CC BY
12
ИЗВЕСТИЯ
ТОМСКОГО ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ПОЛИТЕХНИЧЕСКОГО
ИНСТИТУТА им. С. М. КИРОВА
1966
Том 151
О ЗАВИСИМОСТИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ АЦИЛПРОИЗВОДНЫХ 4-МЕТИЛАМИНОАНТИПИРИНА ОТ СКОРОСТИ ИХ ГИДРОЛИЗА
Л. А. ШАБРОВА, Г. М. СТЕПНОВА
(Представлена научно-методическим семинаром химико-технологического факультета)
Лекарственные препараты, содержащие ацильные группы, в организме человека, как правило, подвергаются гидролитическому расщеплению. Физиологическая активность этих лекарственных препаратов в ряде случаев зависит от скорости гидролиза их и количества освобождающегося при этом действующего начала. Так, ацетанилид гидролизуется в организме с образованием анилина, который и проявляет затем жаропонижающее действие. Аналогичная реакция имеет место в тех же условиях для аспирина, отщепляющего салициловую кислоту, для фенацетина, дающего 4-аминофенетол [1].
С целью изучения указанной зависимости нами был получен ряд ацилпроизводных 4-метиламиноантипирина [2] и определена сравнительная скорость их гидролиза.
Физиологические испытания полученных соединений были сделаны в Томском медицинском институте под руководством профессора А. С. Саратикова.
При гидролизе ацилпроизводных 4-метиламиноантипирина получается карбоновая кислота и 4-метиламиноантипирин. Образующиеся вещества количественно определялись колориметрическим методом (гидролиз проводился в среде 0,1 N соляной кислоты) и методом электропроводности (гидролиз проводился в дистиллированной воде).
Опыты показали, что скорость гидролиза ацилпроизводных находится в обратной зависимости от константы диссоциации кислоты. Причем скорость гидролиза ацилпроизводных в 0,1 N растворе соляной кислоты в 3^5 раз превышает скорость гидролиза их в нейтральной среде.
Заместители в бензольном кольце ацильного остатка по их ускоряющему влиянию на скорость гидролиза можно расположить в ряд
4 — Вг < 4 — N0, < Н < 4 - ШСОСНз < 4 - МН2 и по влиянию положения заместителей в последовательности 2 — Вг<3 — Вг<4 — Вг<Н; Н < 2 - ЫН, < 3 - Ш2 < 4 - ?Ш2.
Сравнение скорости гидролиза и физиологической активности показало, что существует, как правило, прямая зависимость между скоростью гидролиза изученных соединений и их антипиритической и противовоспалительной активностью.
Рис. 1. Гидролиз в 0,1 N HCl следующих антипириламидов: 1—4- (4'-аминобензоил) -метиламиноаитипирина; 2—4- (З'-аминобен-зоил) -метиламиноаитипирина; 3—4- (4/-аце-гамипобензонл) - метиламиноаитипирина; 4—4- (2/-аминобепзоил) - метиламипоантипи-рипа; 5—4-бензоилметиламиноантипирииа; 6—4- (4/-нитробензоил) - метиламиноаитипирина; 7—4- (З'-нитробензоил) -метиламиноаитипирина; 8—4-(4'-бромбензоил) -метиламиноаитипирина; 9—4- (З'-бромбензо-ил) -метиламиноаитипирина; 10—4- (2'-бром-бензоил) -мегиламииоантипирина.
Рис. 2. Гидролиз в воде следующих антипириламидов: 1—4- (4/-аминобензоид) -ме-тиламиноантипирин; 2—4- (2'-аминобензо-ил) -метиламиноаитипирина; 5—4-бензоил-метиламииоантипирина; 6—4- (4/-нитробен-зоил) -метиламиноаитипирина; 7—4- (4'-ни-тробензоил) -метиламиноаитипирина; 11—4-(2'-оксибензоил) - метиламиноаитипирина.
е*.
Экспериментальная часть
Гидролиз ацилпроизводных 4-метиламиноантипирина осуществлялся следующим образом:
1. Навеска вещества помещалась в колбу с 0,1 N раствором соляной кислоты, колба снабжалась обратным холодильником и помещалась в термостат с постоянной температурой (99°С). Из колбы через определенные промежутки времени отбиралось 10 мл раствора, в котором определялось содержание 4-метиламиноанти1пирина колориметрическим методом. Для этого к пробе приливалось 2 мл 5% раствора хлорного железа и замерялось поглощение на фотоэлектроколоримет-ре ФЭК-М. 4-метиламиноантипирин с хлорным железом дает комплекс, окрашенный в малиново-фиолетовый цвет.
По градуировочной кривой находилась концентрация 4-метиламиноантипирина.
2. Навеска вещества помещалась в колбу с дважды перегнанной над перманганатом калия водой, колба снабжалась обратным холодильником и помещалась в термостат (99°С). Для определения концентрации, образующейся при гидролизе карбоновой кислоты, проба раствора выливалась в помещенный в термостат сосуд для измерения электропроводности методом компенсации. Концентрация кислоты находилась по электропроводности с помощью калибровочных кривых, которые предварительно строились для каждого ацилпроизводного. Необходимые для этого стандартные растворы содержали смесь ацилпроизводного, карбоновой [кислоты и метилам'иноангипирина в количествах, соответствующих различной степени гидролиза ацилпроизводного. Для каждого испытуемого вещества готовилось 6 стандартных растворов. В качестве источника тока использовался звуковой генератор ГЗ-10, в качестве нуль-инструмента в диагонали моста использовался осциллограф ЭО-7.
Полученные результаты представлены на рисунках 1 и 2.
Выводы
1. Изучена скорость гидролиза 11 ацилпроизводных 4-метилами-ноантишрина колориметрическим методом и методом электропроводности.
2. Установлено, что скорость гидролиза этих соединений находится в обратной зависимости от константы диссоциации кислоты, остаток которой входит в молекулу ацилпроизводного 4-метиламиноантипирина. Определенное влияние на скорость гидролиза оказывает характер и положение заместителей в бензольном кольце кислотного остатка ацилпроизводного.
3. Найдено, что между противовоспалительной и жаропонижающей активностью и скоростью гидролиза изученных соединений наблюдается в основном прямая зависимость.
ЛИТЕРАТУРА
1. Г. Дайсон и П. Мей. Химия синтетических лекарственных веществ М., 122, 1964.
2. Л. А. Шаброва, Г. М. Степанова. Журн. ВХО, 9(2), 240, 1964.
