CC BY
14© Коллектив авторов, 2014
Опыт применения высокодозной химиотерапии у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой с поражением яичка
Е.С. НЕСТЕРОВА1, Я.К. МАНГАСАРОВА1, Е.А. БАРЯХ1, А.В. ГУБКИН2, Т.Н. ТОЛСТЫХ3, А.И. ЛУКИНА3, А.М. КОВРИГИНА1, Е.В. ДОМРАЧЕВА1, Н.Г. ЧЕРНОВА1, Д.С. МАРЬИН1, E.E. ЗВОНКОВ1, Э.Г. ГЕМДЖЯН1, С.К. КРАВЧЕНКО1
1ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва; 2Центральная клиническая больница №2 им. Семашко ОАО РЖД, Москва; 3ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева» Минздрава России, Москва
Experience with high-dose chemotherapy in patients with testicular diffuse large B-cell lymphoma
E.S. NESTEROVA1, Ya.K. MANGASAROVA1, E.A. BARYAKH1, A.V. GUBKIN2, T.N. TOLSTYKH3, A.I. LUKINA3, A.M. KOVRIGINA1, E.V. DOMRACHEVA1, N.G. CHERNOVA1, D.S. MARYIN1, E.E. ZVONKOV1, E.G. GEMDJIAN1, S.K. KRAVCHENKO1
'Hematology Research Center, Ministry of Health of Russia, Moscow; 2N.A. Semashko Central Clinical Hospital Two, OAO «ZhD» Moscow; 3D. Rogachev Federal Research and Clinical Center for Pediatric Hematology, Oncology, and Immunology, Ministry of Health of Russia, Moscow
Резюме
Цель исследования. Оценить эффективность высокодозной терапии по протоколу ДВККЛ-ЦНС-2007 у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДВККЛ) с поражением яичка.
Материалы и методы. Из 408 пациентов мужского пола с неходжкинской лимфомой в исследование включено 8 больных ДВККЛ с первичным вовлечением яичка (у 3) или с генерализованной стадией ДВККЛ, у которых клиническая картина дебютировала с поражения яичка (у 5) в возрасте от 50 до 69 лет (медиана возраста 55,5 года). Данные пациенты наблюдались с 2007 по 2013 г. в ФГБУ «Гематологический научный центр» (ГНЦ) Минздрава России. Системная химиотерапия проводилась согласно протоколу ДВККЛ ЦНС-2007.
Результаты. В первой линии терапии протокол ДВККЛ ЦНС-2007 выполнен у 7 пациентов. Одному пациенту на первом этапе диагностики установлен диагноз анапластической семиномы, в связи с чем произведена орхифуникулэктомия справа и в дальнейшем проведена лучевая терапия на область мошонки в суммарной очаговой дозе 34 Гр. В рецидиве заболевания данный пациент включен в протокол лечения ДВККЛ ЦНС-2007. Количество курсов ПХТ (4 или 6) определялось периодом достижения полной ремиссии. После завершения полихимиотерапии по схеме ДВККЛ-ЦНС-2007 полная ремиссия достигнута у 6 пациентов, в 2 случаях отмечалось первично-резистентное течение заболевания. В настоящий момент 6 пациентов живы в первой полной ремиссии при медиане наблюдения 50 (10—54) мес.
Заключение. Полученные результаты позволяют предположить, что терапия в высоких дозах согласно протоколу ДВККЛ-ЦНС-2007 у больных ДВККЛ с поражением яичка позволяет достичь полной ремиссии заболевания, увеличить общую и «бессобытийную» выживаемость пациентов. Для подтверждения данного факта необходимо большее количество наблюдений.
Ключевые слова: лимфома, диффузная В-крупноклеточная лимфома, проспективное исследование, частотный анализ, высокодозная химиотерапия, яички.
Aim. To evaluate the efficiency of high-dose therapy according to the DLBL-CNS-2007 protocol in patients with testicular diffuse large B-cell lymphoma (DLBL).
Subjects and methods. Out of 408 male patients with non-Hodgkin lymphoma, 8 patients aged 50 to 69 years (median age 55.5 years) with primary testicular (n=3) or with generalized-stage testicular DLBL (n=5) were included in the study. These patients were followed up at the Hematology Research Center, Ministry of Health of the Russian Federation, in 2007 to 2013. Systemic chemotherapy was performed in accordance with the DLBL-CNS-2007 protocol.
Results. The DLBL-CNS-2007 protocol was implemented in first-line therapy in 7 patients. At the first diagnostic stage, one patient was found to have anaplastic seminoma; in this connection right orchifuniculectomy was carried out, followed by radiotherapy applied to the scrotal region in a total focal dose of 34 Gy. This patient with disease recurrence was included in the DLBL-CNS-2007 treatment protocol. The number of polychemotherapy (PCT) cycles (n=4 or 6) was determined by the time to achieve complete remission. After completion of DLBL-CNS-2007 PCT, 6 patients achieved complete remission; the primary resistant disease was noted in 2 cases. At this moment 6 patients are alive in first complete remission during the median follow-up of 50 months (10-54 months).
Conclusion. The findings suggest that high-dose therapy according to the DLBL-CNS-2007 protocol in patients with testicular DLBL can achieve complete remission and increase overall and event-free survival rates. This fact should be borne out by a large number of observations.
Key words: lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, prospective study, frequency analysis, high-dose chemotherapy, testicles.
ГТБ — гематотестикулярный барьер
ГЭБ — гематоэнцефалический барьер
ДВККЛ — диффузная В-крупноклеточная лимфома
ИГХА — иммуногистохимический анализ
КТ — компьютерная томография
ЛДГ — лактатдегидрогеназа
ЛТ — лучевая терапия
ЛУ — лимфатические узлы
МРТ — магнитно-резонансная томография
НХЛ — неходжкинская лимфа
ОВ — общая выживаемость
ОФЭ — орхифуникулэктомия
ПХТ — полихимиотерапия
ПЭТ — позитронно-эмиссионная томография
СОД — суммарная очаговая доза УЗИ — ультразвуковое исследование ХТ — химиотерапия ЦНС — центральная нервная система
Лимфома яичка относится к редкому варианту лим-фопролиферативных заболеваний. Поражение яичка может выявляться при множественной миеломе, лейкозах, лимфомах (ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфо-ме, диффузной В-крупноклеточной лимфоме (ДВККЛ), фолликулярной лимфоме, лимфоме Беркитта, МЛЬТ-лимфоме). Среди всех лимфопролиферативных заболеваний ДВККЛ встречается в 1—9% всех новообразований яичек, 1% всех неходжкинских лимфом (НХЛ) и 4% всех экстранодальных НХЛ. Медиана возраста пациентов составляет 60 лет [1, 2]. Вовлечение яичка может наблюдаться при генерализации опухолевого процесса. В качестве отдельной нозологической формы выделяют первичную ДВККЛ яичка, имеющую характерную клиническую картину, отличающуюся по терапевтическим подходам и прогнозу. В большинстве случаев заболевание клинически проявляется односторонним безболезненным увеличением яичка, реже в сочетании с В-симптомами: лихорадкой, ночными потами и снижением массы тела. Пора-
Сведения об авторах:
Кравченко Сергей Кириллович — к.м.н., доц., зав. научно-клиническим отд-нием химиотерапии и интенсивной терапии гематологических заболеваний с биохимической функциональной группой; e-mail: [email protected]
Мангасарова Яна Константиновна — к.м.н., врач-гематолог научно-клинического отд-ния химиотерапии и интенсивной терапии гематологических заболеваний с биохимической функциональной группой; e-mail: [email protected]
Барях Елена Александровна — к.м.н., н.с. научно-клинического отд-ния химиотерапии и интенсивной терапии гематологических заболеваний с биохимической функциональной группой; e-mail: [email protected]
Губкин Андрей Владимирович — к.м.н., зав. гематологическим отд-нием; e-mail: [email protected]
Толстых Татьяна Николаевна — н.с. отд. оптимизации лечения подростков и молодых взрослых гематологическими заболеваниями; e-mail: [email protected]
Лукина Александра Ивановна — н.с. отд. оптимизации лечения подростков и молодых взрослых гематологическими заболеваниями; e-mail: [email protected]
Ковригина Алла Михайловна — д.б.н., зав. патолого-анатомиче-ским отд-нием; e-mail: [email protected] Домрачева Елена Васильевна — д.м.н., проф.; e-mail: [email protected] Чернова Наталья Геннадьевна — к.м.н., врач-гематолог научно-клинического отд-ния химиотерапии и интенсивной терапии гематологических заболеваний с биохимической функциональной группой; e-mail: [email protected]
Марьин Дмитрий Сергеевич — врач-гематолог научно-клинического отд-ния химиотерапии и интенсивной терапии гематологических заболеваний с биохимической функциональной группой; e-mail: [email protected]
Звонков Евгений Евгеньевич — д.м.н., зав. отд-нием высокодозной химиотерапии лимфом; e-mail: [email protected] Гемджян Эдуард Георгиевич — с.н.с. лаб. биостатистики; e-mail: [email protected]
жение контралатерального яичка встречается в 19,5% случаев и может быть выявлено как в дебюте заболевания, так и спустя несколько месяцев/лет после орхифуникулэкто-мии (ОФЭ) [3]. В опухолевый процесс часто вовлекаются придаток яичка, семенной канатик и/или мошонка, в 20—30% случаев могут поражаться регионарные лимфатические узлы (ЛУ), чаще забрюшинные, а также экстра-нодальные области: центральная нервная система (ЦНС), кожа, легкие, реже — простата, почки, печень, плевра. Частота вовлечения ЦНС колеблется от 6 до 16,5%. При метастазировании в ЦНС опухолевые очаги могут локализоваться в мозговых оболочках, эпидуральном пространстве и паренхиме головного мозга [2].
Диагноз устанавливают на основании комплексной диагностики: цитологического, гистологического, имму-ногистохимического и кариологических методов исследования биоптата яичка.
При морфологическом исследовании ДВККЛ яичка опухолевые клетки имеют крупные размеры со скудной цитоплазмой и крупным округлым или овальным ядром с отчетливыми 2—4 нуклеолами или одним центрально расположенным ядром, что служит классическим проявлением ДВККЛ.
В ряде случаев опухолевые клетки имеют причудливые, многодольчатые ядра. Одной из необычных находок являются удлиненные тонкие лимфоидные клетки с искривленным или неправильной формой ядром. Этот редкий морфологический вариант крупноклеточной лимфо-мы назван «саркоматоидная» лимфома, или лимфома из клеток веретеновидной формы («spindle cell» lymphoma) [4], который не входит в классификацию ВОЗ. Большинство саркоматоидных лимфом относятся к Т-клеточным или анапластическим крупноклеточным лимфомам [5], хотя этот морфологический вариант также может встречаться и при ДВККЛ яичка [6].
В классификации ВОЗ в зависимости от молекуляр-но-генетического и иммуногистохимического анализа (ИГХА) опухолевой ткани идентифицированы 3 основных типа ДВККЛ, 2 из которых имеют отношение к ДВККЛ c поражением яичка [7, 8]: ДВККЛ из В-клеток терминального центра (germinal center B-cell like type — тип GCB) и ДВККЛ из В-клеток постгерминальной диф-ференцировки (activated B-cell — тип ABC).
ДВККЛ из В-клеток герминального центра — наиболее частый тип ДВККЛ, при котором опухолевые клетки экспрессируют большинство антигенов, характерных для нормальных В-клеток герминального центра (CD10, BCL6, GCET2). Иммуногистохимическое определение
Для корреспонденции:
Нестерова Екатерина Сергеевна — к.м.н., н.с. научно-клинического отд-ния химиотерапии и интенсивной терапии гематологических заболеваний с биохимической функциональной группой; тел.: +7(495)612-2361; e-mail: [email protected]
маркеров CD10, ВСЬ-6, FOXP1 и МиМ-1 позволяет проводить дифференциальную диагностику между типами GCB- и поп^СВ ДВККЛ.
При втором типе ДВККЛ в опухолевой ткани наблюдается высокая экспрессия ядерных транскрипционных факторов (NF-%B). Данный тип ДВККЛ обладает негативной экспрессией CD10, позитивной экспрессией IRF4/MUM-1, а экспрессия ВСЬ6 может быть как позитивной, так и негативной, а также позитивна экспрессия FOXP1. Результаты молекулярного и ИГХА опухолевой ткани при ДВККЛ с поражением яичка позволяют отнести данный тип опухоли к ДВККЛ поп^СВ, который имеет более агрессивное, чем у ДВККЛ типа GCB, клиническое поведение [9, 10].
Помимо основных иммуногистохимических маркеров CD10, ВСЬ-6, FOXP1 и МиМ-1, опухолевые клетки экспрессируют общий лейкоцитарный антиген CD45, В-клеточный маркер CD20; возможна также экспрессия CD30. Среди опухолевых клеток разрозненно встречаются CD3-позитивные реактивные Т-клетки. Индекс про-лиферативной активности при ДВККЛ вариабельный и составляет 40—100% [11].
При ДВККЛ встречается множество хромосомных нарушений, однако определяющих хромосомных аберраций, которые позволяли бы точно диагностировать ДВККЛ, нет [12, 13].
Наиболее частым нарушением при ДВККЛ является перестройка локуса 3д27, выявляющаяся в 40% случаев [14, 15]. Транслокация (14;18)(д32;д21) встречается в 20— 30% случаев ДВККЛ [16, 17], делеция 6д21-22 — в 40% случаев ДВККЛ из активированных клеток и в 20% случаев ДВККЛ из В-клеток терминального центра [12]. Частыми нарушениями являются множественные хромосомные абберации del 1д, ту 6р, трисомия хромосом 3, 7, 12, 18, 21 [18], крайне редко выявляется 1(2;17)(р23^23) [19]. Перестройка локуса гена е-ИУС при ДВККЛ наблюдается в 5—10% случаев и ассоциирована с неблагоприятным прогнозом заболевания [20].
Стандарты лечения ДВККЛ с поражением яичка до сих пор не разработаны. Основу лечения составляют ОФЭ и системная химиотерапия (ХТ). ОФЭ позволяет в полном объеме предоставить материал для диагностических исследований и удалить трудно поддающуюся хи-миотерапевтическому воздействию опухоль [21]. В отечественной и международной литературе мы не встретили данных, касающихся сравнительной оценки эффективности ОФЭ без системной химиотерапии и комбинированной терапии (ОФЭ в сочетании с полихимиотерапией — ПХТ).
Профилактическая лучевая терапия (ЛТ) на контра-латеральное яичко и регионарные ЛУ рассматривается при стадиях заболевания 1Е и 11Е (минимальные клинические рекомендации Европейского общества медицинской онкологии — ESMO).
Профилактическое облучение мошонки и профилактика нейролейкемии с помощью интратекального введения антиметаболитов (метотрексата или цитарабина) осуществляются с целью предотвращения рецидива в кон-тралатеральном яичке и ЦНС [2]. Ряд исследователей сочетают интратекальное введение метотрексата или цита-рабина с системным введением одного из этих препаратов. В связи с плохой переносимостью цитарабина в груп-
пе пожилых пациентов целесообразно введение метотрек-сата в дозе 1,5—3 г/м2 [22].
Стандартными химиотерапевтическими режимами первой линии терапии являются курсы по программе R-CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон). При этом 3-летняя общая выживаемость (ОВ) больных ДВККЛ с поражением яичка после ОФЭ в сочетании с последующими курсами R-CHOP составляет 30—60% [23—25].
Высокий процент рецидивов в контралатеральном яичке и ЦНС [2, 23, 26], возможно, объясняется способностью опухолевых клеток проникать через гематотестикулярный (ГТБ) и гематоэнцефалический барьеры (ГЭБ), которые являются механическими препятствиями для проникновения химиопрепаратов, использующихся в стандартных курсах ХТ.
Основу ГТБ составляют клетки Сертоли, образующие между собой прочные межклеточные соединения — плотные контакты, располагающиеся в том месте, где половые клетки окончательно перестают быть стволовыми и достигают терминальной стадии дифференцировки: спер-матоциты первого порядка «готовятся» к первому делению мейоза. ГТБ постоянно обновляется за счет следующего механизма: сперматоциты при движении по семенному канальцу достигают ГТБ, в результате чего у их ба-зальной части образуется новый, второй слой барьера и они оказываются внутри отдельного компартмента. При миграции сперматоциты разрушают старый, апикальный слой, в результате чего новый, базальный слой остается единственным барьером до тех пор, пока к нему не подойдут новые сперматоциты. Установлено, что большую роль в процессе самообновления ГТБ играет белок клаудин-3 — один из представителей семейства клаудинов (трансмембранные белки, образующие параклеточный барьер). Белок клаудин-3 участвует в формировании «новых» контактов, в «старых» он практически не встречается.
Таким образом, новый слой ГТБ образуется при участии клаудина-3, однако по мере истощения клеточного взаимодействия белок клаудин-3 заменяется белком клау-дином-11 и вовсе исчезает из плотных контактов [27].
Основным элементом структуры ГЭБ являются эндо-телиальные клетки, подобно клеткам Сертоли, образующие между собой плотные контакты. В структуру ГЭБ также входят перициты и астроциты [28].
Белками, обеспечивающими адгезию эндотелиаль-ных клеток и формирование плотных контактов, служат клаудин-5 и клаудин-24 [29]. Таким образом, учитывая, что в обеспечении плотности ГТБ и ГЭБ принимают участие белки одной группы (клаудины-3, 5, 11, 24), можно предположить, что опухолевые клетки ДВККЛ обладают тропностью к данной группе белков и этим может объясняться проникновение опухолевых клеток в определенные «изолированные» структуры: ЦНС и яички.
В связи с минимальной эффективностью хирургических вмешательств, ЛТ и подобных CHOP режимов в лечении ДВККЛ с поражением яичка, идея разработки новых, более эффективных протоколов терапии с включением препаратов, проникающих через ГТБ и ГЭБ, является весьма актуальной.
В 2007 г. в ГНЦ предложен протокол терапии первичных ДВККЛ ЦНС. Основной целью данного протокола явилось включение химиотерапевтических препаратов,
Результаты цитогенетического исследования биоптатов опухолей яичка
Пациент
BCL2
транслокация с вовлечением локу-сов гена/дополнительные сигналы от локусов гена
BCL6
транслокация с вовлечением локу-сов гена/дополнительные сигналы от локусов гена
C-MYC
транслокация с вовлечением локу-сов гена/дополнительные сигналы от локусов гена
Дополнительные сигналы от локусов гена Не выявлено
Дополнительные сигналы от локусов гена Не выявлено Дополнительные сигналы
от локусов гена Дополнительные сигналы от локусов гена Не выявлено
Дополнительные сигналы от локусов гена Транслокация с вовлечением локусов гена Не выявлено
Не выявлено Транслокация с вовлечением локусов гена Дополнительные сигналы от локусов гена Не выявлено
Не выявлено
Не выявлено
Дополнительные сигналы от локусов гена Не выявлено Не выявлено
Дополнительные сигналы от локусов гена Не выявлено
проникающих через ГЭБ. Принимая во внимание высокий процент рецидивов ДВККЛ яичка в ЦНС, мы применили протокол при лечении пациентов с данным видом лимфомы. Протокол включает два ротирующихся курса ХТ:
1-й курс А: метотрексат 1000 мг/м2, внутривенно в 1-й день; дексаметазон 10 мг/м2 внутривенно в 1—5-й день; винкристин 1,4 мг/м2 (но не более 2 мг) внутривенно в 1-й день; ифосфамид 800 мг/м2 внутривенно в 1—5-й день; идарубицин 20 мг/м2 внутривенно в 3-й день; цитарабин 150 мг/м2 внутривенно 2 раза в день в 4—5-й день; тенипо-зид 50 мг/м2 внутривенно в 4—5-й день; темодал 150 мг/м2 внутрь в 1—5-й день.
2-й курс В: натулан 35 мг/м2 внутрь в 1—14-й день; со-лумедрол 500 мг внутривенно в 1—4-й день, 250 мг внутривенно в 5—8-й день; цисплатин 100 мг/м2 внутривенно круглосуточно во 2-й день; мюстофоран 100 мг/м2 внутривенно в 1-й день; темодал 150 мг/м2 внутрь в 1—5-й день.
Суммарно пациентам проводилось 4—6 курсов ХТ.
Материалы и методы
В период с 2001 по 2013 г. в ГНЦ у 17 из 617 больных мужского пола с НХЛ верифицировано поражение яичка (первичное или вследствие генерализации опухолевого процесса). Вовлечение яичка наблюдалось у 1 из 88 пациентов с фолликулярной лимфо-мой, у 1 из 35 больных лимфомой из клеток мантии, в 5 из 70 случаев лимфомы Беркитта, у 11 из 408 пациентов с ДВККЛ (123 экстранодальные) и у 1 из 16 больных анапластической крупноклеточной ALK+ лимфомой (первичное вовлечение яичка).
Из 408 пациентов с НХЛ в исследование включены 8 с ДВККЛ с первичным вовлечением яичка (у 3) или с генерализованной стадией, у которых клиническая картина дебютировала с поражения яичка (у 5) в возрасте от 50 до 69 лет (медиана возраста 55,5 года). Данные пациенты наблюдались с 2007 по 2013 г. в ГНЦ.
У 3 больных констатирована стадия заболевания IE—IIE по классификации Ann-Arbor, у 5 — IVE. Повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови выявлено у 6 пациентов, В-симптомы — у 2. В 6 случаях состояние больных по шкале ECOG соответствовало 1—2 баллам.
Вовлечение забрюшинных ЛУ определялось у 4 пациентов. Во всех случаях отсутствовало поражение костного мозга. По индексу IPI распределение больных оказалось следующим: к группе
низкого риска отнесены 2, промежуточного низкого — 1, промежуточного высокого — 3, высокого риска — 2. У всех больных отсутствовали признаки нейролейкемии и очагового поражения ЦНС в дебюте заболевания. У 1 из 8 пациентов на фоне макро-глобулинемии Вальденстрема возникла лимфома с первичным вовлечением яичка. У 5 пациентов до начала ПХТ с диагностической целью выполнена ОФЭ.
При ИГХА биоптатов яичка во всех случаях верифицирован тип поп^СВ ДВККЛ.
Цитогенетическое исследование удалось выполнить 7 больным. У 2 из 7 больных выявлена транслокация с вовлечением ло-кусов гена BCL6. У 2 из 7, 2 из 7 и 4 из 7 пациентов определялись дополнительные сигналы от локусов гена BCL6, C-MYC и BCL2 соответственно. Данные цитогенетического исследования представлены в таблице.
Статистический анализ. Для оценки различия частот (в разных диагностических группах) использовали анализ таблиц сопряженности (с применением точного критерия Фишера). Сравниваемые группы предварительно оценивали на однородность. Пороговый уровень статистической значимости р принят равным 0,05.
Результаты
Сравнительный частотный анализ показал, что первичное вовлечение яичка при ДВККЛ встречается значительно реже, чем при остальных видах лимфом: 0,007 (при ДВККЛ) против 0,011—0,071 (при остальных лимфомах), или в пересчете на 100 больных: 0,7 против 1,1—7,1 (р<0,05) (см. таблицу). Напротив, все 5 случаев, при которых генерализованная стадия сочеталось с поражением яичка, наблюдались преимущественно при ДВККЛ (еще 1 случай при лимфоме Беркитта).
В первой линии терапии протокол ДВККЛ-ЦНС-2007 выполнен у 7 из 8 пациентов, количество курсов ПХТ (4 или 6) определялось периодом достижения полной ремиссии. Одному пациенту на первом этапе обследования установлен диагноз анапластической семиномы, в связи с чем выполнена ОФЭ справа и в дальнейшем проведена ЛТ на область мошонки в суммарной очаговой дозе (СОД) 34 Гр. В рецидиве заболевания данный пациент включен в протокол лечения ДВККЛ-ЦНС-2007.
Всем пациентам, включенным в исследование, проводилась профилактика нейролейкемии в 1-й день каждо-
ДВЕЕ1 ВО€КЧ(И«М
ою
3.18
ХТпо цмтонолуДВЕКЛ-ЦНС-гООС
л,? пр
Д&ККЛ с гврвнньм БОСЛЛСЯКИ
ЭФ
I
офз
лт
МЗ
I
ч
1/8
ГЬ се *
ХТI» Г1Кг1пЖ'>гту Д ВЕЕЛ-Цас-^:Ю7
>Л П^Реэ
5 ТУ
Рис. 1. Распределение больных ДВККЛ в зависимости от терапии.
ПР — полная ремиссия; ПерРез — первично-резистентное течение опухоли.
го курса тремя препаратами: дексаметазон, цитарабин, метотрексат.
После завершения ПХТ по схеме ДВККЛ-ЦНС-2007 полная ремиссия достигнута у 6, в 2 случаях отмечалось первично-резистентное течение заболевания. В настоящий момент 6 пациентов живы в первой полной ремиссии при медиане наблюдения 50 (10—54) мес. Данные представлены на рис. 1.
В качестве демонстрации особенностей клинического течения, диагностики и эффективности терапии приводим два клинических случая ДВККЛ с вовлечением яичка.
Пациент С.С.Г., 53 года, в июле 2008 г. отметил увеличение размера и уплотнение правого яичка (рис. 2). В течение 1 мес по поводу острого орхита проводилась антибактериальная и противовоспалительная терапия без эффекта. По данным компьютерной томографии (КТ) брюшной полости выявлен забрюшинный конгломерат размером 120^90x78 мм. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) органов мошонки в правом яичке визуализировалось бугристое новообразование, размером 49х43^43 мм, гипоэ-хогенной структуры, с гипоэхогенными очагами до 6 мм, выраженным усилением кровотока, периваскулярным расположением; отмечалось варикозное расширение вен правого яичка. В левом яичке определялись множественные гипоэхогенные очаги размерами до 13 мм, сливающиеся гипоэхогенные зоны с неровными контурами размером 31x26x15 мм. По результатам КТ органов грудной клетки выявлено очаговое поражение легких. С диагностической целью 08.09.2008 выполнена тонкоигольная биопсия правого яичка.
По данным гистологического исследования в ткани яичка определялся диффузный опухолевый пролиферат с расширением канальцев, выстланный атрофичным эпителием, элементы сперматогенеза не выявлялись. Опухоль образована полиморфными клетками крупного размера с округло-овальными ядрами, частично неправильной формы. Цитоплазма атипичных клеток базофильная, довольна широкая, иногда с перинуклеарным просветле-
Рис. 2. Одностороннее опухолевое образование правого яичка.
нием. По данным ИГХА, все опухолевые клетки CD20+, CD38+, МиМ1+, ВСЬ6+, ВСЬ2+, CD3-, CD10-, CD30-, Ю-67 70—80%. При цитогенетическом исследовании био-птата яичка методом FISH-транслокации с вовлечением локусов генов е-ИУС/8ц14, ВСЬ2/18о221, БСЬ6/3ц27 и !Н/14д32 не выявлены. В 55% ядер определялся 1 дополнительный сигнал от локуса 1яН, 1—2 — от локусов c-MYC и ВСЬ6 и 2—12 дополнительных сигналов от локуса гена БСЬ2.
Таким образом, пациенту установлен диагноз: диффузная В-крупноклеточная лимфома, IV стадия, тип поп-GCB, с вовлечением обоих яичек, забрюшинных ЛУ, легких. Терапия проводилась согласно протоколу ДВККЛ-ЦНС-2007.
С 25.09 по 13.10.2008 проведены 2 курса ПХТ А и В. По данным КТ и УЗИ выявлялась положительная дина-
мика. С 06.10 по 10.10.2008 проведен 3-й курс ПХТ, блок А без темодала. С 02.12 по 06.12.2008 проведен 4-й курс ПХТ, блок В. По данным УЗИ, сохранялась инфильтрация правого яичка, в связи с чем выполнена биопсия остаточного образования. По данным гистологического исследования, признаков специфического поражения яичка не выявлено. По результатам КТ органов брюшной полости сохранялся конгломерат увеличенных ЛУ размером 70*32 мм. По данным КТ органов грудной клетки ранее выявленное очаговое поражение легких регрессировало.
При контрольном УЗИ органов мошонки размеры правого яичка составляли 54*27 мм с центральной гипо-эхогенной неоднородной зоной инфильтрации размером 26*19 мм, с несколько нечеткими контурами, в ней определялся увеличенный хаотичный кровоток; левое яичко размером 50*24 мм — с несколькими слабогипоэхоген-ными аваскулярными зонами до 8 мм. Семенные канатики без признаков инфильтративных изменений.
С учетом сохраняющейся инфильтрации в правом яичке, 29.12.2008 выполнена повторная биопсия правого яичка. По данным гистологического исследования выявлен некроз.
С 02.01 по 06.01.2009 проведен 5-й курс ПХТ А. По результатам КТ органов брюшной полости, сохранялся конгломерат увеличенных забрюшинных ЛУ размером 67*32 мм. В связи с этим решено выполнить позитронно-эмис-сионную томографию (ПЭТ) для верификации остаточного забрюшинного образования. В забрюшинном пространстве на уровне позвонков LII—LIII выявлено накопление радиофармпрепарата. С целью верификации природы остаточного образования 13.02.2009 выполнена ла-паротомия, биопсия забрюшинного конгломерата. По данным гистологического исследования полученного биоптата констатирована картина гранулематозного процесса.
С 20.02 по 26.02.2009 проведен 6-й курс ПХТ В по протоколу ДБККЛ-ЦНС-2007. После 6 курсов ПХТ у пациента сохраняется полная ремиссия заболевания в течение 57 мес.
Больной А., 69 лет, в ноябре 2009 г. обратил внимание на увеличение правого яичка. С диагностической целью выполнена его биопсия. По данным гистологического исследования установлен диагноз: анапластическая семино-ма. 17.12.2009 проведена ОФЭ справа, в дальнейшем с целью консолидации — ЛТ на область мошонки в СОД 34 Гр.
В марте 2011 г., через 15 мес после завершения ЛТ, у пациента появились шаткость походки, заторможенность, нарушения зрения и речи. По данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга от 25.03 выявлено объемное образование правой теменно-височ-ной области с признаками небольшой латеральной дислокации. В РОНЦ им. Н.Н. Блохина пересмотрены гистологические препараты биоптата яичка, верифицирован диагноз ДВККЛ. В связи с наличием у пациента тяжелой неврологической симптоматики вследствие отека головного мозга в течение 2 нед с противоотечной целью проводилась терапия дексаметазоном в дозе 8 мг/сут.
Больной госпитализирован в ГНЦ 15.04.2011 в тяжелом состоянии, которое обусловлено неврологической симптоматикой (нарушением походки, левосторонним ге-мипарезом, гемианопсией). По данным КТ головного мозга от 18.04 в височно-теменной области правого полушария
определено образование размером 52,4*42,9 мм с распространением на правый боковой желудочек, окруженное зоной перифокального отека. По результатам УЗИ брюшной полости выявлены увеличенные забрюшинные ЛУ размером 22*19 мм, правые подвздошные ЛУ размером 36*25 мм, на передней поверхности правого бедра визуализировался опухолевый конгломерат 36*23 мм.
С диагностической целью выполнена биопсия образования правого бедра. При гистологическом исследовании опухолевая ткань представлена диффузным пролифе-ратом лимфоидных клеток крупного и среднего размера, встречаются фигуры митоза и апоптоза (см. рис. 3, 4 на цв. вклейке). По данным ИГХА, опухолевые клетки CD20+, CD79a+, CD10-, FOXP1+ (см. рис. 5 на цв. вклейке) и МиМ1+ (см. рис. 6 на цв. вклейке), Ю-67 более 50%.
Таким образом, на основании клинической картины и проведенного обследования пациенту установлен диагноз: первичная экстранодальная ДВККЛ правого яичка, стадия 1Е, тип поп^СВ. Состояние после ОФЭ от декабря 2009 г., ЛТ на область мошонки в СОД 34 Гр. Поздний рецидив с поражением правой гемисферы головного мозга, правых бедренных, паховых, подвздошных и забрю-шинных ЛУ, легких. Состояние после монотерапии дек-саметазоном.
С 18.04 по 22.04.2011 проведен 1-й курс ПХТ, блок А, по протоколу ДВККЛ-ЦНС-2007. На 2-й день ХТ отмечалось восстановление сознания, в дальнейшем постепенно уменьшалась степень выраженности неврологической симптоматики. Появились движения в левых конечностях, регрессировали менингеальные симптомы и парез VII пары черепных нервов.
По данным МРТ головного мозга от 28.04 отмечалась положительная динамика: на границе височной и затылочной долей правого полушария мозга определялось очаговое образование с четкими контурами размером 22*24 мм, окруженное обширным токсическим отеком. При УЗИ брюшной полости и периферических ЛУ отмечена регрессия ранее увеличенных ЛУ.
С 11.05 по 15.05.2011 проведен 2-й курс ПХТ, блок В. В межкурсовой период появились интенсивные головные боли, гемианопсия, слабость и онемение левой верхней конечности. По данным МРТ головного мозга в правом полушарии отмечено увеличение очага размером до 47*29*33 мм, окруженное зоной токсического отека 90*43 мм.
Таким образом, несмотря на лечение, отмечено про-грессирование опухоли, в связи с чем пациент снят с протокола ДБККЛ-ЦНС-2007, начата паллиативная терапия. Больной умер через 1 мес после появления первых симптомов прогрессирования заболевания.
Обсуждение
ДВККЛ с вовлечением яичка является редко встречающейся лимфоидной опухолью; по наблюдению ФГБУ ГНЦ, составляет 2,7% от всех НХЛ и 2,1% от ДВККЛ. Медиана возраста пациентов составила 55,5 года. Во всех случаях наблюдался тип поп^СВ ДВККЛ. 1—11 стадия ДВККЛ среди пациентов, включенных в исследование, диагностирована у 3. В 2 случаях из 3 проведена только системная ХТ с достижением полной ремиссии, в 1 случае — в связи с неправильно установленным диагнозом в де-
бюте заболевания (семинома) и ошибочной тактикой ведения больного, отмечалось первично-резистентное течение ДВККЛ. IV стадия заболевания констатирована у 5 пациентов, у 2 выполнена ОФЭ с последующим проведением системной ПХТ, 3 получили только ПХТ, из них у 1 наблюдалось первично-резистентное течение опухоли, у 2 достигнута полная ремиссия ДВККЛ. В связи с малым числом пациентов (3 из 8) данные статистически недостоверны. В случаях, когда яичко не удаляется, для оценки эффективности высокодозной ПХТ необходимо большее число больных. В отечественной и международной литературе мы не встретили данных, касающихся сравнительной оценки эффективности ОФЭ без системной терапии и комбинированной терапии (ОФЭ в сочетании с ПХТ).
В результате лечения 6 из 8 пациентов живы при медиане наблюдения 50 (10—54) мес. У 2 больных отмечено первично-резистентное течение опухоли: пациенты умерли в течение 1 года от момента начала ПХТ по протоколу ДВККЛ-ЦНС-2007.
ОФЭ предпочтительна при изолированной форме ДВККЛ с поражением яичка как с диагностической, так и лечебной целью при использовании СНОР-подобных программ терапии с ритуксимабом [30]. Возможно, проведение интенсивной ХТ по протоколу ДВККЛ-ЦНС-2007 с включением препаратов, проникающих через ГЭБ и ГТБ, позволит избежать как ОФЭ, так и ЛТ на область контралатерального яичка и тем самым предотвратить кастрацию пациентов.
Всем пациентам, включенным в наше исследование, проводилась профилактика нейролейкемии с помощью интратекального введения химиопрепаратов. По данным литературы, вне зависимости от стадии ДВККЛ в качестве профилактики нейролейкемии используется как интрате-кальное введение химиопрепаратов, так и сочетание ин-тратекального введения препаратов с краниальным облучением [31]. Основным недостатком краниального облучения остается его выраженная нейротоксичность, чаще всего проявляющаяся деменцией, атаксией, недержанием мочи и энцефалопатией [32], что ограничивает данный вид терапии.
Роль интратекальной ХТ в качестве профилактики рецидива в ЦНС является спорным. Случаи рецидивов в ЦНС зарегистрированы даже у пациентов, получавших химиопрепараты интратекально: в работе А. Zouhair и со-авт. [33] у 4 из 17 пациентов развились рецидивы в ЦНС. В нашем исследовании всем пациентам проводилась профилактика нейролейкемии с использованием интрате-кального введения 3 препаратов: метотрексата, дексаме-тазона и цитарабина. По данным зарубежной литературы, интратекально достаточно вводить метотрексат или цита-рабин [22]. По нашему мнению, систематичность профилактики нейролейкемии на каждом курсе терапии является важным критерием, позволяющим предупреждать ре-цидивирование опухоли в ЦНС.
В качестве профилактики рецидива ДВККЛ с поражением яичка в ЦНС используется системное введение антиметаболитов. Эффективен терапевтический подход и. МШ1о и соавт. [22]: системное введение цитозара или метотрексата в высоких дозах обеспечивает проникновение препаратов через ГЭБ и ГТБ. В предложенном нами протоколе (ДВККЛ-ЦНС-2007) метотрексат и цитарабин включены только в первый курс ПХТ и вводились в дозах,
не обеспечивающих их проникновение в ЦНС. Возможно, повышение эффективности нашего протокола будет достигнуто увеличением дозы метотрексата и цитарабина с одновременным исключением 1—2 препаратов из проводимой нами схемы терапии (например, цисплатина и винкристина), которые плохо проникают через ГЭБ. Ввиду того что медиана возраста пациентов составляет в среднем 55,5 года, снижение токсичности протокола может быть обеспечено путем сокращения времени введения ме-тотрексата.
В эпоху ритуксимаба активно обсуждается вопрос о включении препарата в химиотерапевтические режимы при лечении ДВККЛ яичка. Y. Wang и соавт. [34], M. Home и соавт. [35] продемонстрировали увеличение ОВ и выживаемости без прогрессирования заболевания при включении ритуксимаба в курсы ПХТ. Можно предполагать, что сочетание ритуксимаба с протоколом лечения ДВККЛ-ЦНС-2007 позволит улучшить результаты терапии. Принимая во внимание положительные результаты интратекального введения ритуксимаба при ДВККЛ с поражением ЦНС [36], данный вид профилактики нейро-лейкемии можно считать перспективным, хотя подобного достаточного опыта в нашем отделении нет.
Данные зарубежной литературы свидетельствуют о необходимости проведения ЛТ на контралатеральное яичко. Например, в работе E. Zucca и соавт. [37] сообщается, что у пациентов, которым не проводилась ЛТ на контралатеральное яичко, рецидивы развились в 15% случаев спустя 3 года после окончания лечения и в 42% спустя 15 лет. Исследователи пришли к выводу, что профилактическая ЛТ на контралатеральное яичко c последующей подобной R-CHOP терапией позволяет практически в 1,5 раза увеличить как выживаемость без прогрессирова-ния заболевания (с 36 до 70% в течение 5 лет), так и ОВ (с 38 до 66% в течение 5 лет). В связи с тем что у большинства пациентов пожилого возраста нет необходимости сохранения сперматогенеза, проведение ЛТ на контралатераль-ное яичко является целесообразным.
В мире активно ведутся поиски прогностически значимых критериев (клинических, молекулярных, цитоге-нетических), которые позволили бы прогнозировать характер течения опухоли и тем самым возможную резистентность. Например, в работе Y. Wang и соавт. [34] выявлено, что факторами, ассоциированными с неблагоприятным течением ДВККЛ с поражением яичка, являются оценка по шкале ECOG >2 баллов, инфильтрация окружающих тканей (семенного канатика, придатка или мошонки), а также массивное поражение (размеры опухоли >9 см). Международная исследовательская группа по изучению экстранодальных лимфом выделила значительно больше факторов, которые зарегистрированы в качестве прогностических: возраст, общее состояние, наличие В-симптомов, размеры опухоли >9 см, инфильтрация семенного канатика, повышение активности ЛДГ, выраженная васкуляризация опухолевой ткани, степень склероза и стадия заболевания [2, 38]. Проведенный нами анализ наиболее важных параметров (демографических, морфологических особенностей, объема поражения, наличия В-симптомов, ЛДГ, индекса IPI, схем терапии, результатов цитогенетического исследования опухоли), показал, что возможными факторами, ассоциированными с неблагоприятным прогнозом, оказались высокий индекс IPI и
транслокация с вовлечением локусов гена BCL6, хотя последний из данных факторов не играет прогностической роли при нодальной ДВККЛ [39, 40].
Заключение
В настоящее время в мире проводится большое количество исследований, посвященных изучению механизмов регуляции онкогенеза: исследуются сигнальные пути активации В-клеточного рецептора, расположенного на опухолевых клетках при В-клеточных опухолях; разрабатывают-
ся новые препараты, позволяющие блокировать активирующие сигналы от В-клеточного рецептора на различных уровнях. В рамках исследовательских протоколов клиницистами проводится оценка безопасности и эффективности сочетанного применения новых «таргетных» молекул с подобными CHOP программами терапии при ДВККЛ. Так как данные разработки находятся на стадии исследований, наиболее эффективной схемой терапии агрессивной ДВККЛ с поражением яичка в настоящее время является системная интенсивная терапия в сочетании с ритуксима-бом и обязательной профилактикой нейролейкемии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Cheville J.C., Sebo T.J., Lager D.J. et al. Leydig cell tumour of the testis: a clinicopathologic, DNA content, and MIB-1 comparison of nonmetastasizing and metastasizing tumors. Am J Surg Pathol 1998; 22 (11): 1361 — 1367.
2. Shahab N, Doll D.C. Testicular lymphoma. Semin Oncol 1999; 26: 259—269.
3. Muttarak M, Chaiwun B. Painless scrotal swelling: ultrasono-graphical features with pathological correlation. Singapore Med J 2005; 46: 196—201.
4. Nozawa Y., Wang J., Weiss L.M. et al. Diffuse large B-cell lymphoma with spindle cell features. Histopathology 2001; 38: 177—178.
5. Bueso-Ramos C.E., Pugh W.C., Butler J.J. Anaplastic large cell lymphoma presenting as a soft-tissue mass mimicking sarcoma. Mod Pathol 1994; 7: 497—500.
6. Wang J., Sun N.C., Nozawa Y. et al. Histologic and immunohisto-chemical characterization of extranodal diffuse large-cell lymphomas with prominent spindle cell features. Histopathology 2001; 39: 476—481.
7. Alizadeh A.A., Eisen M.B., Davis R.E. et al. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Nature 2000; 403: 503—511.
8. Swerdlow S.H., Campo E, Harris N.L. et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC Press; 2008.
9. Al-Abbadi M.A., Hattab E.M., Tarawneh M.S. et al. Primary tes-ticular diff use large B-cell lymphoma belongs to the nongerminal center B-cell-like subgroup: a study of 18 cases. Mod Pathol 2006; 19: 1521 — 1527.
10. Booman M, Douwes J., Glas A.M. et al. Primary testicular diffuse large B-cell lymphomas have activated B-cell-like subtype characteristics. J Pathol 2006; 210: 163—171.
11. Leval L, Harris N.L. Variability immunophenotype in diffuse large B-cell lymphoma and its clinical relevance. Histopathology 2003; 43: 509—528.
12. Bea S., Zettl A., Wright G. et al. Diffuse large B-cell lymphoma subgroups have distinct genetic profiles that influence tumor biology and improve gene-expression-based survival prediction. Blood 2005; 106: 3183—3190.
13. Cigudosa J.C., Parsa N.Z., Louie D.C. et al. Cytogenetic analysis of 363 consecutively ascertained diffuse large B-cell lymphomas. Genes, Chromosomes & Cancer 1999; 25: 123—133.
14. Barans S., Connor S., Evans P. et al. Rearrangement of the BCL-6 locus at 3q27 is an independent poor prognostic factor in nodal diffuse large B-cell lymphoma. Br J Hematol 2002; 117: 322—332.
15. Магомедова А.У., Кравченко С.К., Кременецкая А.М. Диффузная В-крупноклеточная лимфосаркома. Диагностические
критерии, алгоритм обследования и основные программы лечения. Пробл гематол 2004; 2: 26—28.
16. Huang J., Sanger G., Greiner T. et al. The t(14;18) defines a unique subset of large B-cell lymphoma with a germinal center B-cell gene expression profile. Blood 2002; 99 (7): 2285—2290.
17. Sonnen R., Schmidt W.P., Kuse R. et al. Treatment of aggressive B non-Hodgkin's lymphoma in advanced age considering comorbidity. Br J Hematol 2002; 119: 634—639.
18. Bea S, Colomo L. Lopez-Guillermo А. et al. Clinicopathologic significance and prognostic value of chromosomal imbalances in diffuse large B-cell lymphomas. J Clin Oncol 2004; 22 (17): 3498—3506.
19. Friedberg J.W., Fisher R.I. Diffuse large B cell lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am 2008; 22: 941—952.
20. Li S., Lin P., Fayad L. B-cell lymphomas with MYC/8q24 rearrangements and IGH@BCL2/t (14;18)(q32;q21): an aggressive disease with heterogeneous histology, germinal center B-cell immunophenotype and poor outcome. Modern Pathol 2012; 25: 145—156.
21. Vitolo U., FerreriA.J., Zucca E. Primary testicular lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol 2008; 65: 183—189.
22. Vitolo U., Chiapealla A., Ferreri A.J. et al. First-line treatment for primary testicular diffuse large B-cell lymphoma with rituximab-CHOP, CNS prophilaxis, and contralateral testis irradiation: final results of an international phase II trial. J Clin Oncol 2011; 29 (20): 2766—2772.
23. Kuper-Hommel M., Janssen-Heijnen M., Vreugdenhil G. Clinical and pathological features of testicular diffuse large B-cell lymphoma: a heterogeneous disease. Leukemia Lymphoma 2012; 53 (2): 242—246.
24. Zouhair A., Herrmann E., Ugurluer G. Primary testicular lymphoma. Swiss Med Wkly 2010; 140: 13076.
25. Zhang C., WangX.P., YingZ.T. Primary testicular non-Hodgkin's lymphoma: clinical analysis of 21 cases. Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2013; 93 (28): 2209—2211.
26. Fonseca R., Habermann T.M., Colgan J.P. et al. Testicular lymphoma is associated with a high incidence of extranodal recurrence. Cancer 2000; 88 (1): 154—161.
27. Smith B.E., Braun R.E. Germ Cell Migration Across Sertoli Cell Tight Junctions. Science 2012; 338 (6108): 798—802.
28. Wolf S., Seehaus B., Minol K. et al. Die Blut-Hirn-Schranke: Eine Besonderheit des cerebralen Mikrozirkulationssystems. Naturwissenschaften 1996; 83: 302—311.
29. Matter K., Balda M.S. Holey barrier: claudins and the regulation of brain endothelial permeability. J Cell Biol 2003; 161: 459—460.
30. Seymour J. Extra-nodal lymphoma in rare localizations: bone, breast and testes. Hematol Oncol 2013; 31 (Suppl 1): 60—63.
31. Gupta D, Sharma A., Raina V. Primary testicular non-Hodgkin lymphoma: A single institution experience from India. Indian J Cancer 2009; 46 (1): 46—49.
32. Abrey L.E., Ben-Porat L, Panageas K.S. Primary central nervous system lymphoma: the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center prognostic model. J Clin Oncol 2006; 24 (36): 5711—5715.
33. Zouhair A., Weber D., Belkacemi Y. Outcome and patterns of failure in testicular lymphoma: a multicenter Rare Cancer Network study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 52 (3): 652—656.
34. Wang Y., Li Z.M., Huang J.J. Three prognostic factors influence clinical outcomes of primary testicular lymphoma. Tumour Biol 2013; 34 (1): 55—63.
35. Horne M.J., Adeniran A.J. Primary Diffuse Large B-Cell Lymphoma of the Testis. Arch Pathol Lab Med 2011; 135 (10): 1363— 1367.
36. Schulz H, Pels H., Schmidt-Wolf I. Intraventricular treatment of relapsed central nervous system lymphoma with the anti-CD20 antibody rituximab. Haematologica 2004; 89 (6): 753—754.
37. Zucca E., Conconi A., Mughal T.I. et al. Patterns of outcome and prognostic factors in primary large cell lymphoma of the testis in a survey by the International Extranodal Lymphoma Study group. J Clin Oncol 2003; 21: 20—27.
38. Sussman E.B., Hajdu S.I., Lieberman P.H., Whitmore W.F. Malignant lymphoma of the testis: a clinicopathologic study of 37 cases. J Urol 1977; 118 (6): 1004—1007.
39. Sun G.X., Cao X.S., Li Q, WangZ.L. Correlation of BCL-6, MYC and p53 gene abnormalities with immunological subtypes and prognosis of diffuse large B-cell lymphoma. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 2012; 29 (5): 576—581.
40. Кравченко С.К., Капланская И.Б., Губкин А.В. и др. Первичная диффузная В-крупноклеточная лимфосаркома яичка с вовлечением центральной нервной системы. Гематол и транс-фузиол 2009; 3: 25—28.
Поступила 24.01.2014
