CC BY
105
В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ
Улипристала ацетат в лечении миомы матки
А.В. Тигиева
ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», Москва
Миома матки - одно из самых распространенных гинекологических заболеваний.
Основной метод лечения миомы матки - хирургический. До сих пор не разработан достаточно эффективный препарат для медикаментозного лечения этой патологии. Данные клинических иссле-
дований подтверждают успешность применения селективных модуляторов рецепторов прогестерона. Улипристала ацетат - селективный модулятор прогестероновых рецепторов, эффективен для предоперационного лечения миомы матки и контроля гиперменореи.
Ключевые слова:
миома матки,
улипристала
ацетат,
селективные
модуляторы
прогестероновых
рецепторов
Ulipristal acetate in leiomyomas treatment
A.V. Tigieva
Peoples' Friendship University, Moscow
Leiomyoma is one of the most common gyneco- Studies have shown the effectiveness of the pro- Key words:
logical diseases. The main treatment for uterine fi- gesterone receptor modulator ulipristal acetate in leiomyoma,
broids is surgery. An effective drug for the treatment the preoperative treatment of leiomyomas and the ulipristal
of this pathology is not still developed. control of concomitant menorrhagia. acetate, selective
progesterone
receptor modulators
Миома матки - наиболее часто встречающаяся доброкачественная опухоль у женщин репродуктивного возраста. По данным статистики, миома диагностируется у 20-40% женщин фертильного возраста [7].
Наиболее частым симптомом миомы матки является ме-нометроррагия, приводящая к развитию железодефицитной анемии, а также отмечаются тазовые боли, нарушение репродуктивной функции и функции соседних органов [7].
Несмотря на распространенность миомы матки, причины ее остаются неясными. К факторам риска относят принадлежность к афроамериканской расе, наследственность, раннее менархе вследствие увеличения активности клеточного деления, характерного для миометрия в репродуктивный период, повышенный риск мутаций в генах, отвечающих за пролиферацию миометрия, синдром полики-стозных яичников, ожирение (при повышении массы тела на 10 кг риск развития миомы матки увеличивается на 21%, а при повышении индекса массы тела на 1 единицу -на 6%), повышенное артериальное давление, а также сахарный диабет [4, 12, 13]. Высокая частота заболевания в репродуктивном возрасте и снижение в постменопаузе подтверждает зависимость роста миомы от гормонов яич-
ника. Считается, что риск развития миомы матки значительно возрастает у нерожавших женщин, при этом у рожавших он уменьшается с увеличением количества родов, это связано с повышением свертываемости крови и развивающейся вследствие этого транзиторной ишемией во время родов [14]. Однако эта закономерность не всегда соблюдается: известно, что в начале ХХ в. графиня С.А. Толстая перенесла гистеректомию по поводу миомы матки, родив 13 детей [4].
Основной метод лечения миомы матки - хирургический. В настоящее время применяют гистерэктомию, миомэк-томию, гистерорезектоскопическое удаление узлов, эмболи-зацию маточных артерий, фокусированную ультразвуковую абляцию опухоли под МРТ-контролем. Выбор хирургического метода лечения зависит от локализации миоматозного узла, жалоб, возраста пациентки. Несмотря на развитие современных технологий, у 8 из 10 женщин проводятся радикальные операции на матке, а миома матки - наиболее частая причина для выполнения гистерэктомии [2, 15, 17]. При этом до 30% всех радикальных операций влечет за собой развитие постгистерэктомического синдрома, что существенно влияет на качество жизни пациенток [4]. Миомэктомия, вы-
А.В. Тигиева
УЛИПРИСТАЛА АЦЕТАТ В ЛЕЧЕНИИ МИОМЫ МАТКИ
полненная при помощи лапаротомии или лапароскопии, сопровождается образованием спаек и возможным рецидивом заболевания [2].
В связи с многочисленными осложнениями становится ясно, насколько актуальна проблема медикаментозного лечения миомы матки, которое в настоящее время применяется только для уменьшения выраженности симптомов.
До сих пор не разработан эффективный и хорошо переносимый лекарственный препарат для лечения этой патологии. Применение агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ) сопровождается тяжелыми побочными эффектами, обусловленными низким уровнем эстрогена.
В последние годы активно изучается роль прогестерона в патогенезе миомы матки, а данные клинических исследований подтверждают роль прогестерона и рецепторов прогестерона в увеличении размеров миомы [1, 3, 11]. Около 90% клеток миомы содержат рецепторы прогестерона. Клетки миоматозного узла обладают высокой митотической активностью. Рост миоматозного узла происходит за счет дисбаланса клеточной пролиферации и апоптоза. Под влиянием эстрадиола и прогестерона стимулируются пролифера-тивные процессы. Эстрогены способны повышать экспрессию рецепторов прогестерона. Прогестерон блокирует влияние эстрогенов угнетая экспрессию их рецепторов и непосредственно через рецепторы прогестерона [4]. Существует 2 типа рецепторов прогестерона - А и В. Они относятся к семейству ядерных рецепторов и активируют транскрипцию [3]. Эти 2 типа рецепторов аналогично связывают стероидные гормоны, но отличаются по функции в зависимости от типа клеток и активатора экспрессии - гена-мишени [4]. Проге-стероновые рецепторы типа В - более сильные активаторы транскрипции, они реализуют долгосрочные эффекты.
При определенных условиях А-тип может действовать как лигандозависимый трансабдоминальный репрессор других стероидных рецепторов [3, 4].
Первая публикация об антагонисте прогестерона RU-486, известном во всем мире как мифепристон, появилась в 1981 г. [3]. Однако, найдя широкое применение в качестве препарата для медикаментозного аборта, мифепристон ограниченно проявил свои терапевтические возможности в отношении миомы матки [4].
Улипристала ацетат (Эсмия®, Gedeon Richter) - селективный модулятор прогестероновых рецепторов, обладает смешанными агонистическими-антагонистическими свойствами, оказывает антипролиферативный, антифиброзный эффекты, индуцирует апоптоз в клетках миоматозного узла, не влияя на здоровый миометрий [4, 5, 16]. Селективно блокируя влияние прогестерона в гипофизе, улипристала ацетат (УПА) уменьшет секрецию лютеинизирующего и частично фолликулостимулирующего гормонов, приводя к ановуляции, при этом концентрация эстрадиола характерна для середины фолликулярной фазы, что позволяет избежать симптомов гипоэстрогении [3]. Развивается гипо-физарно-индуцируемая аменорея. Влияние на другие гормоны (тиреотропный, адренокортикотропный, пролактин) отсутствует.
УПА как селективный модулятор прогестероновых рецепторов может оказывать специфические изменения эндо-
метрия. Особенности влияния УПА на эндометрий получило название PAEC: Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes. Эти изменения эндометрия могут быть ошибочно приняты за гиперплазию эндометрия, когда на фоне слабой пролиферации в эндометрии отмечается ки-стозное расширение желез, которое обратимо и не требует прекращения лечения [4]. Эффективность и безопасность УПА была подтверждена многочисленными клиническими исследованиями. В 2012 г. национальной группой ученых под руководством профессора Donnez было проведено двойное слепое рандомизированное плацебо-контроли-руемое исследование - PEARL I [8]. В исследование были включены женщины с миомой матки, отягощенной гиперменореей и связанной с нею анемией. Пациентки были разделены на 2 группы (96 человек в 1-й группе и 98 - во 2-й), получали по 5 и 10 мг улипристала в течение 13 нед. Группу контроля составили 48 женщин, принимавших плацебо. УПА обеспечивал эффективный контроль гиперменореи, приводил к уменьшению объема миомы матки, связанных с миомой матки болей, а также клинически значимому повышению уровня гемоглобина, уменьшению.
Контроль обильных кровотечений к 13-й неделе составил в 1-й группе - 91%, во 2-й - 92% и в 3-й -19% (р<0,001). Уменьшение объема матки составило 34, 28 и 6% соответственно [8].
Той же группой ученых было проведено другое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование PEARL II [9], в котором приняли участие 307 пациенток с теми же симптомами [17]. Оценивалась эффективность УПА (в дозировке 5 и 10 мг) в сравнении с аГнРГ (лейпролида ацетатом - ЛА) - на протяжении 13 нед.
1-ю группу составили 93 женщины, принимавшие по 5 мг УПА, 2-ю - 103 пациентки, принимавшие по 10 мг УПА, 3-ю -101 пациентка, получавшая 3 внутримышечные инъекции (3,75 ЛА) 1 раз в мес.
Через 13 нед исследования менструальные кровотечения стали умеренными у 90% женщин 1-й группы, 98% -
2-й группы и 89% - 3-й группы.
Сокращение миоматозных узлов отмечено на 36% и 42% в группах получавших 5 и 10 мг УПА, соответственно, и на 53% - в группе, получавшей ЛА. У пациенток, получавших ЛА, уменьшение объема матки было статистически более выражено, а на фоне УПА быстрее была достигнута аменорея, реже отмечались побочные эффекты. По окончании клинического исследования около половины пациенток были прооперированы, эффект медикаментозного лечения (у отказавшихся от оперативного вмешательства пациенток) был более устойчив.
Результаты третьего клинического исследования PEARL III, опубликованы в 2014 г. [10]. Целью PEARL III была оценка эффективности и приемлемости длительного применения препарата. В исследование вошли 209 женщин с миомой матки, которые получали УПА до 4 курсов по 12 нед. После I курса УПА аменорея наблюдалась у 79% женщин, после II курса - у 89%, после III курса -у 88% и 90% после IV курса УПА. По данным биопсии, во всех результатах обнаруживались доброкачественные изменения без гиперплазии.
АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №3 2014
87
В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ
У женщин получавших повторные курсы УПА миоматозные узлы продолжали уменьшаться, достигая медианного уменьшения - 72,1%. Через 3 мес после последнего курса уменьшение размера миоматозных узлов сохранялось в 58,8% случаев, что позволяет предположить, что курсы УПА с большими перерывами в приеме могут вызвать регресс заболевания.
В настоящее время УПА (Эсмия®, Gedeon Richter) зарегистрирован в Российской Федерации для предоперационной подготовки женщин с миомой матки. Рекомендованная пе-роральная доза препарата 5 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки. Лечение продолжается 3 мес. Допускается однократное повторное проведение 3-месячного курса терапии. Повторный курс терапии надо начинать не ранее 2-го менструального цикла после окончания 1-го курса, в течение 1-й недели.
Уменьшение размера миоматозного узла дает возможность выбора объема операции и хирургического доступа. Особого внимания заслуживает и тот факт, что после терапии УПА граница между здоровым миометрием и миомой визуализируется так же четко, как у пациенток, не получавших лечения, что способствует более простому ходу операции [3].
УПА представляет перспективное направление в самостоятельном медикаментозном лечении миомы матки. Данные последнего исследования PEARL III подтверждают эффективность и безопасность длительного применения УПА, а продолжающиеся клинические исследования PEARL IV дают надежду, что этот препарат займет достойное место в лечении миомы матки.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Тигиева Анна Вячеславовна - врач акушер-гинеколог, аспирант кафедры акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», Москва Е-таИ: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Адамян Л.В., Зайратьянц О.В., Тихомиров А.Л. и др. Антипролиферативное и проапоптотическое действие селективного модулятора рецепторов прогестерона улипристала на лейомиомц матки in vivo // Пробл. репродукции. -2014. - № 3. - С. 25-28.
2. Адамян Л.В., Козаченко А.В., Ревазова З.В. Новые подходы к медикаментозному лечению симптомной миомы матки // Пробл. репродукции. - 2013. - № 3. - С. 21-23.
3. Коренная В.В., Подзолкова Н.М. Улипристал ацетат в лечении миомы матки // Гинекология. - 2013. - № 15, № 6. - С. 58-61.
4. Радзинский В.Е. Архипова М.П. Миома матки: проблемы и перспективы начала века // Медицинский совет. -2014. - С. 2-4.
5. Тихомиров А.Л., Казенашев В.В. Улипристал ацетат -новые возможности в лечении лейомиомы матки // Акуш. и гин. - 2013. - № 9. - С. 97-100.
6. Тихомиров А.Л. Миома, патогенетическое обоснование органосохраняющего лечения. Монография. - М., 2013.
7. Тихомиров А.Л. Новые возможности патогенетической терапии миомы матки // Гинекология. - 2013. - Т. 15, № 3. - С. 36-38.
8. Donnez J., Tatarchuk T.T., Bouchard P. et al. for the PEARL I Study Group. Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery // N. Engl. J. Med. - 2012. -Vol. 366. - P. 409-420.
9. Donnez J., Tomaszewski J., Vazquez F. et al. for the PEARL II Study Group. Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids // N. Engl. J. Med. - 2012. - Vol. 366. -P. 421-432.
10. Donnez J., Tomaszewski J., Vazquez F. et al., for the PEARL III Study Group. Long term treatment // Gynecology and Menopause. - 2014. - P. 9-18.
11. Ishikawa H., Ishi K., Serna V.A., Kakazu R. Progesterone is essential for maintenance and growth of uterine leiomyoma // Endocrinology. - 2010. - Vol. 151, N 6. - P. 2433-2442.
12. Makinen N., Heinonen H.R., Moore S. et al. MED12 exon 2 mutations are common in uterine leiomyomas from South African patients // Oncotarget. - 2011. - Vol. 2, N 2. - P. 966999.
13. Makinen N., Mehine M., Tolvanen J. et al. MED12, the mediator complex subunit 12 gene, is mutated at high frequency in uterine leiomyomas // Science. - 2011. - Vol. 334. -P. 252-255.
14. Rabe T., Ahrendt H.J., Albring C. et al. Ulipristal Acetate for treatment of symptomatic uterine fibroids and myoma-related hypermenorrhea // J. Reproduktionsmed. Endokrinol. -2012. - Vol. 9, N 2. - P. 106-126.
15. Stewart E.A. Uterine fibroids and evidence-based medicine - not an oxymoron // N. Engl. J. Med. - 2012. -Vol. 366. - P. 471-473.
16. Yoshida S., Ohara N., Xu Q. et al. Cell type specifications of progesterone receptor modulators in the regulation of uterine leiomyoma growth // Semin. Reprod. Med. -2010. - Vol. 28. - P. 260-273.
17. Prevalence, symptoms and management of uterine fibroids: an international internet-based survey of 21,746 women / Zimmermann A., Bernuit D., Gerlinger C. et al. // BMC Women's Health. - 2012. - Vol. 12. - P. 6. doi:10.1186/1472-6874-12-6.
