазивные хирургические методы лечения. К менее инвазивным методам терапии относят эмболиза-цию маточных артерий, абляцию эндометрия, миолиз (термическое разрушении ткани лейомиомы). Как отмечает B. Carranza-Mamane и соавт., эмболизация маточных артерий была впервые применена в 1995 г., и с тех пор были проведены многочисленные исследования относительно данного метода как альтернативы миомэктомии и гистерэктомии. Автор относит данный метод к неинвазивным консервативным и рекомендует его для пациенток, которые более не желают иметь детей, так как применение данного метода связано с потерей овариального резерва, особенно у пациенток старшего возраста [8]. Singh и соавт. высказывают аналогичную точку зрения, а также считают, что такой метод терапии показан пациенткам с выраженными симптомами, которым в противном случае было бы показано хирургическое удаление лейомиомы. По результатам многоцентрового исследования, проведенного в Канаде, в котором приняло участие более 500 пациенток, эмболизация маточных артерий дает уменьшение размеров опухолевого узла на

42%, уменьшение размеров матки на 35% и уменьшение выраженности симптоматики у 77-86% женщин в течение 3 мес. По сравнению с гистерэктомией и миомэктомией, эмболизация обеспечивает тот же уровень удовлетворенности лечением при более коротком периоде госпитализации и более скором возвращении к привычному образу жизни, хотя риск развития менее серьезных осложнений при данном методе терапии оказывается выше. Однако долгосрочные исследования показали от 20 до 33% повторных операций в течение 1,5-5 лет. Несмотря на возможность наступления беременности после применения эмболиза-ции маточных артерий, зафиксированы случаи аномальной плацентации [1].

Абляция эндометрия (т.е. трансцервикальная абляция эндометрия посредством электрохирургии, лазерного воздействия, радиочастотного воздействия и др.) в основном применяется для уменьшения маточных кровотечений и показана только пациенткам с нормальным размером матки и лейомиомами не более 3 см в диаметре. По сравнению с гистерэктомией абляция эндометрия ассоциируется с более коротким послеоперационным периодом, более быстрой реабилитацией и меньшим количеством рецидивов при менее масштабном уменьшении маточных кровотечений и более низком уровне удовлетворенности пациенток. Ввиду высокого риска выкидышей, внематочной беременности, а также инвазивных плацентарных нарушений, беременность после абляции эндометрия не рекомендуется. Авторы обзора считают, что спустя некоторое время эндометрий может восстановиться, соответственно потребуется повторное лечение [1].

Ультразвуковой миолиз [разрушение тканей лейомиомы сфокусированной ультразвуковой энергией, лазером, термическим воздействием (криотерапия) и иными методами] был предложен как альтернатива миомэктомии или гистерэктомии для женщин с симптомными интрамуральными или субсерозными лейомиомами, желающими сохранить матку, но не фертильность. Показанием для миолиза было наличие у пациенток максимум 3 узлов размером от 5 до 10 см в диаметре. Ввиду того что после миолиза целостность стенок матки была неоднородной и в будущем при наступлении беременности могла быть нарушена, то миолиз не рекомендован женщинам, планирующим беременность в будущем. Из известных на данный момент техник миолиза, магнитнорезонансное направленное сфокусированное воздействие считается наиболее эффективным и менее агрессивным. Так, по данным, приведенным Singh и соавт., в результате его применения было зафиксировано уменьшение выраженности симптомов среди 71 и 51% женщин в течение 6 и 12 мес после процедуры соответственно. Широкое применение такого метода, к сожалению, ограничено необходимостью дорогостоящего специального оборудования, а также недостаточностью доказательной базы по его эффективности и безопасности. Наконец, ввиду того что идентификация злокачественных новообразований в послеоперационном периоде представляет определенный вызов, пациентки, рассматривающие возможность подобного хирургического вмешательства, обязательно должны быть проинформированы о редкой,

но, тем не менее, не исключенной до конца потенциальной возможности того, что миоматозный узел может, по сути, оказаться лейомиосаркомой [1].

Миомэктомия - удаление опухолевого узла хирургическим путем с последующей реконструкцией матки. Миомэк-томия производится посредством лапаротомии, лапароскопии, гистерорезектоскопии. Хотя в большинстве случаев миомэктомия производится посредством лапаротомии, из-за восстановления миометрия эндоскопические методики (лапароскопия/гистероскопия) характеризуются меньшими кровопотерями, менее выраженным болевым симптомом и не столь интенсивными применением анальгетиков, также несомненным их достоинством является более короткий реабилитационный период. Однако лапаротомия оказывается предпочтительней, если речь идет об удалении многочисленных узлов больших размеров, а также если они являются интрамуральными. Рецидивы роста фиброидов отмечены у 15 и 33% пациенток соответственно после миомэктомии методами лапаротомии и лапароскопии [1]. Приблизительно 10% женщин, прошедших миомэктомию, потребуется гистерэктомия в течение 5-10 лет после операции. По мнению Singh и соавт., порой из-за возникших в ходе миомэктомии осложнений требуется немедленная гистерэктомия.

В своем исследовании B. Carranza-Mamane и соавт. также делают вывод о нежелательности миомэктомии у пациенток с интрамуральной миомой (при гистероскопически подтвержденной целостности эндометрия) и отсутствием иных возможных причин бесплодия независимо от размера и расположения миомы. В отсутствие иной альтернативы следует тщательно взвесить риски и преимущества миомэк-томии, в целом же рекомендован индивидуальный подход к выбору оптимальной стратегии лечения в каждом конкретном случае. Тем не менее автор относит абдоминальную миомэктомию к эффективным хирургическим методам для пациенток, желающих сохранить фертильность, но имеющих выраженные симптомы ввиду больших размеров опухолевого узла. Соответственно, целью миомэктомии является полное удаление опухоли и восстановление нормальных размеров матки и структуры. К недостаткам данного метода автор относит высокую степень образования спаек, которые могут оказывать негативное влияние на фертильность у женщин, где эта проблема уже существует сама по себе. Однако, отмечает автор, спайки в основном рассасываются спустя 6 мес после процедуры, а наступление беременности произошло у 67% женщин по истечении 12 мес [8].

Гистерэктомия представляет собой основной подход терапии хирургическими методами для женщин с ярко выраженными симптомами, которые не имеют целью сохранение фертильности. Как справедливо отмечает E. Tafi и соавт., только гистерэктомия обеспечивает полное удаление опухолевых узлов, хотя для пациенток, желающих сохранить фертильность на будущее, данный метод не является адекватной альтернативой [2]. В Канаде [1] лейомиомы являются основным показанием для гистерктомии, которая ассоциируется с практически полным устранением симптомов и улучшением качества жизни пациенток. Тем не менее как минимум у 1 из 10 женщин, подвергнутых гистерэктомии,

могут возникнуть симптомы постгистерэктомического синдрома, в частности приливы жара, увеличение массы тела, депрессии и снижение либидо.

Материал и методы

J. Donnez и соавт. приводят данные многоцентрового рандомизированного контролируемого по международным стандартам (двойной слепой метод) исследования, которое проводилось в 46 перинатальных центрах в 11 странах с июня 2012 г. по февраль 2014 г. Данные, полученные в ходе исследования, собирались независимой контрактной исследовательской организацией (ICON CLinicaL Research), обработка и анализ проводились независимой организацией по обработке данных (CROS NT). J. Donnez и соавт. гарантировали точность данных и их соответствие протоколу исследования и интерпретации. В исследовании приняли участие женщины предменопаузального возраста, имеющие по меньшей мере хотя бы 1 миому <3 см в диаметре и не >12 см в диаметре согласно данным ультрасонографии. Степень аномальных маточных кровотечений оценивалась более 100 по шкале PBAC, размер матки соответствовал размерам матки на 16-й неделе беременности. Возраст пациенток варьировал от 18 до 50 лет включительно, индекс массы тела составил от 18 до 40 кг/м2, продолжительность менструального цикла - от 22 до 35 дней. Всего в исследовании было задействовано 444 пациентки, из них 62% принимали по 5 мг препарата ежедневно, и 73% по 10 мг. Пациентки обеих групп были сбалансированы по демографическим признакам и выраженности симптомов. Курс терапии окончили 90% пациенток, соответственно процент выбывания составил 10%. Терапия улипристала ацетатом проводилась перорально в указанной дозировке курсами по 12 нед, также в контрольной группе проводилась терапия плацебо. Терапия улипристала ацетатом начиналась в течение первых 4 дней менструаций. Курсы терапии сопровождались интервалами без приема препарата. Пациентки вели 8-дневное наблюдение и оценивали интенсивность менструальных кровотечений по шкале PBAC, 100 баллов которой соответствуют меноррагии. Вне указанного временного интервала пациентки также оценивали выраженность кровотечений, используя понятия «отсутствие кровотечения», «выделения», «кровотечения» и «аномальные маточные кровотечения». В ходе предварительного обследования, а также после второго курса терапии проводилась биопсия эндометрия (после 10-18 дней от начала менструаций). В ходе 1-го курса проводилась дополнительная биопсия при отсутствии адекватных результатов скрининг-биопсии. По результатам исследования рецидив заболевания был отмечен у 21 пациентки, и отсутствие ответа на терапию у 3 пациенток. Более высокий процент аменореи (примерно 83%) зафиксирован у группы, которая принимала по 10 мг препарата в день по сравнению с пациентками, получавшими по 5 мг улипристала ацетата в день (72-74%), медианное время достижения аменореи составило до 6 дней после начала каждого курса в каждой из двух групп, возобновление менструаций наблюдалось у большинства пациенток в среднем через 28 дней по окончании курса лечения. Сред-

ний процент уменьшения размеров опухолевого узла составил 38% по итогам первичного курса, и 54-58% в ходе вторичного курса для пациенток, принимавших по 5 и 10 мг улипристала ацетата в день соответственно. Выраженность побочных эффектов в течение 1-го курса была одинаковой в обеих группах и составила 44%, хотя в течение вторичного курса она снизилась до 27 и 30% соответственно. Чаще всего пациентки отмечали головные боли и приливы жара [6].

Признавая эффективность терапии улипристала ацетатом, E. Tafi и соавт. обращают внимание на влияние данного препарата на гормонально-зависимые ткани, одной из которых является молочная железа. Данный аспект терапии селективными модуляторами рецепторов прогестерона не впервые оказывается в фокусе внимания исследователей, в частности E. Tafi и соавт. ссылаются на исследование, проведенное Communal и соавт., в котором изучалось воздействие улипристала ацетата, прогестерона и дексамета-зона на гены, регулирующие экспрессию рецепторов прогестерона и глюкокортикоидных рецепторов, а также на пролиферацию и апоптоз клеток здорового грудного эпителия и раковых клеток груди. Авторы выявили более интенсивное подавляющее воздействие улипристала ацетата на деятельность рецепторов глюкокортикоидов и рецепторов прогестерона в раковых клетках по сравнению с нормальными клетками; по всей видимости, именно этот эффект улипристала ацетата стимулируется онкогенетической средой. Сочетание улипристала ацетата с прогестероном и декса-метазоном ограничивает пролиферацию клеток нормального грудного эпителия, однако стимулирует рост раковых клеток [2].

Доклинические исследования, а также исследования с использованием плацебо показали эффективность использования антагонистов прогестерона (мифепристона), а также селективных модуляторов рецепторов прогестерона (SPRMs) в уменьшении размеров лейомиомы и подавления маточных кровотечений. Метаанализ 11 рандомизированных исследований показал, что применение мифепристона в дозировке от 2,5 до 25 мг в день в течение 3-6 мес значительно уменьшает размеры опухоли, а также проявления соответствующих симптомов (аномальные маточные кровотечения, тазовые боли, ощущение сдавления органов малого таза, анемия и дисменорея), хотя изменение размеров опухолевого узла варьировало в отношении каждого конкретного случая. F.R. Perez-Lopez ссылается на данные исследования, проведенного Engman и соавт., которое было посвящено изучению экспрессии генов, ответственных за такой разнородный ответ на терапию мифе-пристоном. В результате исследования было выявлено, что у пациенток с положительным ответом на терапию (50 мг мифепристона через день в течение 12 нед перед операцией) наблюдалась повышенная экспрессия гена мю-1 глута-тиона S-трансферазы по сравнению с пациентками, продемонстрировавшими отсутствие ответа на терапию данным препаратом. Данное открытие позволяет предположить, что дальнейшее исследование генов позволит выявить надежный биомаркер, что поможет сгруппировать пациенток и предложить оптимальные методы лечения. Альтернатив-

ным методом является вагинальное применение мифепристона (10 мг в день в течение 3 мес), которое также может эффективно воздействовать на опухоль, уменьшая как ее размеры, так и выраженность ассоциированных с ней симптомов [9]. В. Сагга^а-Матапе и соавт. также относит мифепристон к новым перспективным фармакологическим средствам наряду с ингибиторами ароматазы, селективными модуляторами рецепторов прогестерона, применение которых также продемонстрировало уменьшение выраженности симптомов без гипоэстрогенных эффектов, ассоциирующихся с терапией агонистами ГнРГ [8].

Данную точку зрения разделяет и КиЬИгеБ^а и соавт., подкрепляя ее результатами, полученными в ходе РКИ, которое продолжалось в общей сложности около 3 лет и в котором приняло участие более 140 женщин с диагностированной лейомиомой. Все участницы были разделены на 2 группы, исследование завершили примерно по 70 участниц из каждой группы. По основным характеристикам (возраст, срединные размеры миомы, и т.п.) существенных различий не наблюдалось. Пациентки первой и второй групп получали мифепристон по 10 мг и 25 мг соответственно. До начала терапии у пациенток обеих групп были отмечены абдоминальные боли [у 25 пациенток (33,3%) первой группы и 28 пациенток (37,3%) второй группы соответственно], однако после приема препарата выраженность болей значительно уменьшилась, причем данный эффект сохранялся вплоть до 3 мес после прекращения терапии. Также заметно снизилась выраженность таких симптомов, как дисменорея (р<0,01) и дис-пареуния (р<0,01), боли в спине и области малого таза. Процент сокращения размеров миомы (р<0,05) составил в среднем 22,5% в первой и 35,7% во второй группе. Данный эффект сохранялся в течение 3 мес после прекращения терапии, однако в дальнейшем размеры миом вновь увеличились, хотя и не достигли первоначального уровня. По завершении 3-месячного курса терапии у 30 из 70 пациенток первой группы (42,8%) и у 33 пациенток из второй группы (45,2%) толщина эндометрия составляла >8 мм, которая уменьшилась в течение 3 мес после прекращения терапии. Повторное морфологическое обследование не выявило сложной гиперплазии или атипии ни в одной из групп. Было зафиксировано повышение уровня гемоглобина у пациенток обеих групп в ходе терапии (р<0,05). Колебания уровня эстрадиола были незначительны. Значения индексов Допплера возросли по ходу лечения, что позволяет сделать предположение о снижении кровотока. В качестве побочных эффектов КиЬИгеБ^а и соавт. отмечают судороги в мышцах ног, приливы жара, общую слабость и сердцебиения. У 3 пациенток наблюдалась пигментация на коже, которая прошла после прекращения лечения. Три пациентки отметили головные боли, и две - нарушения сна. В каждой группе хотя бы одна участница зафиксировала перепады настроения, диарею, суставные боли, набухание молочных желез, а также характерную для гастрита симптоматику в слабо выраженной форме. Также у 1 пациентки была отмечена аллергическая реакция (сильный зуд и высыпания по всему телу) после 1 недели применения мифепристона, в связи с чем терапия у данной пациентки была пре-

кращена. В ходе последующего наблюдения (через 9 мес после прекращения лечения) было выявлено, что примерно у У3 пациенток каждой группы отсутствовала характерная симптоматика, оставшиеся пациентки из обеих групп жаловались на меноррагию, которая послужила показанием для возобновления приема препарата (4,7 и 3,3% соответственно), для терапии иными медикаментозными средствами (5 и 3,1%), терапии ЛНГ-ВМС (11,5 и 8,3%, причем в данную группу вошли также пациентки с перси-стирующей гиперплазии эндометрия), для эмболизации маточных артерий (4,6 и 1,7%), миомэктомии (9,1 и 10%), а также гистерэктомии (39,1 и 36,7%). В первой группе 1 пациентка смогла зачать спустя 2 мес после прекращения лечения, хотя на 8-й неделе беременность пришлось прервать. Во второй группе одна пациентка также смогла зачать, что закончилось деторождением на 28-й неделе беременности [11].

Таким образом, исходя из полученных в ходе РКИ данных, KuLshrestha и соавт. делают вывод об эффективности мифепристона как средства медикаментозной терапии лейомиомы, причем дозировка 10 и 25 мг оказалась практически в равной степени эффективной для снижения выраженности симптомов, таких как меноррагия, болевой синдром, хотя более значительное уменьшение размеров лейомиомы зафиксировано при приеме препарата в более высокой дозировке -25 мг. Эффективность мифепристона в плане сокращения размеров одиночного узла практически одинакова, однако если речь идет о множественных миомах, то предпочтительна более высокая дозировка. Касательно момента наступления ожидаемого эффекта терапии, KuLshrestha и соавт. отмечают, что положительная динамика становится заметной уже в течение первого месяца приема препарата, что подтверждается также исследованиями других авторов. В частности, KuLshrestha и соавт. ссылаются на первое исследование, проведенной Murphy и соавт. еще в 1993 г. С тех пор дозировка препарата варьировала в различных РКИ (от 2,5 до 50 мг/сут, а период лечения определялся от 3 до 6 мес), что также позволило более четко определить фармакологический эффект от терапии данным препаратом: в среднем и самая высокая дозировка (50 мг/сут) и средняя (5 мг/сут) эффективно устраняют симптомы, ассоциированные с данным заболеванием, а также дают уменьшение размеров опухолевого узла на 26-57% и индуцируют аменорею у 41-100% женщин. Хотя небезынтересен тот факт, что самая минимальная доза препарата (2,5 мг/сут) также ощутимо снижает выраженность симптомов, хотя и гарантирует более скромный показатель сокращения размеров матки - всего 11%, что, тем не менее, улучшает качество жизни пациенток. Таким образом, заключают KuLshrestha и соавт., мифепристон является хорошо переносимым средством медикаментозной терапии лейомиомы с относительно слабо выраженными побочными эффектами [11].

В своем исследовании F.R. Perez-Lopez уделяет внимание результатам клинических испытаний SPRMs, в частности улипристала ацетата, и их эффективности по сравнению с агонистами ГнРГ и приводит следующие данные: время терапии составило 13 нед, улипристала ацетат применялся перорально в дозировке 5 и 10 мг в день, в качестве аго-

ниста ГнРГ использовался лейпролида ацетат в дозировке 3,75 мг внутримышечно. Первичные результаты исследования были аналогичными: уменьшение маточных кровотечений у 89-98% женщин, хотя медианное время до наступления аменореи было в пределах 1 нед при терапии улипристила ацетатом и в пределах 3 нед при терапии лейпролида ацетатом. В конце исследования было зафиксировано уменьшение размеров опухоли по всем 3 направлениям терапии: на 36 и на 42% при умеренной и высокой дозах улипристала ацетата (5 мг и 10 мг в день соответственно) и на 53% при терапии лейпролида ацетатом. Кроме того, терапия агонистом ГнРГ продемонстрировала уменьшение объема матки на 47% по сравнению с 20-22% при терапии улипристала ацетатом. Однако выраженность побочных эффектов, в частности приливов жара, составила 11 и 10% при терапии низкими и высокими дозами улипристала ацетата и 40% у пациенток, проходивших терапию агонистами ГнРГ. При терапии улипристала ацетатом размеры опухолевого узла оставались неизменными (рецидива не происходило) в течение более длительного периода, чем при терапии агонистами ГнРГ, менструации возобновились в течение 1 и 1,5 мес по окончании лечения соответственно [9]. F.R. Perez-Lopez ссылается на данные, полученные Donnez и соавт. [6], которые сообщают об эффективности и безопасности цикличной терапии улипристала ацетатом (в дозировке 10 мг в день), продолжительность каждого курса до 3 мес, всего, как отмечает эта группа исследователей, возможны 4 последовательных курса, причем уже в течение первичного курса зафиксирована аменорея у 79% пациенток, а также уменьшение размеров опухолевого узла на 45%. С другой стороны, терапия не обеспечила сокращения размера опухоли у всех пациенток, продемонстрировавших прекращение аномальных маточных кровотечений. В небольшой группе пациенток, которые пожелали сохранить матку, наблюдалось наступление беременности: 21 из 52 пациенток пытались зачать, 15 из них это удалось, всего наблюдалось 18 беременностей, из которых 12 окончились деторождением, а в остальных 6 произошел выкидыш. У беременных пациенток не наблюдался рецидив роста миомы в течение беременности [9].

Говоря о безопасности и эффективности применения малоинвазивных методов с точки зрения оценки вероятности наступления беременности, BeLina Carranza-Mamane и соавт. обращают внимание на магнитно-резонансную направленную ультразвуковую хирургию как метод, официально одобренный к применению в США с 2004 года, и приводят следующие данные, полученные из 13 источников: после удаления опухоли посредством данной процедуры было зафиксировано 54 беременности у 51 пациентки. Первоначально все пациентки высказались против дальнейшего деторождения, средний возраст пациенток -37,2 лет. Процент выкидышей составил 26%, на момент публикации 42% женщин успешно родили, в 20% беременность еще протекала. У 64% женщин были естественные роды, средний вес плода составил 3,3 кг. У 2 пациенток наблюдалось предлежание плаценты. Серьезные осложнения зафиксированы лишь у одной пациентки, когда ми-

омэктомия была проведена во время кесарева сечения, однако ее вторая беременность протекала без осложнений. Автор отмечает, что на сегодняшний день отсутствуют масштабные исследования, оценивающие эффективность данного метода по сравнению с миомэктомией, и приходит к выводу о необходимости таких исследований прежде, чем магнитно-резонансная направленная ультразвуковая хирургия будет однозначна рекомендована как метод терапии для пациенток с миомой как возможной причиной бесплодия [8].

Отбор и анализ исследований

Для обзора современного состояния проблемы терапии лейомиомы (новые знания о патогенезе заболевания и эффективности различных методов терапии) проведен анализ баз данных PubMed, EMBASE, MedLine, Cochrane и отобраны международные обзоры авторов за 2014-2015 гг., наиболее крупных РКИ в этой области, в том числе представлен анализ систематических обзоров из библиотеки Cochrane, где описаны РКИ, в которых сравниваются консервативные и оперативные методы при лечении лейомиомы.

Результаты

Исследователями определены такие цели лечения лейомиомы матки, как контроль симптомов, в частности кровотечения, улучшение качества жизни пациенток, устойчивое сокращение размеров опухолевого узла, сохранение фер-тильности. Принимая во внимание тот факт, что у многих пациенток болезнь протекает бессимптомно либо проявление симптомов настолько растянуто во времени, что женщины не считают необходимым обратиться за медицинской помощью, полных статистических данных не существует, а по имеющимся данным и по случайному выявлению патологии в ходе рутинного УЗИ можно оценить процент распространения данного заболевания в 30-40% среди женщин репродуктивного возраста. Критерием выбора метода терапии является выраженность симптомов, а также определение расположения, типа и количества лейомиом. Консервативная терапия SPRMs, такими как мифепристон (гинестрил), улипристала ацетат, лейпролида ацетат, телапристон, лона-призан, азоприснил, онапристон, представляет собой новый многообещающий метод консервативной терапии как для женщин репродуктивного возраста, желающих сохранить фертильность, так и как средство предоперационной подготовки для пациенток, которым показано хирургическое вмешательство.

В отношении выбора метода терапии большинство исследователей солидарно во мнении, что лечение лейомиом ограничено и направлено в основном на облегчение симптомов и улучшение качества жизни пациенток. Кровотечения можно уменьшить, применяя медикаментозные методы (терапия агонистами ГнРГ, данный метод позволяет также уменьшить размеры опухолевого узла, однако его применение ограничено проявлением сопутствующих ему тяжело переносимых побочных эффектов, самым главным из которых является снижение минеральной плотности костной ткани; приме-

нение оральных контрацептивов; постановка ЛНГ-ВМС), а также малоинвазивные методы, в частности абляцию эндометрия, и более инвазивные методы, такие как миомэктомию и гистерэктомию. К наименее радикальным из инвазивных методов можно отнести эмболизацию маточных артерий, блокирующую кровоток к узлам, также перспективным представляется миолиз как направленное термическое разрушение тканей лейомиомы посредством разных методик. Однако следует отметить, что применение негистерэктомических методов терапии демонстрирует высокую долю рецидивов роста как уже существующих миом, так и появление новых. В частности, после миомэктомии процент пациенток, нуждающихся в повторной терапии, составляет до 59%, тем не менее, несмотря на очевидный риск рецидива, большинство пациенток выбирают альтернативы гистерэктомии, причем данное предпочтение не всегда обусловлено желанием сохранить фертильность. С этой точки зрения чрезвычайную важность приобретает выявление патогенетических механизмов, четкое понимание которых сделало бы возможным дальнейшее развитие медикаментозных методов терапии. Также принимая во внимание этническую принадлежность как один из факторов риска возникновения и развития данного заболевания, требуются дальнейшие исследования в области участия прогестерона в пролиферации, рекру-тингу задействованных генов, а также взаимодействия сигнальных путей факторов роста и прогестерона в патогенезе лейомиомы.

Обсуждение

По мнению Singh и соавт., практически все лейомио-мы являются доброкачественными новообразованиями, лейомиосаркома встречается менее чем в 0,25% случаев удаленных узлов, демонстрировавших стабильный либо быстрый рост. В качестве доказательства этого положения Singh приводит следующие статистические данные по США: за период с 1979 до 2001 гг. количество лейомиосарком составляло 0,36% на 100 тыс. женщин в год. Хотя автор и отмечает абсолютно низкий риск малигнизации, он же рекомендует подозревать таковую во всех маточных фиброидах. К сожалению, отмечает автор, на сегодняшний день не существует надежных дооперационных методов дискриминации между доброкачественными и злокачественными новообразованиями. К признакам, предполагающим возможность малигнизации, по мнению Singh и соавт., следует отнести отсутствие ответа на медикаментозную терапию, а также быстрый или постменопаузальный рост узла. Некоторые данные радиологического обследования (в частности, значительный размер, разнородность ответа от разных участков ткани опухоли, центральный некроз, а также размытые границы) могут ассоциироваться с лейомиосар-комой, хотя те же самые признаки характерны и для доброкачественных маточных фиброидов [1].

Результаты, полученные Y. Wang и соавт., неоспоримо свидетельствуют о повышенной экспрессии матричной ме-таллопротеиназы-2 (ММП-2) в тканях лейомиомы по сравнению с тканями обычного миометрия. Также установлено, что ФНОа напрямую связан о суперэкспрессией ММП-2

и отвечает за миграцию лейомиомы в клетках гладкомышеч-ной ткани миометрия посредством киназы, регулируемой внеклеточными сигналами. Принимая во внимание стимулирующий эффект ФНОа на экспрессию ММП-2, Y. Wang и соавт. делают предположение о том, что именно этот цитокин вызывает рост опухоли. Соответственно, учитывая также его стимулирующее воздействие на распространение лейомиомы в клетках гладкомышечной ткани миометрия, целесообразна выработка терапевтических стратегий, направленных именно на данный цитокин, и в то же время обеспечивающих производство более специфических ингибиторов ММП-2. По мнению Y. Wang и соавт., такой подход может представлять собой основу будущих альтернативных методов лечения [5].

Потенциал терапии селективными модуляторами рецепторов прогестерона, направленной на устранение симптомов, а также призванной уменьшить размеры лейомиомы и позволяющей пациенткам избежать хирургического вмешательства, был неизвестен. Из-за неуверенности в том, приводит ли такого рода терапия к неблагоприятному воздействию на эндометрий, была принята модель прерывающегося курса терапии. Данные исследования, проведенного Donnez и соавт., позволяют говорить об эффективности и безопасности применения улипристала ацетата как селективного модулятора рецепторов прогестерона в указанной дозировке, причем положительный эффект при дозировке 10 мг в день на 10% более выражен, чем при дозировке 5 мг в день, отмечают данные авторы. Также они отмечают, что предложенный ими 12-недельный курс указанными дозами удовлетворяет основным требованиям к фармакологическим средствам терапии миомы матки, в частности быстро уменьшать объем кровотечений, стабильно сокращать размеры опухоли и демонстрировать при этом высокий профиль безопасности [6].

Заключение

Патогенетический механизм образования лейомиомы остается неясным, хотя доказана роль прогестерона в стимуляции роста, а также установлены такие факторы риска, как возраст и расовая принадлежность, что позволяет предполагать частичную обусловленность предрасположенности к данному заболеванию генными характеристиками. Необходимы дальнейшие исследования в области изучения взаимодействия прогестерона и сигнальных путей факторов роста при лейомиоме.

Главными целями терапии являются облегчение симптомов (улучшение качества жизни пациенток), уменьшение размеров опухолевого узла, а также поддержание либо улучшение показателей фертильности. Ввиду того, что лейомиомы в большинстве своем представляют собой доброкачественные новообразования, в первую очередь следует рассматривать наиболее консервативные методы ведения данного заболевания, в особенности для пациенток, желающих сохранить матку либо планирующих беременность в будущем. В данном отношении перспективным представляется медикаментозная терапия селективными модуляторами рецепторов прогестерона, особенно учитывая наличие доказательной базы по участию прогестерона в стимуляции роста лейомиомы. Несмотря на то, что на данный момент такой метод терапии носит краткосрочный характер и показан как средство дооперационного воздействия, есть все предпосылки для его долгосрочного применения. Необходимы дальнейшие исследования в области эффективности и безопасности этого вида терапии, так как полученные данные свидетельствуют о возможности терапии селективными модуляторами рецепторов прогестерона в качестве альтернативы инвазивным методам лечения разной степени интенсивности, таким как гистерэктомия, миомэктомия, миолиз, абляция эндометрия.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ

Мекан Рахимбердыевич Оразов - кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии с курсом перина-тологии медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва E-mail: [email protected]

ЛИТЕРАТУРА

1. Singh S.S., BeLLand L. Contemporary management of uterine fibroids: focus on emerging medical treatments // Curr. Med. Res. Opin. 2015 Jan. VoL. 31, N 1. P. 1-12. doi: 10.1185/03007995.2014.982246. Epub 2014 Nov 12.

2. Tafi E., ScaLa C., Leone U., Maggiore R. et aL. Drug safety evaluation of uLipristaL acetate in the treatment of uterine fibroids // Informa HeaLthcare. 10.1517/14740338.2015.1021773. 2015. Informa UK, Ltd. ISSN 1474-0338, e-ISSN 1744-764X

3. XiaoLi Wu, Jing Ling, Ziyi Fu, Chenbo Ji et aL. Effects of miRNA-197 overexpression on proLiferation, apoptosis and migration in LevonorgestreL treated uterine Leiomyoma ceLLs // Biomed. Pharmacother. 2015. VoL. 71. P. 1-6. URL: http://dx.doi.org/10.1016Zj.biopha.2015.02.004, 07533322/2015 ELsevier Masson SAS.

4. Borahay M.A., Vincent K., Motamedi M. et aL. NoveL effects of simvastatin on uterine fibroid tumors: in vitro and patient-derived xenograft mouse modeL study // Am. J. Obstet. GynecoL. 2015. VoL. 213. P. 196. e1-e8.

5. Yebing Wang, Guowei Feng, Jiyuan Wang, Yu Zhouet aL. DifferentiaL effects of tumor necrosis factor-a on matrix metaLLoproteinase-2 expression in human myometriaL and uterine Leiomyoma smooth muscLe ceLLs // Hum. Reprod. 2015. VoL. 30, N 1. P. 61-70. URL: doi:10.1093/humrep/ deu300

6. Donnes J., Hudeck R., Donnez O., MatuLe D. et aL. Efficacy and safety of repeated use of uLipristaL acetate in uterine fibroids // FertiL. SteriL. 2015. Febr. VoL. 103, N 2. URL: http://dx.doi.org/10.1016/ j.fertnstert.2014.10.038

7. Commandeur A.E., Styer A.K., Teixeira J.M. Epidemiological and genetic clues for molecular mechanisms involved in uterine leiomyoma development and growth // Hum. Reprod. Update. 2015. Vol. 21, N 5, P. 593-615. doi:10.1093/humupd/dmv030

8. Carranza-Mamane B., Sherbrooke Q.C., HaveLock J., Vancoover B.C. et al. The Management of Uterine Fibroids in Women with Otherwise Unexplained Infertility. SOGC Clinical Practice Guideline, No. 321, March 2015 // J. Obstet. Gynaecol. Can. 2015. Vol. 37, N 3. P. 277-285.

9. Perez-Lopez F.R. ULipristaL acetate in the management of symptomatic uterine fibroids: facts and pending issues // Climacteric. 2015. VoL. 18. P. 177-181. doi: 10.3109/13697137.2014.981133

10. Stewart E.A., Solomon C.G. Uterine fibroids // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 372. P. 1646-1655. doi: 10.1056/NEJMcp1411029

11. Vidushi KuLshrestha, ALka KripLani, Nutan AgarwaL, Neetu Sareen et aL. Low dose mifepristone in medical management of uterine Leiomyoma-An experience from a tertiary care hospital from north India // Indian J. Med. Res. 2013 Jun. VoL. 137, N 6. P. 11541162.

12. KuLshrestha V., KripLani A., AgarwaL N. et aL. Low dose mifepristone in medicaL management of uterine Leiomyoma-An experience from a tertiary care hospitaL from north India // Indian J Med Res. 2013; VoL. 137 (6): 1154-62.