CC BY
15
УДК: 616.379-008.64:617.586.1-002.45:615.038:615.275.4
ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИОКСИДАНТНОЙ ТЕРАПИИ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ХИРУРГИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ САХАРНОГО ДИАБЕТА
Захватов А.Н., Родин А.Н., Беляев А.Н., Тарасова Т.В., Захаркин И.А.
ФГБОУ ВО Национальный исследовательский Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарёва, г. Саранск, Российская Федерация
Аннотация: Целью исследования явилось повысить эффективность комплексного лечения осложненных форм диабетической стопы. В работе проведён анализ лечения 128 больных с сидромом диабетической стопы, у которых в комплексе лечебных мероприятий были использованы димефосфон или мексидол. Изучена динамика процессов перекисного окисления липидов, состояние некоторых ферментов антиок-сидантной защиты и некоторых показателей гемостаза на разных сроках лечения гнойно-некротических осложнений сахарного диабета. Установлена более ранняя нормализация исследуемых показателей при включении антиоксидантов в комплексную терапию осложнённых форм диабетической стопы, по сравнению с традиционным лечением.
Ключевые слова: сахарный диабет, диабетическая стопа, антиоксиданты, липопероксидация, гемостаз.
Синдром диабетической стопы в настоящее время рассматривается как наиболее тяжелое из всех поздних осложнений сахарного диабета. Диабетическая язва стопы, гангрена и ампутация конечности приносят значительный ущерб здоровью, снижают качество жизни больных и сопровождаются большими экономическими затратами [1]. Хроническая гипергликемия является одной из основных причин сосудистых осложнений диабета, инициирующая развитие изменений в сосудистой стенке с помощью нескольких механизмов, в том числе и путем активации окислительного стресса [2, 3]. В многочисленных исследованиях показано, что у больных сахарным диабетом наблюдается выраженная недостаточность системы антиоксидант-ной защиты, которая увеличивает уязвимость клеток к оксидативному поражению [3, 4]. Лечение патологических состояний, сопровождающихся развитием сво-боднорадикальных реакций требует рационального использования средств, обладающих антиоксидантными свойствами и уменьшающих или предупреждающих деструкцию биологических мембран [5]. К этим препаратам следует отнести димефосфон и мексидол, обладающие широким спектром биологической активности и возможностью влиять на основные патогенетических звенья осложнений сахарного диабета. В развитии ан-гиопатий нижних конечностей при сахарном диабете всё большее значение придаётся изменениям в системе гемокоагуляции. Фармакологическая коррекция нарушений гемостаза может реализовываться через управление процессом перекисного окисления липидов, что является основанием для изучения эффективности лекарственных средств, обладающих антиоксидантными
свойствами. Исходя из изложенного, можно полагать о целесообразности применения этих препаратов при лечении осложнённых форм диабетической стопы.
Цель работы. На основании изучения процессов свободнорадикального окисления и гемостаза обосновать эффективность применения димефосфона и мек-сидола в комплексном лечении осложненных форм диабетической стопы.
Материалы и методы исследования. Для реализации этой цели проведен анализ лечения 120 больных, у которых в комплексе лечебных мероприятий были использованы димефосфон или мексидол. В зависимости от применяемого препарата больные были разделены на 3 группы. Больные первой группы получали комплексную стандартную терапию, которая включала гипогликемические препараты, дезагреганты, спазмолитики, антикоагулянты. У больных второй группы к комплексному лечению добавлен димефос-фон, который вводили внутривенно капельно в дозе 200 мг/кг на 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия. Больные третьей группы получали в комплексном лечении мексидол из расчета 200 мг внутривенно на физиологическом растворе 200 мл. Антиоксиданты во всех группах вводили однократно в течение 10 дней.
Для оценки интенсивности процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) определяли уровень малонового диальдегида при спонтанной (МДА) и железо-индуцированной ^е-МДА) липопероксидации в эритроцитах и плазме. О состоянии АОС судили по уровню активности каталазы в плазме и эритроцитах. Состояние гемостаза оценивали по времени рекальцификации
—--—
Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК
плазмы, активированному частичному тромбопласти-новому времени (АЧТВ), содержанию фибриногена в плазме, активности антитромбина III, уровню РФМК. Активность фибринолитической системы оценивали по определению спонтанного фибринолиза по Б.И. Кузнику, эуглобулинового лизиса после искусственной контактной активации фактора XII каолином (Хагеман-зависимый фибринолиз). Забор крови для исследования производили из вены локтевого сгиба при поступлении больного в клинику, на 5-е сутки, 1012-е сутки и 20-22-е сутки лечения.
Все исследования проводились в соответствии с рекомендациями для врачей по проведению биомедицинских исследований с участием человека в качестве объекта исследования. Статистическая обработка результатов исследований проведена с помощью ^крите-рия Стьюдента. Изменения считали достоверными при р меньше 0,05 (0,01; 0,001).
Результаты и их обсуждение. При поступлении у больных с диабетической ангиопатией нижних конечностей наблюдалась значительная активация процессов ПОЛ на фоне депрессии антиоксидантной системы. Отмечалось увеличение содержания МДА в плазме крови в 3,5 раза (р<0,001). В эритроцитах у больных также было зафиксировано усиление процессов ПОЛ. При спонтанном окислении липидов содержание МДА повышалось на 92% (р<0,001), а при Fe-индуцированном окислении - на 90,15% (р<0,001) относительно нормальных величин. Каталазная активность плазмы снижалась на 69,3% (р<0,001), каталаз-ная активность эритроцитов - на 66,7% (р<0,001). Полученные данные при поступлении у больных с осложнёнными формами диабетической стопы свидетельствовали о повышенной активности коагуляционного гемостаза с выраженной фибриногенемией, повышением уровня РФМК на 67% (р<0,001) и снижением антитромбина III на 39% (р<0,001). При изучении плаз-миновой системы определялась выраженная депрессия литической активности крови: отмечалось снижение спонтанного фибринолиза на 11% (р<0,001) и Хаге-ман-зависимого фибринолиза на 69% (р<0,001).
Традиционное лечение способствовало снижению процессов ПОЛ и в определенной степени стимулировало выработку каталазы в плазме и эритроцитах, однако достоверная разница в изучаемых показателях наблюдалась лишь к 20-22 суткам лечения. К этому сроку содержание МДА в плазме крови уменьшилось на 18,53% (рг<0,01), Fе-МДА плазмы - на 7,88% (р1<0,05). Уровень МДА в эритроцитах снижался на 10,48% (р:<0,05), Fе-МДА в эритроцитах на 10,16% (р1<0,05) по отношению к данным при поступлении. Показатель каталазной активности в плазме и эритроцитах увеличился на 24,56 (р:<0,01) и 33,55% (р:<0,001).
На 5-е сутки традиционной терапии изменения ге-мостазиограммы сдвигались в сторону гиперкоагуля-циии и угнетения антисвёртывающих механизмов. К 10-12-м суткам определялась тенденция к незначительному снижению коагуляционной активности крови, сохраняющаяся к 20-22-м суткам, однако достоверных изменений показателей активности антикоагулянтов и фибринолиза не наблюдалось (р:>0,05). Таким образом, традиционная терапия способствовала лишь к 20-22 суткам незначительному снижению интенсивности процессов липопероксидации и стимуляции антиоксидантной защиты организма, что свидетельствует о целесообразности включения в проводимую комплексную терапию препаратов целенаправленно воздействующих на эти процессы.
Использование с этой целью в комплексе лечебных мероприятий димефосфона на 12-14 сутки лечения не оказывало достоверного влияния на процессы свободно-радикального окисления (р:>0,05). Каталазная активность возрастала на 18% (р:<0,01). К 20-22 суткам лечения с применением димефосфона регистрировалось более заметное корригирующее воздействие препарата на процессы ПОЛ и каталазную активность, которое подтверждалось динамикой исследуемых показателей. Уровень МДА и Fe-МДА плазмы снижались на 10% (р:<0,05) и 8% (р:<0,05), МДА эритроцитов при спонтанном окислении липидов - на 9% (р:<0,05) по отношению к показателям при традиционном лечении. На фоне снижения интенсивности процессов липопе-роксидации отмечалось увеличение уровня каталазы в плазме на 22% (р:<0,01), в эритроцитах - на 23% (р1<0,001), по отношению к данным при традиционном лечении.
При внутривенном введении димефосфона, по сравнению с традиционной терапией, изменения коа-гуляционного гемостаза проявлялись в виде снижение активности начальной фазы свёртывания крови, на что указывало удлинение АЧТВ - на 9% (р1<0,05) на 5-е сутки, на 10% (р:<0,05) - на 10-12-е сутки лечения и на 8% (р:<0,05) на 20-22-е сутки. При определении времени рекальцификации динамика была схожей на протяжении всего периода наблюдения. Снижение уровня фибриногенемии к 20-22-м суткам наблюдения происходило на 7% (р:<0,05). Снижение уровня РФМК к 1012-м суткам достигало 15% (р:<0,01), на 20-22-е стуки содержание РФМК уменьшалось на 21% (р!<0,001). Ранняя стабилизация коагуляционного каскада подтверждалась ростом активности антитромбина III. Достоверный рост активности системы фибринолиза выявлялся к 10-12-м суткам.
На фоне внутривенного применения мексидола уже к 14 суткам лечения регистрировалось выраженное снижение показателей, характеризующих процессы ПОЛ. Величины МДА плазмы и эритроцитов снижались на 36,3% (р:<0,001) и 15,7% (р:<0,01). Показатель
Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК
~ 177 ~
каталазной активности плазмы и эритроцитов увеличился на 72% (р1<0,001) и 92% (р:<0,001), по отношению к данным при традиционном лечении. К 20-22 суткам комплексного лечения с применением мексидола МДА плазы и эритроцитов снижались на 43% (р1<0,001) и 25% (р1<0,001). На фоне снижения интенсивности процессов ПОЛ отмечалось увеличение уровня каталазы в плазме и эритроцитах на 69,44% (р1<0,001) и 83,8% (р:<0,001), по отношению к данным при традиционном лечении.
В 3 группе больных уже на 5-е сутки наблюдались отчётливые сдвиги коагуляционного звена гемостаза в сторону его улучшения, к 10-12-м суткам время ре-кальцификации удлинялось на 12% (р1<0,05), АЧТВ -на 10% (р:<0,05), снижение уровня фибриногена на 7% (р1<0,05). Внутривенное введение мексидола у больных с осложнёнными формами диабетической стопы способствовало более выраженной активации проти-восвёртывающей системы крови. Так на 5-е сутки, по сравнению с традиционным лечением, активность антитромбина III возрастала на 12% (р1<0,05), спонтанный фибринолиз активировался на 7% (р:<0,05), Хаге-ман-зависимый фибринолиз и эуглобулиновый лизис -на 12% (р1<0,05) и на 6% (р:>0,05) соответственно. На 10-12-е сутки активность антитромбина III повышалась на 15% (р:<0,01), спонтанный фибринолиз возрастал на 9% (р1<0,05), Хагеман-зависимый фибринолиз и эуглобулиновый лизис - на 14% (р:<0,01) и на 8% (р1<0,05) соответственно. К 20-22-м суткам наблюдения показатели противосвёртывающей активности нормализовались. Отмечалось значительно раннее снижение уровня РФМК: на 5-е стуки наблюдалось снижение показателя на 16% (рх<0,01), к 10-12-м стукам - на 27% (р1<0,001), на 20-22-е стуки содержание РФМК уменьшалось на 18% (рх<0,01).
Выводы. 1. Обобщая вышеизложенное, следует отметить, что все применяемые препараты оказывают корригирующее влияние на процессы перекисного окисления липидов, активность ферментов антиокси-дантной защиты. С учетом важности процессов ПОЛ в развитии и прогрессировании осложнений диабетической стопы, следует отметить, что лечебное действие антиоксидантов носит патогенетический характер. Мексидол оказывает более выраженное действие на процессы липопероксидации, протекающие в плазме, по сравнению с таковыми в эритроцитах.
2. Применяемая антиоксидантная терапия способствуют более выраженному снижению гиперкоагуле-мии, активации антикоагулянтной системы и фибрино-лиза, тем самым происходит улучшение микроциркуляции, ликвидация условий ишемии, полноценное купирование ацидоза и снижается риск развития ДВС-синдрома.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
[1] Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений сахарного диабета // Проблемы эндокринологии. 2000. №6. С. 29-34.
[2] Балаболкин М.И., Никишова М.С., Волкова А.К., Недосугова Л.В. Применение антиоксидантов из группы флавоноидов в лечении диабетической ретинопатии при сахарном диабете 2 типа // Проблемы эндокринологии. 2002. № 2. С. 4-9.
[3] Беляев А.Н., Рыгин Е.А., Захватов А.Н., Гулин А.Н. Системная и регионарная антиоксидантная терапия при осложненных формах диабетической стопы // Хирургия им. Н.И. Пирогова, 2007. №11. С. 46-50
[4] Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет: диагностика, лечение, профилактика. — М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2011. — 808 с.
[5] Корейба К.А., Минабутдинов А.Р., Шарафутдинов А.В., Фа-тыхов Р.И. Схемы инфузионной терапии в комплексном лечении синдрома диабетической стопы // Вестник современной клинической медицины, 2014. Т.7. №5. С. 29-31.
FOUNDATION EMPLOYMENT OF ANTIOXIDANT THERAPY IN THE COMPLEX TREATMENT OF SURGICAL COMPLICATIONS OF DIABETES MELLITUS
Zakhvatov A.N., Rodin A.N., Belyaev A.N., Tarasova T.V., Zakharkin I.A.
National Research Ogarev Mordovia State University, Saransk, Russian Federation
Annotation. The purpose of the study was to increase the success of complex treatment of complicated forms of diabetic foot. 128 patients with diabetic foot syndrome took care of the complex of therapeutic measures with dimephosfon or mexidol in the work. The dynamics of lipid peroxidation, the state of some antioxidant defense enzymes and some hemostatic parameters at different periods of treatment of purulent-necrotic complications of diabetes mellitus were analysed. It was established, that using antioxidants in the complex therapy of complicated forms of the diabetic foot promotes an earlier normalization of the examinatied parameters in comparison with traditional treatment. Key words: diabetes mellitus, diabetic foot, antioxidants, lipoperoxidation, hemostasis.
REFERENCES
[1] Balabolkin M.I., Klebanova E.M. The role of oxidative stress in the pathogenesis of vascular complications of diabetes mellitus // Prob-lemy jendokrinologii. 2000. № 6. pp. 29-34.
[2] Balabolkin M.I., Nikishova M.S., Volkova A.K., Nedosugova L.V. Employment of antioxidants from the group flavonoids in the treatment of diabetic retinopathy with type 2 diabetes mellitus // Prob-lemy jendokrinologii. 2002. № 2. pp. 4-9.
[3] Beljaev A.N., Rygin E.A., Zahvatov A.N., Gulin A.N. Systemic
and regional anti-oxidant therapy for complicated forms of diabetic foot // Hirurgija im. N.P. Pirogova, 2007. № 11. pp. 46-50.
[4] Dedov I.I., Shestakova M.V. Diabetes mellitus: diagnosis, treatment, prevention - M.: OOO "Medicinskoe informacionnoe agenstvo", 2011. - 808 p.
[5] Korejba K.A., Minabutdinov A.R., Sharafutdinov A.V., Fytyhov R.I. Patterns of infusion therapy in complex treatment sindrom diabetic foot // Vestnik sovremennoj klinicheskoj mideciny, 2014. vol. 7, № 5, pp. 29-31.
Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК
