CC BY
32
© Н.Б. Чагаи, Г.А. Александрович, 2006 УДК 616.379-008.64:618.19(045)
О РИСКЕ РАЗВИТИЯ ПАТОЛОГИИ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ПАЦИЕНТОК С ХРОНИЧЕСКОЙ АНОВУЛЯЦИЕЙ И ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬЮ
Н.Б. Чагай, ГА Александрович
Ставропольская государственная медицинская академия
Половые стероидные гормоны оказывают влияние на деятельность не только органов репродуктивной системы, но и р-клет-ку поджелудочной железы, мышечную и жировую ткань через собственные рецепторы [25, 35]. Стимуляция 17р-эстрадиолом классических внутриклеточных эстрогеновых рецепторов (ER-a и ER-P) в эндокринном аппарате поджелудочной железы, а также функциональных мембранных рецепторов может вызывать активизацию [24] или ингибирование секреции инсулина [ 17,38] . Модулирующее действие эстрогена определяется не только концентрацией стероида, но и гормональным микроокружением [17, 32]. Эстрадиол увеличивает поглощение глюкозы мышечной тканью и синтез белковой матрицы глюкозного транспортера-4 [13], активизирует деятельность гликогенсинтетазы [10], способствуя улучшению транспорта и метаболизма глюкозы, контролирует процессы окисления свободных жирных кислот [13], метаболизм ли-попротеидов низкой плотности [22].
Прогестерон, подобно эстрадиолу, имеет собственное представительство в эндокринном аппарате поджелудочной железы в виде ядерных А- и В- (PR-A и PR-B) [26] и мембранных [35] рецепторов. Ему также отводится важная роль в контроле за секрецией инсулина [29, 36]. В инсулинзависимых тканях прогестерон противодействует эффектам эстрадиола, ухудшая метаболизм глюкозы [13] и жиров [11, 40].
Многогранность существующих связей между эстрогенами, прогестероном и функцией инсулина порождает убеждение в том, что пациентки с нарушениями функции яичников потенциально предрасположены к изменениям в метаболическом гомеостазе. Конечным результатом длительного
гормонального дисбаланса является нарушение чувствительности к инсулину [7].
У пациенток с синдромом поликистозных яичников инсулинорезистентность зачастую является первопричиной формирования овариальной гипе-рандрогении. Однако изменение количественного и качественного состава стероидных гормонов при длительной ановуляции иного генеза (врожденная дисфункция коры надпочечников, гипогонадотроп-ный гипогонадизм, синдром истощенных яичников) также может повлечь за собой нарушение метаболизма жиров и углеводов [3]. При этом инсулиноре-зистентность может иметь клиническое выражение (абдоминальное ожирение) или носить субклиниче-ский характер (гиперинсулинемия более 50 мкЕд/мл после нагрузки глюкозой) [7]. В целом степень выраженности инсулинорезистентности определяется длительностью и тяжестью гиперандрогении или гипоэстрогении. У женщин, генетически предрасположенных к развитию инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа, длительное ановуля-торное состояние вполне может стать пусковым фактором в манифестации этого заболевания.
Применение с лечебной целью у пациенток с ановуляторными состояниями комбинированных оральных контрацептивов (КОК) [ 18] (при гиперан-дрогенных формах), заместительной гормональной терапии (ЗГТ) [39, 41] (при гипоэстрогенных формах) усугубляет нарушения в метаболическом гомеостазе. Синтетические этинилэстрадиол и про-гестины в составе КОК отличаются от эндогенных гормонов не только химической структурой, но и аффинностью к собственным и иным стероидным рецепторам. Влияние синтетических стероидов (в КОК) и натуральных гормонов (в препаратах для ЗГТ) в строго определенной дозировке сопровождается изменением обмена углеводов и жиров в
инсулинзависимых тканях, физиологически настроенных на смену концентраций гормонов в зависимости от фаз менструального цикла [3]. Таким образом, хроническая ановуляция, применение препаратов стероидных гормонов для восстановления овуляции, либо «пожизненная» циклическая гормональная терапия предусматривает своевременную профилактику инсулинорезистентности и гиперин-сулинемии.
Ановуляция, гормонотерапия и возникающая на неблагоприятном фоне гормонального дисбаланса гиперинсулинемия имеют еще одну «мишень». Таковой является молочная железа.
Молочная железа (МЖ) находится в состоянии постоянной смены процессов пролиферации и инволюции, связанной с фазами менструального цикла. Эстрогены, прогестерон являются одними из главных гормонов, ответственных за развитие и метаболизм эпителия, стромы и жировой ткани МЖ. Нарушения гормонального равновесия вызывают структурную перестройку МЖ, которая может перейти в патологический процесс.
В ядрах и цитоплазме эпителия альвеол, протоков, в также строме молочной железы обнаружены мРНК обоих типов рецепторов к эстрогенам - ERa и ERp [34]. Плотность эстрогеновых рецепторов наиболее высока в фолликулярной фазе и снижается в лютеиновую фазу менструального цикла, то есть эстрадиол поддерживает синтез собственных рецепторов [2]. В клеточных системах МЖ эффекты ERa и ERp противопоставляются друг другу [43].
Экспрессия стероидных рецепторов и пролиферация эпителия МЖ наблюдаются в раздельных клеточных популяциях. Клетки, содержащие ERa, неизменно снабжены и рецепторами к прогестерону (PR). ERa/PR-положительные эпителиоциты являются элементами, чувствительными к воздействию стероидных гормонов [14]. ERa является ответственным за эстрадиол-индуцированную пролиферацию эпителия МЖ, однако пролиферирующие эпителиальные клетки не экспрессируют этой изоформы рецептора. ERa после воздействия эстрогена передают сигнал о запуске клеточной пролиферации, инициируя синтез ДНК, после чего синтез этих рецепторов на время прекращается. В последующем пролиферативные процессы находятся под контролем ER(3 (в отсутствие ERa) [15]. Функция ERp, постоянно находящихся в ядре клетки, заключается также в том, чтобы обеспечить синтез ядерных ERa повторно, то есть восстанавливается чувствительность эпителиоцита к эстрадиолу. Эта диссоциация между функциями синтеза рецепторов и пролиферативной активности нарушается при формировании опухолевого процесса [21].
Результаты исследований последних лет позволяют выделить важнейшую систему, обеспечивающую пролиферативную активность в ткани МЖ
- систему факторов роста. Установлено, что дея-
тельность эстрогенов и эпидермального, инсулиноподобного факторов роста (ИФР-I, ИФР-П) можно отнести к коллатеральным сигнальным путям в передаче информации, запускающей митозы [1]. ИФР-I - периферический медиатор гормона роста (ГР). Хотя в ответ на импульсы ГР печенью синтезируется ИФР-I, большая часть этого ростового фактора синтезируется локально в различных тканях организма. В частности, введение в ткань грудной железы ГР стимулирует синтез мРНК ИФР-I в дозозависимой манере [30]. ИФР синтезируются в строме МЖ (фибробластами и адипоцитами) и в эпителии, тогда как рецепторы к ИФР-I представлены только в эпителии [37]. Это подтверждает известную концепцию о стромально-эпителиальном взаимодействии как о главном условии для полноценного развития МЖ [30]. Экспрессия мРНК ИФР-I в адипоцитах МЖ более активна, когда имеется связь с эпителием, нежели без него. Это предполагает наличие реципрокных взаимоотношений между эпителием и стромой [23, 27]. Механизм, ответственный за инициирование синтеза ИФР в МЖ, точно не идентифицирован, однако можно предполагать, что этот процесс эстроген-зависим, так как под влиянием эстрогена отмечается трехкратное увеличение экспрессии мРНК ИФР-I. Данные о том, что ER главным образом представлен в эпителиальных клетках МЖ, не задействованных в синтезе ДНК, позволяют предполагать, что эстрогены стимулируют экспрессию ИФР в эпителии, который вначале получает какой-либо паракрин-ный сигнал из соседних клеток. Возможно, синтез ИФР-I стромой является одним из основных стимуляторов пролиферации в эпителии [30].
Роль ИФР в процессе законченного развития МЖ не вызывает сомнений. ИФР-I и ИФР-П подавляют процессы апоптоза путем замедления про-апоптотической активности протеина BAD. Безусловно, не исключается роль иных факторов, модулирующих апоптоз [30].
Митогенные функции ИФР-I, ИФР-П проявляются не только в нормальных, но и в раковых клетках МЖ [19, 28]. Синергичное влияние ИФР-1, ИФР-П и эстрогенов на ткань МЖ имеет важнейшее значение для изучения опухолевого роста. Эстрогены увеличивают митогенный эффект ИФР-1, ИФР-П, рецепторов ИФР-I и субстрата инсулинового рецептора -1 и -2. Повышение синтеза рецепторов ИФР-I и субстрата инсулинового рецептора-1 и -2 приводит к активации митоген-активирован-ной протеинкиназы и повышению пролиферативной способности ткани МЖ. Наоборот, снижение концентрации эстрогенов сопровождается подавлением всех вышеобозначенных процессов. ИФР в свою очередь самостоятельно могут повышать синтез эстрогеновых рецепторов в раковых клетках МЖ. Эстрогены могут также увеличивать уровень протеаз ИФР-связывающих протеинов (ИФРСП). Усиленный протеолиз ИФРСП сопровождается по-
вышением активных концентраций ИФР [30].
Прогестерон обеспечивает развитие железистой ткани МЖ и подготовки ее к лактации. Физиологические эффекты прогестерона осуществляются через специфические рецепторы к прогестерону (PR-A и PR-B изоформы). Полагают, что PR-B является стойким активатором экспрессии генов-мишеней, а PR-A - действует в качестве доминантного репрессора PR-B [6]. PR представлены исключительно в эпителии молочной железы [8, 12, 16]. Экспрессия PR и чувствительность к прогести-нам находится под контролем эстрогенов, которые повышают уровень экспрессии PR в молочной железе, но в лютеиновую фазу менструального цикла концентрация PR не снижается [6, 21]. Это означает, что рецепторы к прогестерону не только подчинены гормональному окружению, но и осуществляют саморегуляцию синтеза своих рецепторов [2].
Влияние прогестерона на ткань МЖ заключается, во-первых, в торможении эффектов эстрогенов, во-вторых, в активации эстроген-независимых процессов пролиферации. Функции подавления эс-троген-индуцированных митозов осуществляются благодаря:
- стимуляции продукции 17Ь-гидроксистерои-дегидрогеназы и эстрон-сульфотрансферазы, которые быстро окисляют эстрадиол до эстрона и затем, связывая эстрон, превращают его в неактивный эс-трона-сульфат;
- down-регуляции плотности эстрогенных рецепторов в эпителии МЖ;
- модуляции апоптоза клеток МЖ посредством р53-супрессора опухоли;
- снижению продукции протоонкогенов, таких как С-тус и С-йз;
- снижению продукции катепсина Д - активного фактора роста раковых клеток [5].
Пик митозов, клеточного роста и секреторной активности отмечается в период максимальной активности прогестерона. Процессы пролиферации протокового и альвеолярного эпителия связаны с прогестерон-зависимыми факторами роста [22]. Прогестины могут ингибировать пролиферацию клеток МЖ путем снижения эстроген-стимулиро-ванного синтеза ИФР-1, повышения концентрации ИФРСП, стимуляции синтеза трансформирующего фактора роста-|3 (ТФР-(3). В то же время прогестерон повышает экспрессию ТФР-а и эпидермального фактора роста, что вызывает усиление митотической активности в эпителии МЖ [6]. Следует учитывать, что различные по химической структуре гестагенные соединения, входящие в состав КОК и препаратов для ЗГТ, могут отличаться по влиянию на систему факторов роста. Не исключено, что гетерогенность эффектов, вызываемых прогестина-ми, зависит от способности последних связываться с рецепторами к эстрадиолу [6].
Исследования последних лет свидетельствуют о том, что синтез PR, также как и синтез ER, осу-
ществляется раздельными популяциями клеток [9 20]. В отличие от нормальной молочной железы, эпителиоциты, обнаружившие склонность к канцерогенезу, способны одновременно и синтезироват рецепторы и делиться [16]. PR-B может изолиро ванно обеспечивать достаточную пролиферацию и дифференцировку железистого эпителия, в отличие от PR-A, которые не способны вызвать митотическую активность. Напротив, в отсутствии PR-отмечается редукция протоков и дольчато-альвеолярного развития и активация процессов апоптоза альвеолярного эпителия. Однако исследования В. Ми1ас-1епсеу1с показали [31], что прогестерон-за-висимая активация секреции факторов роста является ключевым процессом морфогенеза молочной железы, которая может регулироваться как PR-A, так и PR-B.
У пациенток с длительной ановуляцией различного генеза в ткани МЖ часто выявляется на рушение соотношения между фиброзными, жел зистыми и жировыми структурами. При синдром поликистозных яичников нарушение соотношен между стероидами усугубляется хронической гипе-ринсулинемией. Инсулин обеспечивает анаболические и антикатаболические процессы в отношении углеводов, жиров и аминокислот. Усиление обмена глюкозы с образованием АТФ, депонирование да ров, поглощение аминокислот и синтез белка, ув личение образования нуклеиновых кислот, синт РНК и ДНК предполагают поддержку роста и ди ференцировки тканей и ограничение реакций, о-ветственных за апоптоз. Метаболические эффекты инсулина в ткани МЖ в определенной степени оЗь-ясняют повышение частоты мастопатии при хронической гиперинсулинемии. Кроме того, хроническая гиперинсулинемия у пациенток, предрасположенных к сахарному диабету 2 типа, сопровождается подавлением синтеза печенью протеинов, связывающих ИФР. Это приводит к повышению уровня свободных ИФР в циркуляции. Таким образом, при наличии инсулинорезистентности и избыточной эстрогенной стимуляции формируются условия для развития гормонозависимых опухолей [1].
Следует учитывать, что при гиперандроген-ных и гипоэстрогенных состояниях инсулиноре-зистентность развивается вследствие порочного влияния гормонального дисбаланса на метаболизм [7]. Нарушение физиологии стероидных гормоно в сочетании с хронической гиперинсулинемие формируют условия для структурных изменен в МЖ. Особенное значение предрасположенное пациенток с ановуляцией к развитию патолог МЖ приобретает в связи с длительной, многол" ней гормонотерапией.
По данным 1. Fowke [33], синтетический эти-нилэстрадиол, входящий в состав КОК, не увеличивает риска развития пролиферативных процессов в МЖ. Однако у лиц, предрасположенных к усилению метаболизма эстрогенов в катехолэстрогены,
оказывающих ДНК-повреждающее действие на эпителий МЖ, применение КОК коррелирует с увеличением степени риска развития рака МЖ.
Использование натуральных эстрогенов при ЗГТ также не вызывает значимого повышения риска формирования рака МЖ [4].
Эффекты эндогенного прогестерона могут весьма отличаться от реакций, вызываемых экзогенно введенными прогестинами. Считается, что экзогенный прогестерон устраняет стимулирующие влияния эстрогенов, то есть подавляет пролиферацию клеток. Различные синтетические прогестины, широко применяемые в клинической практике, могут стимулировать, ингибировать или не влиять на процессы пролиферации. Это обусловлено возможностью связываться с эстрогеновыми рецепторами (зависимость от дозировки и продолжительности воздействия) и, соответственно, неоднозначно влиять на активность ИФР-1, ТФР-а и (3, ЭФР, присутствующих в ткани МЖ. Медроксипрогестерона ацетат, хлормадинона ацетат в физиологических концентрациях не влияют на пролиферацию, но в сочетании с факторами роста (ЭФР, ИФР-1, фактор роста фибробластов) вызывают усиление пролиферации в нормальных клетках МЖ. Производные нортестостерона (гестоден, левоноргестрел, кето-дезогестрел) усиливают митотическую активность только в фармакологических дозах, не влияют на пролиферацию в физиологических дозах. Однако присутствие факторов роста способствует значительному усилению пролиферации в отношении раковых клеток МЖ [42]. Возможно, избыточная экспрессия факторов роста может проявиться тран-зиторным возрастанием пролиферации с последующим ее ингибированием [6].
Применение препаратов половых стероидов, имеющих в своем составе эстрогенный и прогес-тагенный компоненты, предусматривает оценку их влияния на процессы пролиферации в структурах МЖ. Наличие инсулинорезистентности и гипе-ринсулинемии у пациенток с ановуляцией, получающих препараты половых стероидных гормонов с лечебной целью, позволяет отнести их к группе риска по усилению пролиферативной активности в МЖ. Раннее выявление метаболических нарушений представляется важнейшей мерой профилактики не только клинического сахарного диабета 2 типа у лиц, предрасположенных к данному заболеванию. Устранение гиперинсулинемии направлено также на подавление пролиферативной активности в тканях МЖ.
Целенаправленное исследование гормонального и метаболического статуса, структуры молочных желез у пациенток с различными формами анову-ляции является основой комплексного подхода к изучению риска развития осложнений хронической ановуляции и синдрома инсулинорезистентности в органах-мишенях половых стероидов. Научный и клинический интерес представляет исследование
распространенности мастопатии и ее форм (клинических и гистологических) у пациенток с ги-перандрогенными и гипоэстрогенными формами ановуляции в сочетании с гиперинсулинемией как до лечения, так и на фоне применения стероидной терапии.
Литература
1. Берштейн, Л.М. Современная эндокринология гормонозависимых опухолей / Л.М. Берштейн // Вопросы онкологии. - 2002. -Т.48, №4. - С. 496-504.
2. Инг, Н.Г. Суперсемейство рецепторов стероидных гормонов: молекулярные механизмы действия / Н.Г. Инг (N.H. Ing), Б.У. О'Мэлли (B.W. O'Malley) // Молекулярная эндокринология. Фундаментальные исследования и их отражение в клинике / под ред. Б.Д. Вайнтруба. - M.: Медицина. - 2003. - С. 201-202.
3. Манухин, И.Б. Ановуляция и инсулинорезистентность / И.Б. Ма-нухин, М.А. Геворкян, Н.Б. Чагай // М.: Геотар-Медиа. - 2006. -С.82-314.
4. Риск развития рака молочной железы при использовании разных видов заместительной гормональной терапии в когорте E3N-EPIC / A. Fournier [и др.] // Проблемы репродукции. - 2005. - № 4.
- С. 20-28.
5. Сметник, В.П. Половые гормоны и молочная железа (обзор литературы) / В.П. Сметник // Гинекология. - 2002. - T.2, №5. - С.133-136.
6. Федосов, А.В. Прогестины: молекулярные механизмы контроля пролиферации и апоптоза клеток чувствительных тканей / А.В. Федосов, А.В. Семейкин // Вопросы онкологии. - 2003. - Т. 49, №1.
- С. 9-20.
7. Чагай, Н.Б. Метаболический гомеостаз и его коррекция у пациенток с различными формами ановуляции / Н.Б. Чагай // Автореф. дисс... канд.мед.наук. - M. 2003. - 24 с.
8. A novel LacZ reporter mouse reveals complex regulation of the progesterone receptor promoter during mammary gland development / P.M. Ismail [et al.] // Molecular. Endocrinology. - 2002. - Vol. 16. -P. 2475-2489.
9. A paracrine role for the epithelial progesterone receptor in mammary gland development / C. Brisken [et al.] // PNAS 1998. - Vol. 95. -P. 5076-5081.
10. Beckett, T. Effect of ovariectomy and estradiol replacement on skeletal muscle enzyme activity in female rats / T.Beckett, A. Tchernof, M.Toth // Metabolism. - 2002. - Vol. 51(11). - P.1397-1401.
11. Bjorntorp, P. Regional obesity and NIDDM / P. Bjorntorp // Adv. Exp.
Med. Biol. - 1993. - Vol. 334. - P. 279-285.
12. C/EBPb (CCAAT/enhancer binding protein) controls cell fate determination during mammary gland development / T.N. Seagroves [et al.] // Molecular. Endocrinology. - 2000. - Vol. 14. - P. 359-368.
13. Campbell, S.E. Effect of the ovarian hormones on GLUT4 expression and contraction-stimulated glucose uptake / S.E. Campbell, M.A. Febbraio // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2002 - Vol. 282(5) -P. 1139-1146.
14. Clarke, R.B. Human breast cell proliferation and its relationship to
steroid receptor expression / R.B. Clarke // Climacteric. - 2004. - Vol.
7(2).-P. 129-137.
15. Differential regulation of estrogen receptor (ER)alpha and ERbeta in primate mammary gland / G. Cheng [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005 - Vol. 90(1). - P. 435-444.
16. Early exposure of the rat mammary gland to estrogen and progesterone blocks co-localization of estrogen receptor expression and proliferation / L. Sivaraman. [et al.] // Journal of Endocrinolog. - 2001. - Vol. 171.
- P. 75-83.
17. Effect of 2-hydroxyoestradiol on insulin secretion in normal rat pancreatic islets / G.S. Etchegoyen [et al.] // Diabetes Metab. - 1998.
- Vol. 24(5). - P. 428-433.
18. Effects of two forms of combined oral contraceptives on carbohydrate metabolism in adolescents with polycystic ovary syndrome / G. Mastorakos [et al.] // Fertil. Steril. - 2006. - Vol. 85(2). - P. 420-427.
19. Elevated insulin-like growth factor I receptor autophosphorylation and kinase activity in human breast cancer / J.L. Resnik [et all.] // Cancer Res. - 1998. - Vol. 58. - P. 1159-1164.
20. Essential function of Wnt-4 in mammary gland development downstream of progesterone signaling / C. Brisken [et al.] // Genes and Development. - 2000. - Vol 14. - P. 650-654.
21. Estrogen receptors ERa and !iR(5 in proliferation in the rodent
mammary gland / G. Cheng [et al] // PNAS.- 2004. - Vol. 101(11). -P. 3739-3746
22. Friday, K.E. Conjugated equine estrogen improves glycemic control and blood lipoproteins in postmenopausal women with type 2 diabetes / K.E. Friday, C. Dong, R.U. Fontenot // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2001 - Vol. 86(1).-P. 48-52
23. Hovey, R.C. The proliferation of mouse mammary epithelial cells in response to specific mitogens is modulated by the mammary fat pad in vitro / R.C. Hovey, D.D. MacKenzie, T.B. McFadden // In Vitro Cell. Dev. Biol. Anim. - 1998. Vol. 34. - P. 385-392.
24. Human ERRgamma, a third member of the estrogen receptor-related receptor (ERR) subfamily of orphan nuclear receptors: tissue-specific isoforms are expressed during development and in the adult / D.J. Heard [et al.] // Mol. Endocrinol. - 2000. - Vol. 14(3). - P. 382-392.
25. Identification of oestrogen receptors and oestrogen receptor mRNA in human adipose tissue / S.B. Pedersen [et all] // Eur. J. Clin .Invest.
- 1996. - Vol. 26(4). - P. 262-269.
26. Immunocytochemical localization of progesterone receptors in endocrine cells of the human pancreas / C. Doglioni // Am. J. Pathol.
- 1990. - Vol. 137(5). - P. 999-1005.
27. Insulin-like growth factor-I is an essential regulator of the differentiation of 3T3-L1 adipocytes / P.J. Smith [et al.] // J. Biol. Chem. - 1988. - Vol. 263. - P.9402-9408.
28. Insulin-like growth factor-I receptors are overexpressed and predict a low risk in human breast cancer / V. Papa [et al.] // Cancer. Res. - 1993.
- Vol. 53. - P. 3736-3740.
29. Kalkhoff, R.K. Metabolic effects of progesterone / R.K. Kalkhoff// Am. J. Obstet. Gynecol. - 1982. - Vol. 142(6). - P. 735-738.
30. Marshman, E. Insulin-like growth factors and insulin-like growth factor binding proteins in mammary gland function / E. Marshman,
C. Streuli // Breast Cancer Res. - 2002. - Vol. 4(6). - P. 231-239.
31. Mulac-Jericevic, B. Reproductive tissue selective actions of progesterone receptors / B.Mulac-Jericevic, O. Conneely // Reproduction. - 2004. -Vol. 128. - P. 139-146.
32. Nongenomic actions of estrogens and xenoestrogens by binding at a plasma membrane receptor unrelated to estrogen receptor a and estrogen receptor (3 / A. Nadal [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA.
- 2000. - Vol. 97 (21). - P. 11603-11608.
33. Oral contraceptive use and breast cancer risk: modification by NAD(P)H:quinone oxoreductase (NQOl) genetic polymorphisms / J.H. Fowke [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2004 - Vol. 13(8).-P. 1308-1315.
34. Pelletier, G. Immunocytochemical Localization of Estrogen Receptors
aand (3 in the Human Reproductive Organs / G. Pelletier, M. El-Alfy// The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2000. - Vol. 85(12). - P. 4835-4840.
35. Progesterone inhibits insulin secretion by a membrane delimited, non-
genomic action / S.G. Straub [et al.] // Biosci. Rep. - 2001. - Vol. 21(5).
- P. 653-666.
36. Progesterone receptor knockout mice have an improved glucose homeostasis secondary to beta -cell proliferation / F. Picard [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2002. - Vol. 99(24).- P. 15644-15664.
37. Richert, M.M. The insulin-like growth factors (IGF) and IGF type I
receptor during postnatal growth of the murine mammary gland: sites
of messenger ribonucleic acid expression and potential functions / M.M Richert, T.L.Wood // Endocrinology. - 1999. - Vol. 140. - P. 454-461.
38. Ropero, A.B. A nonclassical estrogen membrane receptor triggers rapid differential actions in the endocrine pancreas / A.B. Ropero, B. Soria, A. Nadal // Mol. Endocrinol. - 2002 . - Vol. 16(3). - P. 497-505
39. Ryan, A.S. Hormone replacement therapy, insulin sensitivity, and abdominal obesity in postmenopausal women / A.S. Ryan, B.J. Nicklas,
D.M. Berman // Diabetes Care. - 2002. - Vol. 25(1).- P. 127-133.
40. Sutter-Dub, M.T. Progesterone and glucose metabolism in the female rat adipocyte: effect on hexokinase activity / M.T. Sutter-Dub, M.T. Vergnaud // J. Endocrinol. - 1982. - Vol. 95(3). - P. 369-375.
41. The Effect of Estrogen Use on Levels of Glucose and Insulin and the Risk of Type 2 Diabetes in American Indian Postmenopausal Women : The Strong Heart Study / Y. Zhang [et al.] // Diabetes Care. - 2002.
- Vol. 25(3). - P.500-504.
42. The effect of progesterone, testosterone and synthetic progestogens on growth factor- and estradiol-treated human cancerous and benign breast cells / E.A. Kramer [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2006. - Vol. 24.- - P. 152-182.
43. Warner, M. The normal and malignant mammary gland: a fresh look with ER beta onboard / M. Warner, S. Saji, J. Gustafsson // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. - 2000. - Vol. 5(3). - P. 289-294.
