CC BY
22
УДК 547.7
Хатунцева Е.А., Сухоруков А.Ю.
СИНТЕЗ ЗАМЕЩЕННЫХ ИЗОКСАЗОЛИНОВ НА ОСНОВЕ НИТРОЗОАЛКЕНОВ
Хатунцева Елизавета Андреевна, студентка 1 курса магистратуры факультета естественных наук, Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия e-mail: [email protected]
Сухоруков Алексей Юрьевич, к.х.н., заместитель заведующего лаборатории функциональных органических соединений, ИОХ РАН им. Н. Д. Зелинского, Москва, Россия 119991, Москва, Ленинский проспект, д. 47
В статье приводится способ синтеза изоксазолинов по реакции [4+1] циклоприсоединения кетостабилизированного сульфониевого илида 1-диметилсульфанил-1-фенилэтанона к нитрозоалкенам, генерируемых in situ из бис(силокси)енаминов.
Ключевые слова: изоксазолины, нитрозоалкены, бис(силокси)енамины, сульфониевые илиды
SYNTHETHIS OF SUBSTITUTED ISOXAZOLINES BASED ON NITROSOALKENES
Khatuntseva E.A., Suhorukov A.Yu.
N.D. Zelinsky Institute of Organic Chemistry Russian Academy of Science, Moscow, Russia.
A method for the synthesis of isoxazolines by the [4 + 1] cycloaddition of a ketostabilized sulphonium ylide of 1-dimethylsulfanyl-1-phenylethanone to nitroso alkenes generated in situ from bis(siloxy)enamine is described.
Keywords: isoxazolines, nitroso alkenes, bis(siloxy)enamines, sulfonium ylides
Введение
Изоксазолины 1 являются важными промежуточными продуктами для органического синтеза, в том числе и для синтеза природных и биологически активных соединений. Соединения на основе изоксазолинов могут обладать антибактериальной, фунгицидной и
противоопухолевой активностью. Кроме того, раскрытие изоксазолинового цикла часто применяется в синтезе сложных биологически активных соединений. Изоксазолины являются удобными предшественниками для гидроксикетонов 2, аминоспиртов 3, дикетонов 4, и др. (схема 1) [1-5].
На сегодняшний день основным методом синтеза изоксазолинов является реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения N-оксидов различных нитрилов [1]. N-оксиды 7 чаще всего генерируются in situ из хлороксимов 6 под действием основания или непосредственно из соответствующих оксимов 5 в присутствии
окислителей [6-10]. При этом сами К-оксиды 7 склонны к димеризации с образованием фуроксанов 9 (схема 2) и в случае слабых диполярофилов выход целевого изоксазолина 8 заметно снижается.
Схема 2
Схема 1
В настоящей работе предложен другой метод синтеза изоксазолинов 8 по реакции [4+1] циклоприсоединения илидов 11 к нитрозоалкенам 10 (схема 3).
Схема 3
Обсуждение результатов
Нитрозоалкены, в основном, нестабильные соединения, обладающие высокой реакционной способностью, в связи с этим, встает вопрос о доступном способе их генерации в растворе. В результате предыдущих исследований было выявлено, что наиболее удобными
предшественниками нитрозоалкенов являются бис(силокси)енамины [11,12].
К, N - бис(триалкилсилилокси)енамины 14 -продукты двойного силилирования алифатических нитросоединений 12, имеющих а-водородный атом. Синтез проводят под действием TMSBr или TMSOTf, в присутствии триэтиламина (схема 4) [13,14].
Илиды серы - одни из наиболее изученных илидов в органической химии, чаще всего
используют сульфониевые или сульфоксониевые илиды, некоторые из них являются достаточно устойчивыми соединениями, которые можно выделить в виде кристаллов [15]. В качестве исходного илида был выбран илид 1-диметилсульфанил-1-фенилэтанона 17, т. к. диметилсульфид является хорошей уходящей группой, синтез осуществляется из доступных реагентов, а кетогруппа обеспечивает дополнительную стабилизацию бетаиновой структуры.
Получают данный илид из бромацетофенона 15 солевым методом. Первой стадией является взаимодействие с диметилсульфидом с образованием соответствующей соли 16, и далее, под действием основания, образуется непосредственно сульфониевый илид 17 (схема 5) [16].
Обсуждение результатов
Исследование реакции получения изоксазолинов проводили с использованием модельной BSENA 18 (2-[К,Ы-бис(триметилсилокси)]аминопропен) по схеме 6. После варьирования условий реакции, таких как растворитель (MeCN, CH2CI2, DMF, THF), температура (от комнатной до 50 °С), время (2-48 ч.) и соотношение реагентов, было выявлено, что оптимальным является проведение реакции при температуре 50 °С в течение двух часов в ацетонитриле при отношении BSENA к илиду 1:1,2.
N(OSiMe3)2
Выход при оптимизации определяли с использованием стандарта 1,1,2-трихлорэтилена методом :Н ЯМР спектроскопии. Структура конечного изоксазолина подтверждена с помощью Н и С13 ЯМР -спектров, а также методом высокочастотной масс-спектрометрии.
Характеристичными сигналами являются сигналы протона в пятом положении гетероцикла 5.7 (dd, 1H, J3=11.7, CH) и СН2-группы в четвертом положении 3.14 (dd, 1H, J3=11, CH2), 3.61 (dd, 1H, J3=11, CH2), так как в исходных соединениях этот сигнал отсутствует, а высокая константа спин-спинового взаимодействия и положение сигнала говорит об образовании гетероцикла.
Таким образом, представлена принципиальная возможность синтеза замещенных изоксазолинов из нитрозоалкенов и сульфониевых илидов по реакции [4+1] циклоприсоединения. Дальнейшее изучение данной реакции предполагается проводить с применением ряда других доступных BSENA и различных илидов.
Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (гранты 17-03-01079 а и 17-33-80172_мол_эв).
Список литературы
1. Sukhorukov A. Y., Ioffe S. L. Chemistry of six-membered cyclic oxime ethers. application in the synthesis of bioactive compounds //Chemical reviews. -2011. - Т. 111. - №. 8. - С. 5004-5041.
2. Jager, F.; Collinas, P. A. Synthetic Applications of 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry Toward Heterocycles and Natural Products; John Wiley & Sons: New York, 2002; p 361.
3. Han X. et al. Catalytic Asymmetric Synthesis of Isoxazolines from Silyl Nitronates //Organic letters. -2015. - Т. 17. - №. 13. - С. 3194-3197.
4. Zhang P. et al. Synthesis and biological activities of novel isoxazoline-linked pseudodisaccharide derivatives //Carbohydrate research. - 2012. - Т. 351. -С. 7-16.
5. Sharma V., Sharma K. V. Synthesis and biological activity of some 3, 5-diarylisoxazoline derivatives: reaction of substituted chalcones with hydroxylamine hydrochloride //Journal of Chemistry. -2010. - Т. 7. - №. 1. - С. 203-209.
6. Bialecki J.B., Ruzucka J., Attygalle A. B. Synthesis of [2,3,4,5,6-2H5]phenyl glucosinolate // Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals - 2007 - vol.50 - p. 711-715
7. Bhat A. R., Athar F., A. Azam A. New derivatives of 3,5-substituted-1,4,2-dioxazoles: Synthesis and activity against Entamoeba histolytica // European Journal of Medicinal Chemistry - 2009 - vol. 44 - p. 926-936
8. Lam, Patrick Y. S., Jessica J., Charles G. Catalyst-Free Synthesis of Highly Biologically Active 5-Arylidene Rhodanine and 2, 4-Thiazolidinedione Derivatives Using Aldonitrones in Polyethylene Glycol // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters - 2003 -vol. 13 - n. 10 - p. 1795 - 1799
9. Jie J., Peng T., Hai-Liang L. Microfluidics assisted synthesis and bioevaluation of sinomenine derivatives as antiinflammatory agents // European Journal of Medicinal Chemistry - 2013 - vol. 62 - p. 280 -288
10. Ioffe S. L. Conjugated nitrosoalkenes //Russian chemical reviews. - 1998. - Т. 67. - №. 6. - С. 467-484.
11. Dilman A. D. et al. Chemistry of N, N-Bis (silyloxy) enamines; 1: Novel Convenient Method for the Synthesis of P-Nitro Oximes by C, C-Cross-coupling of Terminal N, N-Bis (silyloxy) enamines with Nitronate Anions //Synthesis. - 1999. - Т. 1999. - №. 10. - С. 1767-1775.
12. Dilman A. D. et al. Novel Convenient Method for the Synthesis of N, N-Bis (trimethylsilyloxy) enamines //Synthesis. - 1998. - Т. 1998. - №. 02. - С. 181-185.
1 3 .Dilman A. D. et al. Chemistry of N, N-Bis (silyloxy) enamines; 1: Novel Convenient Method for the Synthesis of P-Nitro Oximes by C, C-Cross-coupling of Terminal N, N-Bis (silyloxy) enamines with Nitronate Anions //Synthesis. - 1999. - Т. 1999. - №. 10. - С. 1767-1775.
14.Джонсон А., Калявина В. А. Химия илидов: Пер. с англ. - Мир, 1969.
15. Tewari R. S., Awasthi A. K. Metal-ylide complexes: Mercury (II), cadmium (II), cobalt (II), and nickel (II) complexes of ambidentate sulfonium ylides //Journal of organometallic chemistry. - 1984. - Т. 271. - №. 1-3. - С. 403-407.
