CC BY
33
Опыт применения адаптированных смесей на основе козьего молока с пребиотиками при атопическом дерматите у детей первого года жизни
Т.Г. Маланичева, Л.А. Бареева, С.Н. Денисова
Experience in using the adapted goat's milk-based formulas with prebiotics in atopic dermatitis in infants of the first year of life
T.G. Malanicheva, L.A. Bareyeva, S.N. Denisova
Казанский государственный медицинский университет; Детская городская клиническая больница № 2, Казань; Консультативно-методический кабинет по питанию больного и здорового ребенка, Москва
Представлены современные данные литературы о роли интестинальной микрофлоры в формировании оральной толерантности ребенка и местного иммунитета в кишечнике. Приведен пример положительной клинической эффективности смесей на основе козьего молока с пребиотиками у детей первого гожа жизни, страдающих атопическим дерматитом.
Ключевые слова: дети, пищевая аллергия, пребиотики, питание, козье молоко.
The paper presents literature update on the role of the intestinal microflora in the induction of oral tolerance and local intestinal immunity in a baby. It gives an example of the clinical efficacy of goat's milk-based formulas with prebiotics in infants who suffer from atopic dermatitis during the first year of life.
Key words: children, food allergy, prebiotics, nutrition, goat's milk.
Пищевая аллергия развивается вследствие отсутствия оральной толерантности или её утраты, что может быть вызвано многими причинами. Высокую частоту заболевания в детском возрасте, в том числе у грудных детей, можно отнести за счет функциональной незрелости иммунной системы и органов пищеварения. Известно, что интестинальная микрофлора может индуцировать и поддерживать оральную толерантность, что было подтверждено на экспериментальных моделях. Напротив, пищевая сенсибилизация может являться результатом отсутствия нормальной микрофлоры в кишечнике.
Нарушение заселения кишечника интестиналь-
© Коллектив авторов, 2011
Ros Vestn Perinatol Pediat 2011; 2:94-98
Адрес для корреспонденции: Маланичева Татьяна Геннадьевна — д.м.н., проф. каф. пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета Казанского государственного медицинского университета 420012 Казань, ул. Бутлерова, д. 49
Бареева Лилия Ахметовна — зам. главного врача Детской городской больницы № 2
420110 Казань, ул. Сафиуллина д. 14
Денисова Светлана Николаевна — д.м.н., врач-педиатр городского консультативно-методического кабинета по питанию больного и здорового ребенка Департамента здравоохранения Москвы при ДГКБ № 9 им. Г.Н. Сперанского 123317 Москва, Шмитовский проезд, д. 26
ной флорой в неонатальном периоде имеет важное значение в генерации ^2-клеток, так как препятствует формированию оральной толерантности. Поступающие с женским молоком муцины и секреторные иммуноглобулины А (1£А) создают условия для адгезии к слизистой кишечника младенца штаммов микроорганизмов, сходных с бактериями, присутствующими в аутохтонной кишечной микрофлоре матери [1]. В процессе колонизации кишечника ребенка такая микрофлора приобретает статус доминирующей, благодаря повышенной способности секреторных цилиндрических эпителиальных клеток слизистой кишечника стимулировать синтез комплементарного ей муцина [2]. С другой стороны, бифидо- и лак-тобактерии подавляют рост и адгезию патогенной микрофлоры кишечника, стимулируют синтез секреторного 1§А, снижая риск развития воспалительных процессов в слизистой желудочно-кишечного тракта в первые месяцы жизни ребенка [3]. Вероятно, что поступающие в желудочно-кишечный тракт младенца с женским молоком пребиотики, ганглиозиды, содержащие сиаловую кислоту и гликолипиды, муцины и синтезированный клетками молочной железы матери 1§А, презентируемый микрофлорой со слизистой полости рта, носа, конъюнктивы, а также с поверхности кожи лица младенца, позволяют осуществлять иммунную селекцию микрофлоры, коло-
Маланичееа Т.Г. и соает. Опыт применения адаптированных смесей на основе козьего молока с пребиотиками.
низирующей кишечник ребенка в процессе грудного вскармливания. Таким образом, изменение условий селекции микрофлоры, колонизирующей кишечник, определяется иммунным составом женского молока в процессе его созревания на разных стадиях лактации, изменением типа вскармливания, прекращением грудного вскармливания, введением прикорма, переводом ребенка на прием твердой пищи [4, 5].
Женское молоко не только является оптимальным питанием для младенца, но также обладает антимикробными, противовоспалительными и имму-номоделирующими свойствами, защищая ребенка в тот период, когда иммунная система и барьерные функции кишечника у него остаются незрелыми [6, 7]. Многие из защитных факторов, такие как секреторные IgA, лактоферрин и лизоцим, содержатся в женском молоке в убывающих концентрациях в первые недели и месяцы лактации [8]. Доказано, что в копрофильтратах детей, находящихся на грудном вскармливании, содержится значительно больше IgA, чем у детей на искусственном вскармливании [9—11]. На протяжении периода естественного и смешанного вскармливания, благодаря поступающим с грудным молоком иммуноглобулинам и аллогенам, созревание и дифференцировка наивных В- и Т-кле-ток в условиях прайминга нутрогенами ориентированы на приобретение зрелыми клетками фенотипа, позволяющего индуцировать и поддерживать оральную толерантность к аллергенам, презентируемым комменсальной микрофлорой.
При невозможности грудного вскармливания младенец лишен материнских секреторных иммуноглобулинов, что замедляет индукцию оральной толерантности. Благодаря наличию в грудном молоке трансформирующего фактора роста в у детей, находящихся на естественном вскармливании, носителями информации становятся иммунорегуляторные ^3-клетки, которые вырабатывают иммунорегуля-торные цитокины, переключающие синтез В1-кле-ток на синтез IgA, функционирующего в качестве одного из ведущих модераторов индукции оральной толерантности в первые месяцы жизни младенца [12, 13]. Выработка трансформирующего фактора роста в в кишечнике в значительной мере стимулируется аэробной флорой, преимущественно бифидобакте-риями и лактобациллами. При этом у детей, находящихся на естественном вскармливании, колонизация кишечника молочнокислыми бактериями начинается только с 3-х суток после рождения и доминирующей микрофлорой они становятся только к 4—7-м суткам жизни детей. Дефицит трансформирующего фактора роста в, обусловленный отсутствием или низким содержанием бифидо- и лактобактерий в первые дни жизни новорожденного, компенсируется его высоким уровнем в молозиве в сравнении со зрелым женским молоком [14—16]. Кроме того,
присутствие в молозиве бифидогенных пептидов способствует становлению благоприятного состава кишечной микрофлоры ребенка с доминированием бифидобактерий и лактобацилл в первые дни после рождения. При вскармливании зрелым женским молоком стабильность бифидофлоры в кишечнике ребенка поддерживается такими бифидогенными пептидами, как фрагменты лактоферрина, и муцинами, содержащимися в грудном молоке. Секретируемые эпителиальными клетками молочной железы муцины и IgA к иммуногенам, презентируемым аэробной микрофлорой кишечника матери, создают защитный барьер для штаммов бифидо- и лактобактерий, доминирующих в кишечнике ребенка [17—19]. Напротив, вырабатываемые в организме матери IgA к антигенам, презентируемым Escherichia coli и другими грам-негативными бактериями, подавляют адгезию этих микроорганизмов к слизистой кишечника младенца, что имеет большое значение в первые 3 сут после рождения, когда у новорожденного преобладает такая микрофлора [20].
Установлено, что Bifidobacterium lactis и Lactobacillus johnsonii могут индуцировать оральную толерантность, связанную с гуморальным иммунитетом, тогда как Lactobacillus paracasei индуцирует и поддерживает клеточный иммунный ответ. Lactobacillus paracasei NCC 2461 in vitro стимулирует регуляторные Т-клетки к продукции трансформирующего фактора роста в, интерлейкина-10 и цитокинов, вовлеченных в индукцию оральной толерантности. При использовании Lactobacillus paracasei, менее активно колонизирующих кишечник, оральная толерантность индуцировалась и поддерживалась более выраженно [3].
Механизм развития толерантности к пищевым аллергенам зависит от переваривания в желудочно-кишечном тракте и дальнейшей обработки антигена в клетках интестинального эпителия и лимфоидной ткани, особенно в пейеровых бляшках. Кроме того, пробиотики также способствуют разрушению антигена в кишечнике [21].
Попытки изменения микрофлоры кишечника должны основываться на комбинированном применении про- и пребиотиков. Преобладание бифи-добактерий в составе интестинальной микрофлоры младенцев, находящихся на грудном вскармливании, объясняется наличием в женском молоке определенных компонентов, однако механизм этого явления до конца неизвестен. Считается, что бифидогенный эффект могут давать такие компоненты молока, как молочная сыворотка и лактоферрин. Кроме того, доказано, что бифидогенными веществами являются олигосахариды грудного молока, которые представляют вторую по количеству углеводную фракцию молока после лактозы.
Известно, что олигосахариды — прототип пре-биотиков, так как они избирательно облегчают рост
Bifidobacteria и Lactobacilli в кишечнике новорожденных детей, находящихся исключительно на грудном вскармливании. Грудное молоко содержит около 1 г на 100 мл нейтральных олигосахаридов и около 0,1 г на 100 мл кислых олигосахаридов. Таким образом, олигосахариды присутствуют в женском молоке примерно в таких же количествах, как и белки.
На сегодняшний день известно более 100 различных олигосахаридов, некоторые из них имеют высокую молекулярную массу и обладают сложной структурой. Пребиотики-олигосахариды, являясь неперевариваемыми пищевыми ингредиентами, избирательно стимулируют рост и активность би-фидобактерий и лактобактерий, тем самым значительно изменяя микробиоценоз кишечника. Бифидогенные бактерии, населяющие толстую кишку, участвуют в реализации иммунных защитных механизмов. При токсическом или антигенном воздействии энтероциты путем определенных активирующих сигналов стимулируют экспрессию генов, отвечающих за транскрипцию и трансляцию молекул цитокинов. Кроме того, происходит выброс факторов роста, необходимых для стимуляции пролиферации и дифференцировки поврежденного участка слизистой оболочки [22]. В настоящее время новым направлением в детском питании является создание обогащенных про-и пребиотиками заменителей женского молока для детей первого года жизни.
Цель исследования: изучение эффективности современных адаптированных смесей на основе козьего молока с пребиотиками «Нэнни 1 с пребиотиками» и «Нэнни 2 с пребиотиками» у детей грудного возраста, больных атопическим дерматитом.
характеристика детей и методы
исследования
Под наблюдением находились 50 детей (26 мальчиков, 24 девочки) с атопическим дерматитом. Возраст детей колебался от 3 мес до 1 года. В возрасте от 3 до 6 мес было 15 детей, от 6 мес до 1 года — 35. Среднетяжелое течение атопического дерматита имело место у 28, легкое — у 22. У наблюдавшихся детей клиническая манифестация пищевой аллергии была связана с переводом на искусственное вскармливание и применение смесей на основе коровьего молока. Пациенты были разделены на две группы.
В основную группу вошли 30 детей грудного возраста, получавших в составе гипоаллергенной диеты адаптированные смеси «Нэнни 1 с пребиотиками» (дети до 6 мес жизни) и «Нэнни 2 с пребиотиками» (дети от 6 мес жизни до 1 года) на основе новозеландского козьего молока. Данные смеси вводились в пищевой рацион в течение 5—7 дней с постепенным увеличением объема: по 10 мл в каждое кормление
в 1-й день, по 20 мл — во 2-й, по 30 мл — в 3-й день и т. д. Таким образом, уменьшлся объем употреблявшейся ранее смеси до полной замены ее на «Нэнни 1 с пребиотиками» или «Нэнни 2 с пребиотиками». Среднесуточный объем лечебной смеси составил от 500 до 900 мл в зависимости от возраста ребенка.
В группу сравнения вошли 20 детей, получавших смесь на основе изолятов белков сои. Диетотерапию сочетали с традиционным противоаллергическим лечением атопического дерматита (антигистаминные средства, наружная противовоспалительная терапия, лечебно-косметический уход за кожей и др.), которое в сравниваемых группах не различалось.
Проводили сбор аллергологического анамнеза пациентов, углубленное клиническое, параклиническое обследование, а также определение в сыворотке крови уровня общего 1§Е.
Эффективность терапии оценивали на основе динамики клинических симптомов заболевания, а также снижения уровня общего 1§Е в сыворотке крови. У детей с атопическим дерматитом рассчитывали индекс SCORAD в баллах. При среднетяжелом течении заболевания индекс SCORAD составлял 20—40 баллов, легком — до 20 баллов. Положительным клиническим эффектом считалось исчезновение кожных воспалительных и гастроинтестинальных проявлений аллергии на 14—15-й день после начала назначенной диетотерапии, снижение индекса SCORAD более чем в 2 раза.
результаты и обсуждение
В основной группе детей, получавших смеси «Нэнни 1 с пребиотиками» и «Нэнни 2 с пребиотика-ми» эффективность лечения составила 73,3%. У большинства больных через 10—15 дней от начала терапии отмечалось полное исчезновение воспалительных элементов на коже: гиперемии, зуда, сыпи, шелушения и мокнутия. Средняя продолжительность периода обострения составила 12 дней. Индекс SCORAD снизился в 3,7 раза — с 34 до 9 баллов.
Среди пациентов группы сравнения, получавших смеси на основе изолятов соевого белка, результаты лечения были значительно хуже. Так, эффективность терапии составила только 40%. Средняя продолжительность периода обострения равнялась 27 дням, а индекс SCORAD снизился в 2 раза — с 34 до 17.
Изучение отсроченных результатов в течение 6 мес показало, что стойкая клиническая ремиссия отмечалась у большей части (у 16 из 30) больных основной группы, тогда как в группе сравнения — только у 4 из 20 (р<0,05). У 6 детей основной группы обострения, отмечаемые после лечения, характеризовались более низкой интенсивностью клинических проявлений атопического дерматита: уменьшением выраженности зуда, площади высыпаний, активно-
Маланичева Т.Г. и соавт. Опыт применения адаптированных смесей на основе козьего молока с пребиотиками...
сти воспалительных элементов, сокращением длительности рецидива.
При аллергологическом обследовании до лечения у большинства детей с атопическим дерматитом (у 26 из 30 пациентов основной группы и у 16 из 20 детей группы сравнения) отмечалось увеличение в сыворотке крови уровня общего 1§Е. Его средние значения составили 245 и 262 МЕ/мл соответственно. После лечения показатели общего 1§Е в основной группе снизились в 2,8 раза (до 95 МЕ/мл), а в группе сравнения — в 1,8 раза (до 145 МЕ/мл).
Таким образом, у детей грудного возраста с атопи-ческим дерматитом, находящихся на искусственном вскармливании, включение в рацион питания совре-
менных адаптированных формул на основе козьего молока с пребиотиками «Нэнни 1 с пребиотиками» и «Нэнни 2 с пребиотиками» привело как к положительным краткосрочным результатам (достижение клинической ремиссии в среднем на 12-й день от начала терапии, снижение индекса SCORAD в 3,7 раза), так и позитивному долгосрочному эффекту (достижение стойкой ремиссии заболевания) на фоне снижения содержания общего 1§Е в сыворотке крови. Адаптированные смеси на основе новозеландского козьего молока «Нэнни 1 с пребиотиками» и «Нэнни 2 с пре-биотиками» могут быть рекомендованы в качестве диетического продукта для детей с атопическим дерматитом, находящихся на искусственном вскармливании.
ЛИТЕРАТУРА
1. Wold A.E., Adlerberth I. Breast feeding and the intestinal microflora of the infant—implications for protection against infectious diseases // Adv. Exp. Med. Biol. 2000. Vol. 478. Р.77—93.
2. Farstad I.N., Carlsen H, Morton H.C, Brandtzaeg P. Immunoglobulin A cell distribution in the human small intestine: phenotypic and functional characteristics // Immunology. 2000. Vol. 101, № 3. Р. 354—363.
3. Shi H.N., Walker A. Bacterial colonization and the development of intestinal defences // Can. J. Gastroenterol. 2004. № 8. Р. 493—500.
4. Nakayama M, Yajima M, Hatano S. et al. Intestinal adherent bacteria and bacterial translocation in breast-fed and formula-fed rats in relation to susceptibility to infection // Pediatr. Res. 2003. № 3. Р. 364—371.
5. Rautava S., Kalliomaki M, Isolauri E. Probiotics during pregnancy and breast-feeding might confer immunomodulatory protection against atopic disease in the infant // J. Allergy Clin. Immunol. 2002. Vol. 109. Р. 119—121.
6. Isolauri E, Tahvanainen A., Peltola T.Breast-feeding of allergic infants // J. Pediatr. 1999. Vol. 134. Р. 27—32.
7. Sheard N.F., Walker W.A. The role of breast milk in the development of the gastrointestinal tract // Nutr. Rev. 1998. Vol. 46. Р. 1—8.
8. Wilson E, ButcherE.C. CCL28 controls immunoglobulin (Ig) A plasma cell accumulation in the lactating mammary gland and IgA antibody transfer to the neonate // J. Exp. Med. 2004. № 6. Р. 805—809.
9. Farstad I.N., Carlsen H, Morton H.C, Brandtzaeg P. Immunoglobulin A cell distribution in the human small intestine: phenotypic and functional characteristics // Immunology. 2000. № 3. Р. 354—363.
10. Kilshaw P.J., Cant A.J. The passage of maternal dietary proteins into human breast milk // Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 1984. Vol. 75. Р. 8—15.
11. Klein E, Shvartzman P., Weizman Z. Blood-streaked stools in two breast-fed siblings // J. Fam. Pract. 1990. Vol. 30. Р. 713—714.
12. Matsuguchi T, Takagi A., Matsuzaki T. et al. Lipoteichoic acids from Lactobacillus strains elicit strong tumor necrosis factor alpha-inducing activities in macrophages through Tolllike receptor 2 // Clin. Diagn. Lab. Immunol. 2003. № 2. Р. 259—266.
13. Battaglia M, Gianfrani C., Gregori S, Roncarolo M.G. IL-10-producing T regulatory type 1 cells and oral tolerance // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2004. № 1029. Р. 142—153
14. Martin R., Langa S, Reviriego C. et al. Human milk is a source of lactic acid bacteria for the infant gut // J. Pediatr. 2003. № 6. Р. 754—758.
15. Rautava S, Kalliomaki M, Isolauri E. Probiotics during pregnancy and breast-feeding might confer immunomodulatory protection against atopic disease in the infant // J. Allergy Clin. Immunol. 2002. Vol. 109. Р. 119—121.
16. Savilahti E, Siltanen M, Kajosaari M. et al. IgA Antibodies, TGF-{beta}1 and -{beta}2, and Soluble CD14 in the Colostrum and Development of Atopy by Age 4 // Pediatr. Res. 2005. № 6. Р. 1300—1305.
17. Bottcher M.F., Jenmalm M.C, Bjorksten B. Cytokine, chemokine and secretory IgA levels in human milk in relation to atopic disease and IgA production in infants // Pediatr. Allergy Immunol. 2003. Vol. 14, № 1. Р. 35—41.
18. Deplancke B, Gaskins H.R.. Microbial modulation of innate defense: goblet cells and the intestinal mucus layer // Am. J. Clin. Nutr. 2001. Vol. 73, № 6. Р. 1131S—1141S.
19. Kullen M.J, Bettler J. The delivery ofprobiotics and prebiotics to infants // Curr. Pharm. Des. 2005. Vol. 11, № 1. Р. 55—74.
20. Rinne M.M., Gueimonde M, Kalliomaki M. et al. Similar bifidogenic effects of prebiotic-supplemented partially hydrolyzed infant formula and breastfeeding on infant gut microbiota // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2005. Vol. 43, № 1. Р. 59—65.
21. Хавкин А.И. Микрофлора пищеварительного тракта. Фонд социальной педиатрии. М., 2006. 416 с.
22. Ogawa J., Sasahara A., Yoshida T. et al. Role of transforming growth factor-beta in breast milk for initiation of IgA production in newborn infants // Early Hum. Dev. 2004. № 1—2. Р. 67—75.
Поступила 19.01.11
