CC BY
33
УДК 618.346
МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СТАТУС НА ФОНЕ ДОЛГОВРЕМЕННОЙ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОК С СИНДРОМОМ ГИПОЭСТРОГЕНИИ
© 2015 г. Н.Б. Чагай, Е.Г. Бакулина
Чагай Наталья Борисовна - доктор медицинских наук, профессор, кафедра эндокринологии, детской эндокринологии, диабетологии, Ставропольский государственный медицинский университет, ул. Мира, 310, г. Ставрополь, 355017, e-mail: chagay2006@rambler. ru
Бакулина Елена Геннадьевна - кандидат медицинских наук, заведующая отделением, Центр охраны здоровья семьи и репродукции Ставропольского краевого клинического консультативно-диагностический центра, ул. Ленина, 304, г. Ставрополь, 355017.
Chagai Nataliya Borisovna - Doctor of Medical Science, Professor, Department of Endocrinology, Pediatric Endocrinology, Diabetology, Stavropol State Medical University, Mir St., 310, Stavropol, 355017, Russia, e-mail: chagay2006@rambler. ru
Bakulina Elena Gennadievna - Candidate of Medical Science, Head of the Department, Centre for Family Health and Reproduction of the Stavropol Regional Clinical Consultative and Diagnostic Center, Lenin St., 304, Stavropol, 355017, Russia.
Проведена оценка влияния монотерапии эстрогенами и долговременной комбинированной заместительной гормональной терапии per os на метаболизм жиров и углеводов у больных с гипогонадотропным гипогонадизмом и синдромом истощенных яичников.
Ключевые слова: гипогонадотропный гипогонадизм, гипергонадотропный гипогонадизм, заместительная гормональная терапия, инсулинорезистентность, метаболизм липидов.
Assess the influence of estrogen replacement therapy and long-term combined hormone replacement therapy per os on the metabolism of fats and carbohydrates in patients with hypergonadotrophic hypogonadism and premature ovarian failure.
Keywords: hypogonadotrophic hypogonadism, hypergonadotrophic hypogonadism, hormone replacement therapy, insulin resistance, lipid metabolism.
Доказано, что у больных гипоэстрогенными формами ановуляции повышен риск развития метаболических нарушений [1, 2]. Это обусловлено искажением стероид-опосредованных реакций в сложном комплексе биохимических процессов синтеза и секреции инсулина, утилизации глюкозы, метаболизма и депонирования жиров [3].
Применение заместительной гормональной терапии (ЗГТ) пероральным путем предполагает напряженное участие печени в процессах биотрансформации экзогенных стероидов. Нефизиологическое воздействие эстроген-гестагенов на организм может повлечь за собой нарушение чувствительности к инсулину, липидного состава крови, особенно у лиц, имеющих генетическую предрасположенность к атеросклерозу и СД 2-го типа [2]. Современные научные изыскания направлены на создание «идеальных» эст-роген-гестагенов. Сохраняющиеся сомнения в безопасности ЗГТ имеют под собой серьезные основания, поскольку синтез и секреция гормонов яичников, качество и количество которых регулируется уникальными ауто-, пара- и эндокринными механизмами в отдельно взятом естественном цикле, невоспроизво-димы при экзогенном введении стероидов. Настоящее исследование посвящено изучению метаболического статуса пациенток с гипогонадотропным гипогона-
дизмом (ГипоГГ) и гипергонадотропным гипогона-дизмом (ГиперГГ) - преждевременной недостаточностью яичников в зависимости от тяжести и длительности дефицита половых гормонов, а также на фоне долговременной ЗГТ.
Материалы и методы исследования
По патофизиологическому механизму развития гипоэстрогенной ановуляции пациентки были рандо-мизированы на группы: 1-я группа - ГипоГГ, средний возраст - 19 (18; 21) лет (п = 31, где 19 - изолированный ГипоГГ (иГипоГГ), 5 - гипопитуитаризм (ГП) после хирургического или радиационного лечения аденом гипофиза, 7 - анорексия (аГипоГГ)); 2-я группа -ГиперГГ, средний возраст - 32 (29,5; 37,5) года (п = 44).
Диагностика включала сбор жалоб, анамнеза, клинический осмотр, в том числе определение индекса массы тела (ИМТ), окружности талии (ОТ), проведение тестов функциональной диагностики (отрицательная прогестероновая проба, положительная - с эстроген-гестагенами, тест с агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона). Исследование сыворотки крови на содержание гормонов ЛГ, ФСГ, пролактина, тестостерона (ТСТ), глобулина, связывающего половые
гормоны (ГСПГ), эстрадиола (Е2), дегидроэпиандро-стерона-сульфата (ДГА-С) и др. проводилось в лаборатории СКККДЦ твердофазным хемилюминесцент-ным иммуноанализом (IMMULITE I-DPC, Beckman Coulter DxI). Определение биологически активного ТСТ (биоТСТ) с учетом уровня ГСПГ, постоянной величины SA (при концентрации альбумина 4,3 г/дл) осуществлялось с помощью онлайн-калькулятора на сайте ISSAM [4].
Гликемия натощак и через 2 ч после нагрузки 75 г глюкозы определялась в плазме капиллярной крови (SUPER GL ambulance). Определение холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП). липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) в сыворотке крови проводилось с помощью колориметрического фотометрического теста (OLIMPUS).
Критерии инсулинорезистентности (ИР): базаль-ная гиперинсулинемия (ГИ) (N до 12,2 мкЕд/мл) [5] и/или значение индекса НОМА (homeostasis model assessment) > 1,8 [6]. Метаболический синдром (МС) верифицирован на основании критериев IDF (International Diabetes Federation, 2005) [7]: наличие у больных с центральным ожирением (окружность талии у женщин > 80 см) двух и более из нижеперечисленных признаков: уровень ТГ > 1,7 ммоль/л; ХС-ЛПВП < 1,29 ммоль/л; артериальная гипертензия (АД > 130/85 мм рт. ст.); гликемия > 5,6 ммоль/л.
Статистический анализ результатов исследования был выполнен с помощью программ Statistica 6.0, MedCalc Version 7.4.2.0. Проверка на нормальность распределения проводилась методом Шапиро - Уил-ка. Для описания количественных признаков вычисляли медиану (Me), среднее значение (M), стандартное отклонение (SD), квартили [25;75]. Сравнение двух или более связанных выборок осуществлено с помощью критерия Вилкоксона (W) и дисперсионного анализа Фридмана (F), соответственно, внутри-групповая статистика проведена с помощью критерия Ньюмана - Кеулса. Для анализа различия двух групп по распределению качественных признаков использован критерий х2, в зависимых группах - х2 Макнемара (A/D). Для оценки зависимости между количественными признаками использовали коэффициент корреляции Спирмена (r). Для проведения анализа множественной регрессии использована процедура с пошаговым включением предикторов. В процессе всех видов анализа вывод о статистической значимости принимался при p<0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
В 1-й группе ГИ натощак выявлена в 35,5 % (11/31), индекс НОМА > 1,8 - в 41,9 % (13/31) наблюдений. Изучение внутригрупповых значений НОМА показало, что распространенность ИР имела место у 57,9 % (11/19) пациенток иГипоГГ; у 60 (3/5) - ГП; у 14,3 % (1/7) - яГипоГГ. Чувствительность к инсулину у больных с анорексией, как правило, повышена, что является адаптационным механизмом в ответ на огра-
ничение поступления энергии с пищей. Однако ба-зальная ГИ и повышение индекса НОМА характерны для больных с неврогенной анорексией-булимией [3].
Неполный МС (абдоминальное ожирение, повышение ТГ, снижение ХС-ЛПВП) был диагностирован у 16,1 % (5/31) больных. Для больных в состоянии анорексии изначально характерно повышение всех липопротеинов (ХС, ТГ, ХС-ЛПВП) при сохранении нормальных сывороточных концентраций свободных жирных кислот [3]. Данная особенность метаболизма липидов объясняется компенсаторным снижением катаболизма богатых триглицеридами липопротеинов в условиях дефицита питания [8].
У больных 1-й группы Е2 коррелирует с базальной инсулинемией (г = - 0,367483; p = 0,045740), не выявлено связи Е2 и биоТСТ с индексом НОМА ф>0,05). ДГА-С обратно коррелирует с уровнем инсулина (г = -0,437620; p = 0,028687) независимо от ИМТ (г = -0,171032; р = 0,413683). Отрицательная зависимость между ДГА-С и НОМА выявлена только у больных без ИР (г = -0,719512; p = 0,018987). Вероятно, угнетение синтеза ДГА-С, характерное для ГипоГГ [9], является дополнительным фактором риска развития МС [3].
Множественный пошаговый регрессионный анализ позволил выявить главные факторы в развитии ИР (из числа - возраст, ИМТ, Е2, ДГА-С, биоТСТ). Таковыми являются низкий уровень Е2 (Д = 0,77893161; р = 0,043109) и повышение ИМТ (Я = 0,77893161; р = 0,005297).
Во 2-й группе выявлено 54,5 % (24/44) больных с базальной ГИ. ИР на основании НОМА > 1,8 диагностирована у 65,9 % (29/44) больных. Дислипидемия имела место в 79,5 % (35/44) наблюдений. Неполный МС верифицирован у 34,1 % (15/44) больных. Его компоненты были представлены сочетанием абдоминального ожирения с признаками: гипертриглицери-демия и гипоальфахолестеринемия - в 25 % (11/44), гипертриглицеридемия, гипоальфахолестеринемия, нарушение углеводного обмена - в 9,1 % (4/44) (2 -нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), 2 - СД 2-го типа) наблюдений.
Поиск зависимости между стероидами и состоянием углеводного обмена обнаружил, что при Ги-перГГ уровень Е2 значимо отрицательно коррелирует с базальной инсулинемией (г = -0,488710; р = 0,001850), но не связан c индексом НОМА (г = -0,215275; p = 0,073013). Обратная зависимость между биоТСТ, с одной стороны, инсулином и индексом НОМА, с другой - высокозначима (г = -0,595349, p = 0,009142; г = -0,568182; р = 0,013892). Уровень ДГА-С отрицательно коррелирует с базальной инсулинемией (г = -0,491046; р = 0,000713) и НОМА (г =-0,486201; p = -0,000820) и отражает положительное влияние андрогена коры надпочечников на биологическую активность инсулина. Тем не менее регрессионный анализ с процедурой пошагового включения независимых факторов (из числа - продолжительность аменореи, ИМТ, уровень ДГА-С, биоТСТ, Е2) в качестве главного
предиктора развития ИР выделил показатель «продолжительность аменореи» (R = 0,79048052; р = 0,033156).
Таким образом, у больных с гипоэстрогенными формами ановуляции длительность и тяжесть эстро-генного и андрогенного дефицита являются определяющими факторами в формирования «порочного круга» нарушенного метаболизма жиров и углеводов.
Монотерапия натуральными эстрогенами (эст-радиол / эстрадиола валерат по 0,25 - 0,5 - 1,0 мг в сутки per os в течение 8-26 мес. до появления первой менструальноподобной реакции) проводилась 13 больным с наиболее выраженным эстрогенным дефицитом. Остальным 18 пациенткам 1-й группы в качестве стартовой терапии рекомендована комбинированная ЗГТ в циклическом режиме.
Монотерапия эстрогенами привела к значимому снижению показателей базального инсулина (9,2 (6,9; 14,6) vs 8,6 (5,6; 12,0) мкЕД/мл, р = 0,006601); НОМА (2,22±1,08 vs 1,8±0,74; р = 0,007786), общего ХС (5,3 (4,9; 6,0) vs 4,8 (4,3; 5,1) ммоль/л; р = 0,000682); ХС-ЛПНП (3,5 (2,7; 4,0) vs 3,0 (2,4; 3,4) ммоль/л; р = 0,001477), повышению ХС-ЛПВП (1,3 (1,2; 1,5) vs 1,4 (1,3; 1,5) ммоль/л; р = 0,292089). Среднее значение ИМТ не претерпело динамики (22,2±3,8 vs 22,6±5,45; р=0,210144), однако ЗГТ способствовала прибавке в весе у пациенток, имеющих дефицит массы тела, и, напротив, снижению веса у больных, имеющих ожирение. Изменение ОТ (72 (62; 84) vs 70 (67; 77) см; р = 0,034625) наиболее полно отразило положительную динамику в соотношении между жировой и мышечной массой тела. Доказано, что применение 17р-эстрадиола в малых (физиологических) концентрациях через активацию эстрогеновых рецепторов (ER) а вызывает увеличение плотности и активности рецепторов к инсулину [10], стимулирует процессы окисления глюкозы и гликогеногенеза [3], обеспечивает баланс между активностью липопро-теиновой и гормоночувствительной липаз с распределением жиров по женскому типу. Таким образом, монотерапия эстрогенами в вышеуказанных дозах оказывает исключительно благоприятное влияние на метаболизм углеводов и липидов у пациенток с ГипоГГ.
В обеих группах выбор препарата для комбинированной ЗГТ проводился с учетом уровня биоТСТ (1 квартиль = 13 нг/дл). Пациенткам с андрогенным дефицитом был назначен эстрадиола валерат (EV) 2 мг/сут - 9 дней, эстрадиола валерат 2 мг+левоноргестрел (LNG) 150 мкг/сут - 12 дней). Больные с уровнем биоТСТ > 13 нг/дл получали 17р-эстрадиол (Е2) 2 мг/сут - 14 дней, 17р-эстрадиол 2 мг+дидрогестерон (D) 10 мг/сут - 14 дней. В связи с данными об ухудшении метаболизма жиров и углеводов именно на фоне приема прогестинов [11] метаболические показатели определены в «прогеста-геновую» фазу цикла.
По данным A.L. Isotton et al. [12], терапия per os эстрогенами, особенно в комбинации с гестагенами, вызывает подавление синтеза печенью инсулинопо-добного фактора роста-I (ИФР-I) и значительное уси-
ление продукции гормона роста по принципу обратной связи. Это приводит к ухудшению чувствительности к инсулину, повышению атерогенности липид-ного профиля. Тем не менее замечено [13], что андро-гены у пациенток, имеющих андрогенный дефицит, обладают свойствами усиливать синтез печенью ИФР-I и в «определенных пороговых концентрациях» корректируют эффекты, вызванные эстрадиолом. С этих позиций особого внимания заслуживает изучение влияния на метаболизм углеводов и жиров EV/LNG, в состав которого входит прогестаген, обладающий сродством к андрогеновым рецепторам.
В группе 1 комбинированная ЗГТ в течение 2 лет сопровождалась прибавкой в весе, но медиана не превысила нормативные показатели. У больных иГипоГГ на фоне E2/D-2/10 уровень чувствительности к инсулину сохранился на позициях, достигнутых монотерапией эстрогенами (табл. 1). Однако в 11,1 % (1/9) наблюдений выявлено повышение НОМА и базаль-ной инсулинемии. На фоне EV/LNG 30 % (3/10) отмечено прогрессирование ИР с повышением базального инсулина и индекса НОМА.
У больных иГипоГГ при переводе с монотерапии эстрогенами на комбинированную ЗГТ отмечена тенденция к снижению атерогенного потенциала крови. Тем не менее стоит заметить, что в 21,1 % (4/19) наблюдений зарегистрировано увеличение уровня ТГ, ХС-ЛПНП (1 больная принимала E2/D-2/10 и 3 -EV/LNG). Неблагоприятные эффекты оказались наиболее выражены у EV/LNG. Входящий в его состав LNG, будучи дериватом нортестостерона, ухудшает функцию печени с повышением уровня ХС-ЛПНП, снижением ХС-ЛПВП, развитием ИР.
У больных ГипоГГ ухудшение чувствительности к инсулину и отрицательное влияние на липидный спектр комбинированной ЗГТ могут быть связаны со сверхфизиологическим влиянием экзогенных стероидов не только на печень (после приема внутрь концентрация Е2 в портальной вене в 3-4 раза превышает таковую в общей циркуляции), но и на иные ткани-мишени. Так, применение эстрогенов per os в составе ЗГТ, с учетом их первичного печеночного и кишечного метаболизма, априори осуществляется в супрафизиологических дозах для достижения «естественного» уровня гормонов в органах-мишенях [14]. Немаловажное значение, на наш взгляд, имеет неподготовленность рецепторного аппарата у больных ГипоГГ в эстроген- и прогестерон-чувствительных тканях к восприятию собственных гормонов. Именно у пациенток с иГипоГГ с дефицитным рецепторным аппаратом к эстрогенам и прогестерону обменные нарушения могут быть результатом хронического супрафизиологического воздействия на стероид-зависимые ткани и эстрадиола, и прогестинов. Длительная передозировка 17р-эстрадиола сопровождается установлением прочных его связей с ERP [15], что приводит к развитию ИР, НТГ, повышению активности гор-моночувствительной, уменьшению липопротеновой липаз и, как следствие, нарушению метаболизма жировой ткани с гипертрофией висцеральных адипоцитов [3]. Принимаемые в избытке прогестины, помимо основных
эффектов, реализуемых через стимуляцию прогестеро-новых рецепторов, обладают конкурентным сродством к глюкокортикоидным рецепторам (в большей степени
Кроме вышеобозначенных внешних причин, характер изменений метаболизма жиров и углеводов в ответ на ЗГТ определяется индивидуальным полиморфизмом генов, ответственных за метаболизм ли-пидов в печени, и является отражением генетической предрасположенности к атеросклерозу и СД 2-го типа [16].
По данным анализа множественной пошаговой регрессии у пациенток с иГипоГГ фактором, оказывающим решающее влияние на формирование ИР и гипертриглицеридемии (из числа - возраст, ИМТ, семейный анамнез по СД 2-го типа, препарат для ЗГТ), признан выбор препарата EV/LNG (Я = 0,828514; р = 0,051086 - для НОМА; R = 0,715619; р = 0,0483116 - для ТГ). Следовательно, применение ЗГТ с ЬМв в течение продолжительного времени должно осуществляться под тщательным динамическим контролем метаболического состояния организма.
В отличие от больных иГипоГГ, у пациенток с ГП и аГипоГГ после 2 лет комбинированной ЗГТ не выявлено никаких отрицательных эффектов эстроген-гестагенов на углеводно-жировой метаболизм, отмечено значимое снижение базального инсулина, индек-
дидрогестерон), подавлению синтеза ЕЯ (данный эффект наиболее выражен у ЬМв) с последующим развитием системной ИР и дислипидемии.
са НОМА, нормализация соотношения липидных показателей (табл. 2).
Следовательно, у пациенток репродуктивного возраста, имеющих до развития ГипоГГ овуляторные менструальные циклы, рецепторный аппарат адекватно восприимчив к терапевтической концентрации эстроген-прогестинов. Применение ЗГТ, в том числе с ЬМв, в качестве прогестагена приводит к устранению различных эстроген-, прогестерон- и андроген-дефицитных симптомов, отрицательные эффекты данного вида лечения не столь ярко выражены.
Во 2-й группе через 6 циклов ЗГТ зарегистрировано улучшение чувствительности к инсулину, липид-ного состава крови. Однако спустя 2 года применения комбинированной ЗГТ в циклическом режиме по ряду показателей отмечена отрицательная динамика в метаболическом статусе. В частности, у больных ГиперГГ, получающих Е2/0-2/10, тенденция к уменьшению ИМТ (р = 0,097558), ОТ (р = 0,090044), значимое снижение базальной инсулинемии (р = 0,047249), индекса НОМА (р = 0,046827) впоследствии были «утрачены». Отрицательная динамика отмечена по уровню базальной и постнагрузочной гликемии.
Таблица 1
Динамика показателей метаболизма на фоне комбинированной терапии эстроген-гестагенами у больных
с изолированным ГипоГГ
Показатель метаболизма На фоне монотерапии эстрогенами (п=13), до лечения (п=6) Через 27 (18;30) мес. E2/D-2/10 (n=9) Ш-тест (р) * до лечения У8 Е2/0-2/10 после лечения, ** до лечения У8 EV/LNG после лечения
EV/LNG (n=10)
ИМТ, кг/м2 21 (20; 22) 22,0 (22; 23) *0,020863 **0,059337
22,5 (20; 25) 23 (21; 24)
Инсулин, мкЕД/мл 9,6 (8,1; 14,1) 9,8 (8,2; 12,1) *0,812704 **0,075062
8,9 (6,9; 10,1) 9,5 (7,1; 13,3)
Глюкоза 0, ммоль/л 4,5 (4,1; 4,8) 4,3 (4,0; 4,4) *0,090970 **0,005062
4,5 (4,4; 4,7) 4,1 (3,9; 4,4)
Глюкоза 120, ммоль/л 5,8(5,0; 6,3) 5,9 (5,2; 6,4) *0,065254 **0,056784
5,3 (4,9; 5,9) 6,1 (5,4;6,7)
НОМА 1,9 (1,6; 2,6) 1,8 (1,7; 2,1) *0,858955 **0,076659
1,6 (1,4; 2,2) 1,9 (1,5; 2,4)
НОМА, % в 171 (153; 334) 156 (140; 290) *0,020880 **0,386271
262 (185; 307) 379 (136; 230)
ХС, ммоль/л 4,6 (4,5; 4,9) 4,5 (4,3; 4,9) *0,400815 **0,779435
5,0 (4,8; 5,1) 4,9 (4,6; 5,1)
ТГ, ммоль/л 1,2 (0,9; 1,2) 1,0 (1,0; 1,2) *0,123486 **0,069337
1,1 (0,8; 1,7) 1,2 (1,0; 1,4)
ХС-ЛПНП, ммоль/л 2,6 (2,4; 3,0) 2,4 (2,3; 3,0) *0,400815 **0,202623
3,2 (2,9; 3,4) 2,9 (2,6; 3,1)
ХС-ЛПВП, ммоль/л 1,5 (1,3; 1,8) 1,6 (1,5; 1,7) *0,092893 **0,575403
1,35 (1,3; 1,9) 1,5 (1,2; 1,7)
Таблица 2
Динамика показателей метаболизма на фоне комбинированной терапии эстроген-гестагенами
у больных с гипопитуитаризмом и анорексией
Показатель метаболизма До лечения (п=12) Через 24 (21;28) мес. EV/LNG (n=5), Ш-тест
E2/D-2/10 (n=2) до лечения У8 24 мес.
ИМТ, кг/м2 20,6±5,3 22,6±2,8 0,932647
Инсулин, мкЕД/мл 15,5 (9,1; 19,9) 9,0 (8,1; 10,5) 0,027993
Глюкоза 0, ммоль/л 4,2±0,3 4,6±0,4 0,128191
Глюкоза 120, ммоль/л 5,6±1,1 4,9±1,9 0,213622
НОМА 2,9 (1,8; 4,1) 1,9 (1,63; 2,2) 0,006297
ХС, ммоль/л 6,1 (4,6; 6,5) 4,9±0,34 0,008581
ТГ, ммоль/л 1,9 (1,7; 2,3) 1,3 (1,1; 1,5) 0,017961
ХС-ЛПНП, ммоль/л 3,7 (3,2; 3,9) 2,4 (2,1; 2,5) 0,048662
ХС-ЛПВП, ммоль/л 1,0 (0,7; 1,2) 1,3 (1,1; 1,6) 0,008320
Положительные изменения в липидном спектре крови оказались более устойчивы к продолжительной терапии эстроген-гестагенами. Так, через 6 циклов приема фемостона-2/10 отмечено значимое снижение концентраций атерогенных липидов - ТГ (р = 0,036641), ХС-ЛПНП (р = 0,039445), повышение ХС-ЛПВП (р = 0,009558). Показатели, полученные спустя 2 года ЗГТ, не отличались достоверно от ранее достигнутых (табл. 3). Тем не менее ухудшение липидограммы имело место у 25 % (3/12) пациенток.
За 6 циклов применения БУ/ЬКв не претерпели существенной динамики уровень базального инсули-
на (р = 0,064552), индекс НОМА (р = 0,285980). Снижение атерогенного потенциала крови было значимым (р = 0,020194 - для общего ХС, р = 0,000549 -для ТГ, р = 0,013151 - для ХС-ЛПНП, р = 0,000105 -для ХС-ЛПВП (табл. 3)). Через 2 года статистически значимое ухудшение зарегистрировано по ИМТ, гликемии натощак. Индекс НОМА превысил соответствующий показатель до лечения. Уровень ТГ, ХС-ЛПВП сохранился на уровне, достигнутом через 6 циклов терапии EV/LNG. За 2 года ЗГТ отрицательные изменения липидограммы зарегистрированы у 23,8 % (5/21) больных.
Таблица 3
Метаболические изменения у больных ГиперГГ на фоне применения фемостона-2/10 и EV/LNG
Показатель метаболизма До лечения Б2Ю-2/10(п=15) Через 6 мес. (n=14) Через 26 (24; 31) мес. (n=12) F (р<0,05)
БУ/ЬКО (п=24) (n=24) (n=21)
ИМТ, кг/м2 24,1 (20,45; 26,3) 23,5 (22,4; 25,7) 24,2 (22,5; 27,3) p<0,54452
23,0 (21,5; 26,3) 22,4 (21,9; 30,6) 24 (23,7; 27,0) p<0,01401
ОТ, см 78±10.5 76.3±9.4 80.7±8.9 p<0,23105
77,3±8,3 75,8±8,8 80,9±9,05 p<0,18622
Глюкоза, ммоль/л 4,6±0,44 4,45±0,29 4,9±0,29 p<0,00219
4,4 (4,2; 5,0) 4,3 (4,0; 5,0) 4,9 (4,6; 5,0) p<0,03542
Глюкоза 120, ммоль/л 5,1±1,0 6,2±0,8 6,1±0,9 p<0,01609
4,6 (4,2; 5,3) 5,8 (4,8; 6,3) 6,03 (5,2; 6,9) p<0,22313
Инсулин, мкЕД/мл 9,8 (8,4; 12,4) 9,4 (6,2; 16,7) 10,9 (9,69; 14,9) р<0,11790
11,9 (8,7; 17,4) 10,9 (9,4; 12,5) 12,3 (9,6; 19,2) p<0,43080
НОМА 2,0 (1,5; 3,4) 1,7 (1,4; 2,3_) 2,0(1,8; 3,1) p<0,07428
2,5 (1,6; 3,7) 2,4 (2,0; 2,8) 3,2 (2,2; 4,3) p<0,00018
Холестерин, ммоль/л 5,3 (4,8; 5,8) 5,1 (4,9; 5,2) 5,0 (4,9; 5,2) p<0,31997
5,3 (5,0; 5,72) 5,0 (4,9; 5,2) 5,2 (4,9; 5,6) p<0,00536
ТГ, ммоль/л 1,3 (1,0; 1,6) 1,1 (1,0; 1,3) 1,0 (0,9; 1,1) p<0,19746
1,5 (1,1; 2,0) 1,2 (1,0; 1,4) 1,3 (1,2; 1,6) p<0,00694
ХС-ЛПНП, ммоль/л 3,6 (2,6; 3,7) 3,1 (2,9; 3,2) 3,3 (2,8; 3,5) p<0,49659
3,7 (3,1; 3,9) 3,0 (2,8; 3,3) 3,6 (3,1; 3,8) p<0,09223
ХС-ЛПВП, ммоль/л 1,1 (0,85; 1,0_) 1,3 (1,0; 1,3_) 1,35 (1,2; 1, 5) p<0,00010
0,9 (0,7; 1,05) 1,2 (0,7; 1,4) 1,2 (0,9; 1,6) p<0,00003
Пошаговый регрессионный анализ позволил оценить влияние на индекс НОМА совокупности независимых факторов. Из числа факторов - ИМТ, возраст, семейный анамнез по СД 2-го типа, выбора препарата -ведущим предиктором повышения индекса НОМА у больных ГиперГГ обозначен фактор «анамнез семьи по СД 2-го типа» (Я = 0,65866310; р = 0,015821). Также по результатам анализа множественной регрессии была установлена зависимость гипертриглицеридемии от ИМТ (Я = 0,38961300; р = 0,023722), возраста больных (Я = 0,72962998; р = 0,036782), а также выбора препарата ЕтШ (Я = 0,65758661; р = 0,004227).
Таким образом, ЗГТ у больных ГиперГГ в первые 6 циклов применения оказывает благоприятное влияние на метаболизм углеводов и жиров, отражая важное участие эстроген-гестагенов в достижении метаболического баланса. Выбор прогестина в составе ЗГТ следует учитывать при повышении атерогенных показателей липидограммы.
Под наблюдением от 5 до 10 (6,9±1,8) лет находились 27 больных с гипоэстрогенными формами ановуляции (11 - с ГипоГГ (8 с иГипоГГ, 3 - ГП), 16 -с ГиперГГ). (Количественные данные части пациенток не приняты в рассчет, поскольку наряду с ЗГТ им были назначены препараты для устранения метаболических нарушений - метформин, орлистат). Средний возраст к окончанию исследования пациенток с ГипоГГ составил 28,5±4,9 года, с ГиперГГ -36,3±6,4. Фемостон-2/10 получали 11, EV/LNG -16 больных.
По промежуточным и окончательным итогам прибавка в весе зарегистрирована у всех без исключения пациенток (от 4 до 36 кг; Ме 12 (5,0; 15,1) кг). При этом ИМТ < 26 кг/м2 имел место у 27,3 % (3/11) больных ГипоГГ, 25 % (4/16) - с ГиперГГ, у остальных -избыточная масса тела или ожирение. Отличия показателей ИМТ, ОТ значимы (табл. 4).
Таблица 4
Внутригрупповые различия показателей метаболизма в зависимости от выбранной ЗГТ
Показатель метаболизма Через 2 года ЗГТ Через 6,9±1,8 года (р) W-тест * 1(E2/D) vs 2(E2/D), **1 (EV/LNG) vs 2(EV/LNG)
E2/D (n=11)
EV/LNG (n=16)
ИМТ, кг/м2 24,5±5,47 28,7±5,4 *0,003346 **0,001474
24,3±4,5 27,4±4,2
ОТ, см 74,4 (69; 83) 81,7 (76; 90) *0,023855 **0,031424
72,6 (70; 78) 79 (75,5; 88,5)
Глюкоза 0, ммоль/л 4,9 (4,3; 5,0) 4,9 (4,5; 5,3) *0,308064 **0,284504
4,3 (4,2; 5,0) 4,3 (3,9; 5,0)
Глюкоза 120, ммоль/л 5,7 (5.3; 6.5) 5,7 (5,2; 5,9) *0,858863 ** 0,749691
6,4 (5,2; 6,7) 6,6 (6,2; 6,8)
Инсулин, мкЕД/мл 10,9 (8,3; 16,2) 13,5 (10,8; 19,3,3) *0,005234 **0,016369
12,1(8,30;14,8) 14.3 (10,4; 26.9)
НОМА 2,2 (1,6; 3,3) 2,8 (2,2; 4,1) *0,040861 "0,014597
2,3 (2,0; 3,5) 3,2 (2,1; 6,5)
НТГ, СД 2-го типа Нет 9,1 % (1/11)
6,25 % (1/16)
Семейный анамнез по СД2 18,2 % (4/11)
12,5 % (2/16)
ХС, ммоль/л 5,0 (4,9; 6,2) 4,96 (4,8; 5,6) *0,504880 **0,084285
5,6 (5,0; 6,5) 5,3 (4,9; 6,2)
ТГ, ммоль/л 1,0 (0,9; 1,3) 1,1 (0,9; 1,3) *0,878482 **0,776425
1,3 (1,2; 1,4) 1,3 (1,2; 1,6)
ХС-ЛПНП, ммоль/л 3,3 (2,9; 3,5_) 3,2 (2,9; 4,0) *0,230025 **0,125154
4,1 (3,4; 4,8) 3,6 (3,0; 4,5)
ХС-ЛПВП, ммоль/л 1,3 (1,2; 1,6) 1,2 (1,1; 1,4) *0,093493 **0,504880
1,2 (0,9; 1,5) 1,1 (0,9; 1,35)
Показатели углеводного метаболизма, в частности базальная инсулинемия и индекс НОМА, зафиксированные через 2 года ЗГТ, претерпели существенную нежелательную динамику за 5-10 лет лечения. При этом названные показатели не отличаются у больных, принимающих Е2Ю-2/10 либо ЕтШ (р > 0,05). Ба-зальная ГИ имела место в 55,6 % (15/27) и индекс НО-МА>1,8 - в 85,2 % (23/27) наблюдений. Методом по-
шаговой регрессии проведен поиск наиболее значимого предиктора ухудшения чувствительности к инсулину у больных с гипоэстрогенными формами ановуля-ции на фоне длительной ЗГТ. Анализ совокупного влияния друг на друга таких факторов, как выбор препарата для ЗГТ, возраст, ИМТ в конце исследования, уровень ТГ, анамнез семьи по СД 2-го типа, определил ведущим предиктором повышения индекса НОМА
1. Монотерапия эстрогенами при гипогонадотроп-
2.
только семейный анамнез по СД 2-го типа (Я = 0,92311728; р = 0,000000).
Гипертриглицеридемия (> 1,7 ммоль/л) развилась у 1 14,8 % (4/27), > 1,3 ммоль/л - у 44,4 % (12/27) пациенток. При этом, сравнивая показатели липидного спектра по итогам 2 лет ЗГТ и окончательные результаты, прогрессирующее повышение ТГ отмечено на фоне долговременной терапии фемостоном-2/10 лишь у 9,1 % (1/11), ЕУ/ЬШ - у 18,75 % (3/16) больных, однако отличие незначимо (х2 р = 0,4876). У остальных паци- 3. енток уровень ТГ либо не изменился, либо имел тенденцию к снижению. Показатели ХС-ЛПНП снизились, 4. но отмечено незначимое падение концентраций ХС-ЛПВП. С помощью множественного регрессионного 5. анализа выявлено, что выбор препарата не определяет ухудшение липидограммы Я = 0,154376; р = 0,064888), в отличие от статистических результатов ^ через 2 года приема ЗГТ. Главным предиктором нарастания гипертриглицеридемии признан возраст пациенток к концу исследования (Я = 0,49073716; р = 0,047145).
Из группы 2 выбыли пациентки, у которых в момент включения в исследование верифицированы НТГ и СД 2-го типа. Из 27 пациенток, прошедших весь период наблюдения, нарушение углеводного обмена выявлено впервые у 14,8 % (4/27) больных: 1 пациентка с ГипоГГ - нарушенная гликемия натощак, 3 - с ГиперГГ - НТГ (п = 2) и СД2 (п = 1). Отли- 9. чие по частоте распространения НТГ от начала исследования до его завершения высокозначимо (Макне-мара А/Б х2 = 21,04; р = 0,0000). Предикторами раз- 10 вития НТГ (СД 2-го типа) у больных ГипоГГ и Ги-перГГ на фоне долговременной ЗГТ являются повышение индекса НОМА (Я=0,74258177; р=0,002392), ИМТ (Я = 0,88211843); р = 0,000172) и анамнез по СД п 2-го типа (Я = 0,76185805; р = 0,000009), главным из которых выделен семейный анамнез по данному заболеванию.
12
Выводы
7.
13
15
ном гипогонадизме характеризуется значимыми по ложительными изменениями в обмене углеводов и жиров.
2. Комбинированная ЗГТ в циклическом режиме у больных с гипоэстрогенными формами ановуляции является эффективным средством нормализации чув- 14 ствительности к инсулину и липидного спектра пре имущественно в первые 6 циклов терапии. В даль нейшем уровень метаболического гомеостаза может изменяться в сторону улучшения, стабилизироваться либо претерпеть ухудшение в зависимости от индивидуальных особенностей метаболизма углеводов и жиров под влиянием стероидов. 16
3. ЗГТ при гипогонадотропном и гипергонадо-тропном гипогонадизме не препятствует ухудшению чувствительности к инсулину у больных с отягощенным семейным анамнезом по СД 2-го типа и не является средством профилактики данного заболевания.
Литература
Чагай Н.Б. Метаболический гомеостаз и его коррекция у пациенток с различными формами ановуляции: автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2003. 24 с. Чагай Н.Б., Мкртумян А.М., Геворкян М.А. Состояние метаболизма углеводов и жиров у пациенток с гипоэст-рогенными формами ановуляции на фоне долговременной заместительной гормональной терапии // Проблемы репродукции. 2011. № 3. С. 10-14. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Чагай Н.Б. Ановуляция и инсулинорезистентность. М., 2006. 416 с. URL: http://www.issam.ch/freetesto.htm (дата обращения: 10.12.2014).
McAuley K.A., Williams S.M., Mann J.I., Walker R.J., Lew-is-Barned N.J., Temple L.A., Duncan A.W. Diagnosing Insulin Resistance in the General Population // Diabetes Care. 2001. Vol. 24. P. 460-464. Esteghamati A., Ashraf H., Esteghamati A.R., Meysamie A., Khalilzadeh O., Nakhjavani M., Abbasi M. Optimal threshold of homeostasis model assessment for insulin resistance in an Iranian population: the implication of metabolic syndrome to detect insulin resistance // Diabetes Res. Clin. Pract. 2009. Vol. 84(3). P. 279-87. Alberti K.G., Zimmet P., Shaw J. The metabolic syndrome -a new worldwide definition // Lancet. 2005. Vol. 366. P. 1059-1062.
Ohwada R., Hotta M., Oikawa S., Takano K. Etiology of hypercholesterolemia in patients with anorexia nervosa // Int. J. Eat. Disord. 2006. Vol. 39(7). P. 598-601. Зекцер В.Ю. Гипогонадотропный гипогонадизм у женщин: патогенез, диагностика, клиническая характеристика: автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2008. 20 с. Gonzalez C., Alonso A., Grueso N.A., Diaz F., Esteban M.M., Fernandez S., Patterson A.M. Role of 17beta-estradiol administration on insulin sensitivity in the rat: implications for the insulin receptor // Steroids. 2002. Vol. 67 (13-14). P. 993-1005. Rontu R., Solakivi T., Teisala K., Lehtimaki T., Punnonen R., Jokela H. Impact of long-term hormone replacement therapy on in vivo and in vitro markers of lipid oxidation // Free Radic. Res. 2004. Vol. 38(2). P. 129-137. Isotton A.L., WenderM.C., Czepielewski M.A. The influence of estrogen and progestogen replacement on growth hormone activity in women with hypopituitarism // Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. 2008. Vol. 52(5). P. 901-916. Christiansen J.J., Fisker S., Gravholt C.H., Bennett P., Svenstrup B., Andersen M., Feldt-Rasmussen U., Christiansen J.S., J0rgensen J.O. Discontinuation of estrogen replacement therapy in GH-treated hypopituitary women alters androgen status and IGF-I // Eur. J. Endocrinol. 2005. Vol. 152(5). P. 719-76.
Зайдиева Я.З. Заместительная гормонотерапия. Фармакология и клиническое применение. М., 2001. 50 с. Naaz A., Zakroczymski M., Heine P., Taylor J., Saunders P., Lubahn D., Cooke P.S. Effect of ovariectomy on adipose tissue of mice in the absence of estrogen receptor alpha (ERalpha): a potential role for estrogen receptor beta (ERbeta) // Horm. Metab. Res. 2002.Vol. 34(11-12). P. 758-763.
Lamon-Fava S., Herrington D.M., Horvath K.V., Schaefer E.J., Asztalos B.F. Effect of hormone replacement therapy on plasma lipoprotein levels and coronary atherosclerosis progression in postmenopausal women according to type 2 diabetes mellitus status. // Metabolism. 2010. Vol. 59(12). P. 1794-1800.
References
1. Chagai N.B. Metabolicheskii gomeostaz i ego korrektsiya u patsientok s razlichnymi formami anovulyatsii: avtoref. dis. ... kand. med. nauk [Metabolic homeostasis and its correction in patients with various forms of anovulation]. Moscow, 2003, 24 p.
2. Chagai N.B., Mkrtumyan A.M., Gevorkyan M.A.
Sostoyanie metabolizma uglevodov i zhirov u patsientok s gipoestrogennymi formami anovulyatsii na fone dolgovremennoi zamestitel'noi gormonal'noi terapii [The state of the metabolism of carbohydrates and fats in patients with anovulation gipoestrogenic forms on the background of long-term hormone replacement therapy]. Problemy reproduktsii, 2011, no 3, pp. 10-14.
3. Manukhin I.B., Gevorkyan M.A., Chagai N.B.
Anovulyatsiya i insulinorezistentnost' [Anovulation and insulin resistance]. Moscow, 2006, 416 p.
4. Available at: http://www.issam.ch/freetesto.htm (accessed
10.12.2014).
5. McAuley K.A., Williams S.M., Mann J.I., Walker R.J.,
Lewis-Barned N.J., Temple L.A., Duncan A.W. Diagnosing Insulin Resistance in the General Population. Diabetes Care, 2001, vol. 24, pp. 460-464.
6. Esteghamati A., Ashraf H., Esteghamati A.R., Meysamie A.,
Khalilzadeh O., Nakhjavani M., Abbasi M. Optimal threshold of homeostasis model assessment for insulin resistance in an Iranian population: the implication of metabolic syndrome to detect insulin resistance. Diabetes Res. Clin. Pract., 2009, vol. 84(3), pp. 279-287.
7. Alberti K.G., Zimmet P., Shaw J. The metabolic syndrome -
a new worldwide definition. Lancet, 2005, vol. 366(9491), pp. 1059-1062.
8. Ohwada R., Hotta M., Oikawa S., Takano K. Etiology of
hypercholesterolemia in patients with anorexia nervosa. Int. J. Eat Disord., 2006, vol. 39(7), pp. 598-601.
9. Zektser V.Yu. Gipogonadotropnyi gipogonadizm u
zhenshchin: patogenez, diagnostika, klinicheskaya kharakteristika: avtoref. dis. ... kand. med. nauk
Поступила в редакцию
[Hypogonadotropic hypogonadism in women: pathogene-sis, diagnosis, clinical characteristics]. Moscow, 2008, 20 p.
10. Gonzalez C., Alonso A., Grueso N.A., Diaz F., Esteban
M.M., Fernandez S., Patterson A.M. Role of 17beta-estradiol administration on insulin sensitivity in the rat: implications for the insulin receptor. Steroids, 2002, vol. 67 (13-14), pp. 993-1005.
11. Rontu R., Solakivi T., Teisala K., Lehtimaki T., Punnonen
R., Jokela H. Impact of long-term hormone replacement therapy on in vivo and in vitro markers of lipid oxidation. Free Radic. Res, 2004, vol. 38(2), pp. 129-137.
12. Isotton A.L., Wender M.C., Czepielewski M.A. The influ-
ence of estrogen and progestogen replacement on growth hormone activity in women with hypopituitarism. Arq. Bras. Endocrinol. Metabol., 2008, vol. 52(5), pp. 901-916.
13. Christiansen J.J., Fisker S., Gravholt C.H., Bennett P.,
Svenstrup B., Andersen M., Feldt-Rasmussen U., Christiansen J.S., J0rgensen J.O. Discontinuation of estrogen replacement therapy in GH-treated hypopituitary women alters androgen status and IGF-I. Eur. J. Endocrinol., 2005, vol. 152(5), pp. 719-726.
14. Zaidieva Ya.Z. Zamestitel'naya gormonoterapiya.
Farmakologiya i klinicheskoe primenenie [Hormone replacement therapy. Pharmacology and clinical use]. Moscow, 2001, 50 p.
15. Naaz A., Zakroczymski M., Heine P., Taylor J., Saunders P.,
Lubahn D., Cooke P.S. Effect of ovariectomy on adipose tissue of mice in the absence of estrogen receptor alpha (ERalpha): a potential role for estrogen receptor beta (ERbeta). Horm. Metab. Res., 2002, vol. 34(11-12), pp. 758-763.
16. Lamon-Fava S., Herrington D.M., Horvath K.V., Schaefer
E.J., Asztalos B.F. Effect of hormone replacement therapy on plasma lipoprotein levels and coronary atherosclerosis progression in postmenopausal women according to type 2 diabetes mellitus status. Metabolism, 2010, vol. 59(12), pp. 1794-1800.
3 февраля 2015 г.
