CC BY
76
Первичные неходжкинские лимфомы яичка
О.П. Сотникова1, Е.Н. Сорокин2, И.В. Поддубная1
РМАПО;
2ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Контакты: Ольга Павловна Сотникова [email protected]
Неходжкинские лимфомы (НХЛ) яичка составляют не более 7 %> всех злокачественных опухолей яичка и 1-2 % всех экстрано-дальных НХЛ. Мы описали 62 случая лимфомы яичка. Химиотерапию (ХТ) на основе антрациклинсодержащих (CHOP) режимов + ритуксимаб получили 34 (55 %) больных. Сочетание ХТ и лучевой терапии применяли у 16 (25,6 %) пациентов. Ранний рецидив наблюдался у 20 (57%) больных, из них генерализованный — в 8 случаях. Поздний рецидив отмечен у 15 (43 %) пациентов, из них диссеминация процесса наблюдалась только у 5 больных.
Ключевые слова: неходжкинские лимфомы, химиотерапия, яичко
Primary testicular non-Hodgkin’s lymphomas
O.P. Sotnikova1, E.N. Sorokin2, I.V. Poddubnaya1
Russian Medical Academy of Postgraduate Education,
2N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Primary testis lymphoma is a rare disease, that accounts for 7 %> of all testis neoplasms, 1-2 %> of all extranodal lymphomas. In our investigation 62 patients with primary lymphoma of testis were observed. 34 patients (55 %) receved polychemotherapy by antracyclins + ritux-imab. 16 patients (25,6 %) were treated by radiochemotherapy. Early appearing recurrence was in 20 cases (57%) with dissemination in 8 cases. Late recurrence — in 15 (43 %) with dissemination in 5 cases.
Key words:primary Non-Hodgkin's testis lymphoma, polychemotherapy
Введение
Первое сообщение о первичной неходжкинской лимфоме (НХЛ) яичка было сделано в 1877 г. Ма1а$Бе2 [1]. Первичные лимфомы яичка составляют от 1 до 2 % всех НХЛ. Среди всех неоплазий яичка доля НХЛ лишь 1-7 %, тем не менее они представляют большую часть опухолей у мужчин после 50 лет [2]. Приблизительно 85 % пациентов старше 60 лет [3].
Какой-либо связи с аномалиями развития и другими заболеваниями не наблюдается. Билатеральное поражение выявляется в 18-20 % случаев, что отличает НХЛ яичка от герминогенных опухолей, при которых билатеральное поражение составляет лишь 3-5 % случаев [4]. Как правило, основной жалобой является увеличение в размере пораженного яичка, которое происходит постепенно, в течение нескольких недель и даже месяцев. По данным некоторых авторов, наличие симптомов интоксикации наблюдается в 9 % случаев [5].
Первичная тестикулярная лимфома в 80-90 % случаев представлена диффузным В-клеточным крупноклеточным гистологическим вариантом (ДВККЛ), с меньшей частотой (< 10 %) наблюдается лимфома маргинальной зоны [6], в единичных случаях (< 5 %) исследователями выявлена периферическая Т-клеточ-ная лимфома [7]. Еще более редко (1 %) встречаются фолликулярная лимфома и лимфома из КК/Т-клеток назального типа [8].
Доказана тенденция первичной лимфомы яичек к системному распространению с вовлечением нескольких экстранодальных органов и систем, включающих контралатеральное яичко, центральную нервную систему, кожу, кольцо Пирогова—Вальдейера, легкие, плевру, кости, мягкие ткани [9]. По данным Е. Zucca и соавт., значительно чаще (57 %) заболевание диагностируется на 1Е стадии, у 21 % пациентов наблюдается поражение регионарных лимфатических узлов (ЛУ) — 11Е стадия. Лечение начинается на распространенных (111Е— IV) стадиях заболевания в 20 % случаев [10].
Наиболее значимыми неблагоприятными факторами прогноза при лимфоме яичка являются: вовлечение регионарных ЛУ, особенно неблагоприятен прогноз при аденопатии больших размеров, больших размерах пораженного яичка (> 10 см), наличии симптомов интоксикации и развитии заболевания в возрасте старше 65 лет [11].
На протяжении многих лет тактика лечения первичных лимфом яичка была вариабельной. С учетом редкости заболевания на сегодняшний день проводится немного исследований, изучающих данную проблему. Наиболее часто на 1-м этапе лечения и преимущественно при стадии 1Е проводится орхифуникулэктомия [12]. При этом она играет как диагностическую, так и лечебную роль. Однако в последующем орхиэктомия обеспечивает локальный контроль над болезнью. Пятилетняя
общая выживаемость ^В) после орхифуникулэктомии составляет лишь І2 % [ІЗ].
Продолжает обсуждаться вопрос о комбинированном использовании химиотерапии (XT) по схеме CHOP-21 и лучевой терапии (Л^ на зоны поражения органа и регионарных ЛУ, по некоторым данным, приводящем в 93 % случаев к 4-летней безрецидивной выживаемости (БРВ) [І4]. A Conconi и соавт. провели анализ данных больных, получивших либо б-недельный курс МACOP, либо 3 курса CHOP. При этом 5-летняя OB составила 90,У %, а БРВ — 88 % [І5]. Некоторые авторы предлагают добавлять к схеме CHOP-21 такие препараты, как блеомицин, прокарбазин. Полная ремиссия в І-й группе больных была достигнута в У 5 %, во 2-й группе — в І00 % случаев [Іб]. В последнее время активно изучается роль моноклональных антител в лечении НХЛ [ІУ].
Послеоперационная ЛT была внедрена в практику в І980-х годах. Лучевая терапия используется на ранних (IE-IIE) стадиях болезни (на область мошонки, ЛУ малого таза и парааортальных ЛУ). Суммарная очаговая доза при этом составляет 30—40 Гр. По данным различных источников, применение только лучевого лечения не дает хороших результатов. Полная ремиссия при использовании только ЛT составляет У0 %, 5-летняя OB — ЗУ,5 % [І8], а 5- летняя БРВ — 4У,2 % [І9]. Но все же эти показатели значительно меньше, чем при экстранодальных лимфомах отличной от яичка локализации (80-95 %) [20].
Рецидив в других экстранодальных органах наблюдается в 42 % случаев.
Риск поражения контралатерального яичка отмечается в 3-35 % наблюдений в течение І5 лет у больных, не получавших ЛГ на область мошонки [2І]. Существует так называемый гематотестикулярный барьер, который системная XT не способна преодолеть [22]. С учетом вероятности вторичного поражения рекомендуется облучение второго яичка (25-30 Гр). O. Levy и соавт. сообщили, что ЛT на контралатеральное яичко успешно предотвращает рецидив; так, у больных, не получивших профилактического облучения, в І2,б % случаев развился рецидив во 2-м яичке [23]. ^оме того, данный метод удовлетворительно переносится пожилыми больными.
Вторичное вовлечение в процесс центральной нервной системы (ЦНС) (рецидив или дальнейшее прогрессирование) наблюдается в І5-24 % случаев, и, по данным разных авторов, оно происходит в течение первых І0 лет. Чаще встречается очаговое поражение вещества головного мозга [24]. Использование либо XT, либо ЛT в отдельности не предотвращает рецидив в ЦНС [25]. Микрометастазы в ЦНС не подвергаются полному разрушению под воздействием только химиопрепаратов, так как последние полностью не проходят через гематоэнцефалический барьер [2б]. Учитывая характерную возможность дальнейшего гематогенного диссеминирования с поражением ЦНС,
на сегодняшний день считают целесообразным его профилактику в виде интратекального введения цитостатиков в сочетании с краниальным облучением (20-24 1р) [27]. Данная позиция до сих пор остается спорной, поскольку поражение ЦНС (через много лет после первичного проявления в яичке) происходит и у больных, которым такая профилактика проводилась [28].
В целом, несмотря на достаточно агрессивные варианты лечения, прогноз все еще остается плохим, даже при локализованных стадиях. Более чем в 50 % случаев через 2 года выявляется рецидив болезни [15].
При анализе показателей выживаемости, по данным различных исследований, даже у пациентов с ІЕ стадией заболевания и благоприятными прогностическими факторами отдаленные результаты были хуже, чем у пациентов с ДВККЛ других локализаций: медиана ОВ составила 4,8 года, медиана БРВ — 4 года [8].
Лимфома яичек характеризуется неблагоприятным прогнозом и высоким риском дальнейшего экс-транодального прогрессирования даже при первично локализованном процессе (ІЕ или ІІЕ стадии).
Материалы и методы
В РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН в период с 1983 по 2009 г. наблюдались 708 больных с первичными экстранодальными НХЛ. Редкие формы первичных экстранодальных НХЛ (частота встречаемости < 10 %) выявлены у 403 больных. Среди них первичное поражение яичка выявлено у 62 пациентов (8,8 % от общего числа экстранодальных НХЛ и 15,4 % среди редких форм). Медиана наблюдения 30 мес. Возраст варьировал в пределах от 15 до 83 лет (медиана 56 лет): больные моложе 60 лет составили 51,6 % (п = 32). Диагноз был установлен в результате выполненной орхифуни-кулэктомии с последующим иммуногистохимическим исследованием у 56 (90 %) больных.
Результаты
Наличие в анамнезе предшествующего развитию лимфомы орхита было выявлено в 4 (6,5 %) случаях.
Во всех 62 исследуемых случаях поражение яичка наблюдалось при агрессивных вариантах лимфомы. У подавляющего большинства пациентов морфоиммунологическими вариантами поражения были агрессивные лимфомы В-клеточного происхождения — 60 (97 %) больных: значительную долю при этом занимала ДВККЛ — 52 (87 %) случая, лимфома Беркитта выявлена у 3 (5 %) пациентов, фолликулярная лимфома 3-го цитологического типа — у 5 (8,3 %) больных. Периферическая Т-клеточная лимфома (анапластическая крупноклеточная лимфома — АКЛ) наблюдалась в 2 (3,3 %) случаях: АКЛ-положительный вариант и АКЛ — вариант не определен.
Поражение яичка, как правило, проявлялось увеличением его размеров (в ряде случаев значительным —
до 13 см) за счет безболезненного опухолевого образования плотноэластической консистенции. При вовлечении паховых ЛУ наблюдался отек мошонки — 42 (68 %) пациента. Массивное опухолевое поражение яичек отмечено у 31 (50 %) больного, из них была выявлена лимфома Беркитта — у 1 больного, периферическая Т-клеточная — 1 случай, фолликулярная 3-го типа — 2 больных, в 27 (87 %) случаях вариантом поражения была ДВККЛ. При наличии bulky disease конгломераты паховых ЛУ были выявлены у 14 (45 %) больных. Болевой синдром отмечен при наличии большой опухолевой массы. Двустороннее поражение наблюдалось у 11 (17,7 %) больных с ДВККЛ. Симптомы интоксикации присутствовали у 17 (27,4 %) пациентов.
На момент диагностики заболевания IE стадия выявлена в 22 (35,5 %) случаях; IIE стадия — у 9 (14,5%) пациентов, IIIE стадия — у 12 (19,3 %) больных. На момент верификации лимфомы диссеминированный процесс выявлен у 19 (30,7 %) пациентов, что соответствует
IV стадии болезни. В анамнезе было достоверно указано на манифестацию лимфомы в яичке и отсутствие других экстранодальных проявлений в первые 6 мес заболевания. Поражение одновременно других экстранодальных органов наблюдалось у 8 (42 %) больных. При генерализации лимфомы поражение мягких тканей отмечено у 4 (21 %) больных в период от 7 до 14 мес (в среднем 9,2 мес), ЦНС в виде нейролейкемии — у 2 (10,5 %) пациентов и носовых синусов — у 2 (10,5 %) в течение первых 6 мес. В период от 6 до 8 мес поражение легких выявлено у 2 (10,5 %) больных, еще у 2 (10,5 %) — поражение надпочечников. С одинаковой частотой — по 1 (5,3 %) случаю — встречалось поражение почки (через 10 мес), печени (через 1 год), селезенки (через 6,5 мес) и ободочной кишки (через 62 мес).
При оценке общего состояния по 5-ступенчатой шкале ECOG только 18 (29 %) больных были отнесены в группу, соответствующую относительно удовлетворительному состоянию (0—1 балл).
Уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) сыворотки крови, превышающий норму (> 450 ЕД/л), был зафиксирован у 46 (74 %) больных.
После всестороннего обследования каждый больной был отнесен к прогностической группе согласно Международному прогностическому индексу (МПИ). В благоприятной прогностической группе наблюдались 47 % больных. Наличие наибольшего количества неблагоприятных факторов (неблагоприятная прогностическая группа) было выявлено у 53 % пациентов. В целом соотношение больных в благоприятной и неблагоприятной прогностических группах примерно одинаковое. Но при рассмотрении в отдельности каждой из 4 подгрупп выявлено преобладание больных с высоким риском — 22 (35,5 %) пациента.
Несмотря на то что яичко относится к визуальным локализациям, период времени от начала болезни до мо-
мента верификации диагноза варьировал от 1,0 до 12 мес (медиана 3,7 мес). Больные, у которых диагноз верифицирован и начато лечение в течение первых 3 мес болезни, составили 51,6 % (п = 32). Соотношение числа ранних и поздних стадий было одинаковым, с незначительным преобладанием поздних стадий — 17 (53 %) больных. В неблагоприятную прогностическую группу включено 19 (59 %) пациентов. Большая опухолевая масса (bulky disease) выявлена у 14 (44 %) больных. В период от 3 до 6 мес НХЛ выявлена у 14 (22,3 %) пациентов. Опухоль в основном наблюдалось на ранних стадиях — 8 (57 %) больных и в благоприятной прогностической группе — 8 (57 %) случаев. Большая опухолевая масса определена в 7 (50 %) случаях. В период от 6 мес до 1 года выявлено 13 (21 %) больных, с преобладанием неблагоприятной прогностической группы — 62 % пациентов. Соотношение ранних и поздних стадий было одинаково: 7 (54 %) и 6 (46 %) пациентов соответственно. Bulky disease выявлена в 9 (69 %) случаях. Период более 1 года от манифестации лимфомы до момента ее верификации наблюдался у 3 (4,8 %) пациентов: с высоким риском прогрессирования, анемией и уровнем ЛДГ выше нормы.
Все пациенты получили специфическое противоопухолевое лечение.
Только иммунохимиотерапия проведена 6 (9,7 %) больным. У всех пациентов при этом были ранние (IE-IIE) стадии, число курсов варьировало от 4 до 6. Общий эффект (ОЭ) — сочетание полной ремиссии (ПР) и частичной ремиссии (ЧР) — был достигнут у 4 (67 %) больных: ПР — у 3 (50 %) пациентов, ЧР отмечена у 1 больного. Стабилизация и прогрессирование констатированы в единичных случаях.
Лечение было ограничено орхифуникулэктомией у 6 (9,7 %) пациентов, на ранних стадиях — 4 (67 %) случая. При этом ОЭ, который был представлен ПР, наблюдался у 4 (67 %) больных. Прогрессирование отмечено у 2 (33 %) пациентов.
После хирургического лечения иммунохимиотерапия на основе антрациклинсодержащих и неантраци-клиновых режимов была проведена 34 (55 %) больным с различными стадиями НХЛ. На ранних стадиях в основном было проведено от 3 до 6 курсов ХТ — 20 (58,8 %) больных, у 2 пациентов — 8 курсов. На поздних стадиях у всех 12 (35,3 %) больных было проведено от 6 до 10 циклов полихимиотерапии (ПХТ). Антраци-клины входили в состав схемы ХТ (СНОР-21) в 26 (76 %) наблюдениях. ОЭ был достигнут в 26 (76 %) случаях: ПР наблюдалась у подавляющего большинства — 24 (71 %), а ЧР выявлена только у 2 (6 %) больных. Прогрессирование отмечено у 8 (23,5 %) пациентов.
Сочетание иммунохимиотерапии и ЛТ после ор-хифуникулэктомии использовано у 16 (36 %) больных.
У 10 (62,5 %) пациентов ЛТ следовала за ПХТ по схеме СНОР-21. Из них облучение проводилось после
Результаты терапии НХЛяичка1-йлинии
Результат терапии Число пациентов (%)
Всего Стадии I—II Стадии III—IV МПИ 0—2 фактора МПИ 3—5 факторов
Полная ремиссия 40 (64,5) 23 (57,5) 17 (42,5) 24 (60) 16 (40)
Частичная ремиссия 4(6,5) 2 (50) 2 (50) 2 (50) 2 (50)
Стабилизация 2 (3) — 2 (100) — 2(100)
Прогрессирование 16 (26) 5 (31) 11 (69) 4 (25) 12 (75)
Всего 62(100) 30 (48,4) 32 (51,6) 30 (48,4) 32 (51,6)
Примечание. МПИ — Международный прогностический индекс.
4 курсов ПХТ в суммарной очаговой дозе 35 Гр на зону первичного очага и регионарные ЛУ в 8 (80 %) случаях. ОЭ достигнут в 11 (68 %) случаях: ПР достигнута у 9 (56 %) больных, а ЧР — у 2 (12,5 %) пациентов. Стабилизация наблюдалась у 1 больного, прогрессирование отмечено у 4 (25 %) пациентов.
В целом общий эффект был достигнут у 44 (71 %) больных. После терапии 1-й линии у 40 (64,5 %) пациентов достигнута ПР, при этом на ранних стадиях 23 (57,5 %) случая. Большинство пациентов, достигших ПР, были отнесены в благоприятную прогностическую группу — 24 (60 %) случая. ЧР установлена у 4 (6,5 %) больных, со II стадией — в 3 (75 %) случаях и низким риском прогрессирования. Стабилизация процесса наблюдалась у 2 (3 %) больных с IV стадией и высоким риском раннего прогрессирования. Прогрессирование выявлено у 16 (26 %) пациентов на поздних стадиях (69 %) и в неблагоприятной прогностической группе (75 %) (таблица).
Время после окончания лечения до возникновения рецидива варьировало от 3 до 82 мес (медиана 8 мес).
Развитие рецидива наблюдалось у 35 (56 %) больных. Ранний рецидив (в первые 6 мес после достижения ПР или ЧР) выявлен у 20 (57 %) пациентов, из них в 8 (40 %) случаях он был генерализованным и характеризовался высоким риском прогрессирования — 6 (75 %) пациентов. В 7 (87,5 %) случаях рецидиву предшествовала ПР. Раннее развитие локального рецидива (в яичке и регионарных ЛУ) отмечено у 12 (60 %) пациентов. Локальный рецидив выявлен у равного числа больных как на стадиях ІЕ-ІІЕ — 6 (50 %) случаев, так и на III-IV стадиях. Появлению рецидива предшествовала ПР в 11 (91 %) случаях, у 1 больного с НЕ стадией рецидив развился после ЧР. В неблагоприятную группу раннего прогрессирования были отнесены 7 (58 %) пациентов, к благоприятной прогностической группе — 5 (42 %) больных. Во всех случаях морфоиммунологический вариант соответствовал ДВККЛ.
Поздний рецидив выявлен у 15 (43 %) пациентов, из них у 5 (33 %) больных возврат болезни был диссеминированным, а высокая степень раннего прогрессирования отмечена у 3 (60 %) пациентов. Во всех случаях морфоиммунологическим вариантом была ДВККЛ. При этом в 4 (80 %) наблюдениях рецидиву предшествовала ПР, ЧР — у 1 больного. Развитие локального рецидива наблюдалось у 10 (67 %) пациентов после достижения во всех случаях ПР, преобладающими были ранние (1Е-11Е) стадии: у 9 (90 %) больных, III — 1 (10 %) пациент. Преобладающее число больных — 9 (90 %) случаев были отнесены в благоприятную прогностическую группу.
В процессе прогрессирования лимфомы или при развитии рецидива поражение ЦНС отмечалось у 20 (32 %) больных: нейролейкемия наблюдалась в 14 (70 %) случаях, очаговое поражение ЦНС — 5 (25 %) больных, у 1 пациента — сочетание вышеуказанных изменений. Метастазы лимфомы в легких наблюдались в 12 (19,4 %) случаях. Поражение контралатерального яичка выявлено у 10 (16 %) больных. У 6 (9,7 %) пациентов отмечено вторичное поражение печени, костного мозга — в 5 (8,1 %) случаях. Множественные метастатические очаги в коже выявлены в 8 (12,9 %) наблюдениях. Метастазы в кости, плевру, надпочечники — по 5 (8,1 %) пациентов, у 4 (6,5 %) больных прогрессирование было в носовых синусах и кишке, метастатическое поражение селезенки, кольца Пирогова—Вальдейера, поджелудочной и щитовидной железы — по 1 (1,6 %) случаю.
Больные с лимфомой яичка, по данным нашего исследования, были отнесены в крайне неблагоприятную прогностическую группу. Согласно анализу отдаленных результатов показатели как ОВ, так и БРВ были чрезвычайно низкими: 5-летняя ОВ составила 17 %, а БРВ — 12 % (рис. 1).
Достоверное влияние (р < 0,05) на выживаемость оказали уровень ЛДГ, наличие ранних стадий и низкого риска прогрессирования.
о Умерли Выбыли
Время наблюдения, мес
Рис. 1. Выживаемость при лимфоме яичка: а — ОВ, б — БРВ
б % 100
О Рецидив V Нет рецидива
60 80 100 120 140 160 180
Время наблюдения, мес
о Умерли
Выбыли
о Умерли
Выбыли
Рис. 2. Влияние уровня ЛДГ на ОРВ
Рис. 3. Влияние стадии на ОВ
% о Умерли Выбыли
Рис. 4. Влияние МПИ на ОВ
При уровне ЛДГ в пределах нормы (< 450 ЕД/л) 5-летняя ОВ составила 26 %, а при ЛДГ выше нормы этот показатель был почти в 2 раза ниже (рис. 2).
Существенное влияние на показатель ОВ оказало наличие ранних стадий — 5-летняя ОВ при Ш—ПЕ стадии составила 26 % против 9 % при диссеминированном процессе (рис. 3).
В благоприятной прогностической группе показатель 5-летней ОВ был в 2 раза выше и составил 21 % по сравнению с данным показателем в группе больных, имеющих неблагоприятный прогноз, — 12 % (рис. 4).
На момент оценки результатов лечения 43 (69 %) пациента умерли. В 38 (86 %) случаях причиной смерти явилось прогрессирование лимфомы: 12 (32 %) больных скончались на Ш стадии, 3 (8,1%) — на НЕ стадии, 10 (27 %) — на III стадии и 12 (32 %) — на IV стадии. Смерть после проведения ПХТ 1-й линии наступила у 5 (11,6 %) пациентов: 1 (2,3 %) больной умер в результате
осложнения лечения в виде печеночно-почечной недостаточности в возрасте 34 лет, 1 (2,3 %) пациент скончался на фоне развившегося острого инфаркта миокарда в возрасте 66 лет в процессе ПХТ. Смерть наступила в результате обострения сердечно-сосудистой недостаточности у 2 (4,7 %) пациентов (83 и 76 лет соответственно), в 1 (2,3 %) случае — из-за нарушения мозгового кровообращения в возрасте 58 лет.
Заключение
НХЛ яичка — редкая патология, выявляется с одинаковой частотой как на ранних, так и на поздних стадиях. Поражение органа вызывается только агрессивными ва-
риантами лимфомы. Для этой опухоли характерным является частое гематогенное распространение, особенно в ЦНС, несмотря на активную терапевтическую тактику.
Согласно нашим данным лимфома яичка относится к крайне неблагоприятной прогностической группе экстранодальных лимфом, что подтверждают результаты как непосредственных, так и отдаленных результатов лечения. Использование сочетания хирургического метода и иммунохимиотерапии повышает ОЭ от лечения по сравнению с добавлением к данной схеме ЛТ. Таким образом, использование ЛТ в сочетании с операцией и ХТ не улучшает как непосредственные, так и отдаленные результаты.
ЛИТЕРАТУРА
1. Bacon C.M., Ye H., Diss T.C. et al.
Primary follicular lymphoma of the testis and epididymis in adults. Am J Surg Pathol 2007;31:1050-8.
2. Streubel B., Scheucher B., Valencak J. et al. Molecular cytogenetic evidence of t(14;18) (IGH;BCL2) in a substantial proportion of primary cutaneous follicle center lymphomas Am J Surg Pathol 2006;30:529-36.
3. Henson J.W Intraocular lymphoma: Lymphoma of the Nervous System.
In: J.W. Henson, T.T. Batchelor. Boston, MA: Butterworth-Heinemann, 2004; p.183- 8.
4. Libra M., Gasparotto D., Gloghini A. et al. Hepatitis C virus (HCV) I hepatitis C virus (HCV) infection and lymphoproliferative disorders. Front Biosci 2005;10:2460-71.
5. Ming-kun C., Ding-zuan Z., Zi-ke Q. et al. Analysis of clinical and pathological feature of testicular diffuse large B cell lymphoma (a report of 21 cases). J Pract Oncol 2009;51:20.
6. Quartuccio L., De Re V., Fabris M. et al. Atypical lymphoproliferation progressing into B-cell lymphoma in rheumatoid arthritis treated with different biological agents: clinical course and molecular characterization. Haematologica 2006;91:691-4.
7. Willemze R., Jansen P.M., Cerroni L. et al. Subcutaneus panniculitis-like T-cell lymphoma: definition, classification, and prognostic factors: an EORTC Cutaneus Lymphoma Group Study of 83 cases. Blood 2008;111(2):838—45.
8. Abrey L.E., Ben-Porat L., Panageas K.S. et al. Primary central nervous system lymphoma: the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center prognostic model. J Clin Oncol 2006;24:5711-5.
9. Morales P., Torres J., Perez-Enguix D. et al. Lymphoproliferative disease after lung and heart-lung transplantation: first description in Spain. Translant Proc 2005; 37(9):4059—63.
10. Zucca E., Conconi A., Mughal T.I. et al. Patterns of outcome and prognostic factors in primary large-cell lymphoma of the testis
in a survey by the International Extranodal Lymphoma Study Group. Primary testicular DLCL. 2007; p. 20-6.
11. Van Oers M.H., Klasa R., Marcus R. et al. Rituximab maintenance improves clinical outcome of relapse/resistant follicular non-Hodgkin lymphoma in patients both with and without rituximab during induction: results of a prospective randomized phase III intergroup trial. Blood 2006;108(10): 3295-301.
12. Stafford S.L., Kozelsky T.F., Garrity J.A. et al. Orbital lymphoma: radiotherapy outcome and complications. Radiother Oncol 2001;59(2):139—44.
13. Jay C., Nemunaitis J., Chen P. et al. miRNA profiling for diagnosis and prognosis of human cancer DNA Cell. Biology 2007; 26:293-300.
14. Linzhu Z., Shusen W., Yan H. et al.
A retrospective clinical analysis of 30 patients with primary testicular non-hodgkin lymphoma. Chinese J Clin Oncol 2007; 11.
15. Heroid M., Haas A., Srock S. et al. Rituximab added to first-line mitoxantrone, chlorambucil and prednisolone chemotherapy followed by interferon maintenance prolongs survival in patients with advanced follicular lymphoma: East German Study Group Hematology and Oncology Study. J Clin Oncol 2007; 25(15):1986— 92.
16. Seymour J.F., Solomon B., Wolf M.M. et al. Primary large-cell non-Hodgkin’s lymphoma of the testis: A retrospective analysis of patterns of failure and prognostic factors. Clin Lymphoma 2001;2:109-15.
17. Lawrie C.H. MicroRNAs and haematology: small molecules, big function. Brit J Haematol 2007;137:503-12.
18. Ковригина А.М., Пробатова Н.А. Лимфома Ходжкина и крупноклеточные лимфомы. М.: МИА, 2007; c. 153-62.
19. Менделеева Л.П., Савченко В.Г Трансплантация гемопоэтических клеток в Российской Федерации
(Отчет межрегионального Регистра трансплантации гемопоэтических клеток за 1996 — 2006 гг.). Гематол и трансфузиол 2007;52(6):31—5.
20. Lawrie C.H., Soneji S., Marafioti T. et al. Microrna expression distinguishes between germinal center B cell-like and activated B cell-like subtypes of diffuse large B cell lymphoma. Intl J Cancer 2007;
121:1156 -61.
21. Signorelli M., Maneo A., Cammarota G. et al. Conservative management in primary genital lymphomas: the role of chemotherapy. Gynecol Oncol 2007;104:416-21.
22. Никитин Е.А. Патогенез В-кле-точных лимфатических опухолей.
В кн.: ЕА. Никитин, А.В. Баранова. Клиническая онкогематология (ред.
М.А. Волковой). М.: Медицина, 2007; с. 645-79.
23. Levy O., Deangelis L.M., Filippa D.A. et al. Bcl-6 predicts improved prognosis in primary central nervous system lymphoma. Cancer 2008;112:151-6.
24. Yoshida S., Nakamura N., Sasaki Y. et al. Primary breast diffuse large B cell lymphoma shows a non-germinal center B-cell phenotype. Modern Pathol 2005;18:398-405.
25. Franklin J., Lunt M., Bunn D. et al. Incidence of lymphoma in a large primary-care derived cohort of inflammatory polyarthritis. Ann Rheum Dis 2006; 65:617-22.
26. Fabris M., Quartuccio L., Sacco S. et al. B-Lymphocyte stimulator (BLyS) up-regulation in mixed cryoglobulinaemia syndrome and hepatitis-C virus infection. Rheumatology 2007;46:37-43.
27. Jung Jun H., Seog Kim W, Hyun Yang J. Orbital infiltration as the first site of relapse of primary testicular T-cell lymphoma.
Canc Res Treatmt 2007:39(1):40 -43.
28. Rubenstein J.L., JFridlyand., Shen A. et al. Gene expression and angiotropism in primary CNS lymphoma. Blood 2006;107:3716-23.
