CC BY
17УДК 541.128
М.Г. Абдуллаев1, З.Ш. Абдуллаева1, М.В. Клюев2, С.С. Кафарова1, З.Г. Гебекова3
О кинетических факторах синтеза лидокаина восстановительным ацилированием
на палладиевых катализаторах
1Филиал ДГУ в г. Дербенте; [email protected] 2Ивановский государственный университет 3Дагестанский государственный педагогический университет
Изучена кинетика синтеза лидокаина восстановительным ацилированием на палладиевых катализаторах, показана эффективность металлополимеров в синтезе лидокаина.
Ключевые слова: кинетика, катализ, палладий, восстановительное ацилирование, лидокаин.
The paper studies into the kinetics of lidocaine synthesis through reductive acylation on Palladium catalysts-polymeric materials; metallopolymeric efficiency in lidocaine synthesis is shown.
Keywords: kinetics, catalysis, Palladium, restorative acylation, lidocaine.
Лидокаин - 2-(диэтиламино)-Ы-(2,6-диметилфенил) ацетамид - наиболее широко применяемый в медицине местный анестетик. Высокая терапевтическая активность, быстрота достижения эффекта и достаточная продолжительность действия делают его пригодным практически для любого клинического применения [1]. Однако, широкому применению лидокаина (как, например, новокаина) препятствует высокая себестоимость препарата, обусловленная несовершенством промышленного процесса синтеза, поэтому является актуальным изучение кинетических факторов, влияющих на синтез лидокаина, с целью оптимизации и совершенствования процесса.
Исходным веществом для промышленного получения лидокаина является 2,6-диметиланилин [2] (схема 1):
Как видно из схемы 1, снижение эффективности и селективности процесса амидооб-разования во многом определяется использованием многокомпонентной системы и жесткими условиями реакции, причем это относится и к получению других ацетанилидов 2,6-диметиланилина [3], выход которых не превышает 64 %. В связи с этим нами предложены новый каталитический метод получения лидокаина и изучение кинетических факторов, влияющих на процесс восстановительного ацилирования 2,6-диметилнитробензола (I) диэтиламиноуксусной кислотой в присутствии палладиевых катализаторов. Суть реакции восстановительного ацилирования заключается в том, что с одновременным восстановлением нитросоединения происходит присоединение ацильной группировки к восстанавливающемуся атому азота (схема 2).
Схема 1. Промышленный синтез лидокаина
лидокаин
Схема 2. Синтез лидокаина восстановительным ацилированием на палладиевых
катализаторах
I - R = 2,6-СНз; ^ = (С2Н5)2ЖН2-;
IV - R = 2,4,6-СН3; ^ = (С2Н5)^СН2-
II - R = 2,6-СН3; ^ =
С4Н0
V - R = 2,4,6-СН3; ^ =
С4Н1
III - R = 2,6-СН3; ^ =
Нз
Накопленный нами опыт по синтезу лекарственных средств, содержащих аминогруппу, гидрированием [4], гидроаминированием [5] и восстановительным ацилированием [6] на палладиевых катализаторах позволяет получать целевые продукты с высокими выходами. При этом селективность и активность процесса определяется различными факторами, главным образом, природой реагентов, катализатора, растворителя, температурой, рН среды и т. д. Однако проведению основных исследований предшествовало определение кинетических факторов процесса (влияние концентрации субстратов, количества катализатора, концентрации водорода в растворителе, определение модуля Тиле и т. д.). Так, предварительные кинетические исследования показали, что синтез лидокаина восстановительным ацилированием 2,6-диметилнитробензола диэтила-миноуксусной кислотой протекает в кинетической области и имеет первый порядок по катализатору, субстрату, ацилирующему агенту и водороду (рис. 1, 2).
0,0 3 б
о
"2 е; о
5
■&
о
0 ,0 2
0 ,0 1 -
0,05 0,1
Концентрация V, моль/л
0 ,1 5
0 ,2
Рис. 1. Зависимость эффективной константы скорости образования лидокаина от начальной концентрации диэтиламиноуксусной кислоты. 1-AB-17-8-Pd; 2- AH-1-Pd; 3-Pd/C
2
3
0
0
Навеска катализатора, мг
Рис. 2. Зависимость константы скорости восстановительного ацилирования I от количества катализатора. Условия под табл. 1
Новые металлополимерные катализаторы АВ-17-8-Pd и АН-1-Pd позволяют проводить процесс в мягких условиях, что значительно повышает селективность синтеза (табл. 1) за счет минимизации деструкции и осмоления субстратов и целевых продуктов. Их свойства сопоставлены с классическим Pd/C.
Восстановительное ацилирование на всех изученных катализаторах протекает без образования заметных количеств продуктов неполного восстановления (схема 2) нит-рогруппы. Эффективные константы скорости процесса в расчете на один килограмм катализатора представлены в таблицах 1-3.
Таблица 1. Эффективные константы скорости восстановительного ацилирования I на палладиевых катализаторах в различных растворителях
к эф., моль/(л-с)±(8-10) %
№ Растворитель ра/с Ан-1-ра АВ-17-8-Ра
1 Этанол 0.19 0.20 0.27
2 Пропанол 0.15 0.18 0.20
3 Бутанол 0.14 0.16 0.15
4 Гексан 0.08 0.12 0.07
5 Толуол 0.07 0.14 0.08
Условия: растворитель 10-50 мл, субстрат 0,1-0,5 моль/л, давление водорода 1 атм., температура 45 0С, катализатор 0,2 г (а = 0,075-0,102 мм), время реакции 100-300 минут.
Таблица 2. Восстановительное ацилирование I на палладиевых катализаторах в этаноле
при различных температурах
Pd/C АН-1- Pd АВ-17-8- Pd
№ Т,°С
к эф. выход, масс. % к эф. выход, масс. % к эф. выход, масс. %
1 20 0,01 48 0,02 57 0,05 59
2 25 0,05 47 0,04 58 0,08 61
3 30 0,10 48 0,08 60 0,15 64
4 35 0,11 52 0,14 65 0,19 75
5 40 0,14 54 0,17 67 0,25 83
6 45 0,19 57 0,20 70 0,27 87
7 50 0,20 55 0,20 64 0,24 79
8 60 0,22 50 0,18 62 0,20 68
Условия в таблице 1; к эф., моль / (л-с) ± (8-10) %.
Оказалось, что снижение селективности процесса получения лидокаина на Pd/C обу-словленно протеканием побочной реакции алкилирования аминогруппы 2,6-диметиланилина растворителем, причем повышение температуры сверх 45 0С благоприятствует указанному процессу (табл. 2). Для AB-17-8-Pd температурная зависимость носит экстремальный характер. Максимальная эффективная скорость наблюдается при 45 0С, дальнейшее увеличение температуры приводит к снижению скорости реакции (табл. 2). По-видимому, наличие максимума обусловлено, с одной стороны, возрастанием парциального давления паров растворителя, и как следствие - снижением концентрации водорода в реакционной смеси, а с другой - полимерной природой катализаторов АН-1^ и АВ-17-8^.
На активность и селективность восстановительного ацилирования I в присутствии всех изученных катализаторов существенное влияние оказывает растворитель. Причиной сильного влияния растворителя на реакцию синтеза амидов является образование молекулярных комплексов ацилирующих агентов и аминов с молекулами растворителя. Имеет место как специфическая сольватация, так и неспецифическая. Причем, если влияние неспецифической сольватации на константу скорости ацилирования в небольшом специально выбранном ряде растворителей можно предсказать с помощью уравнения Кирквуда, то при использовании специфически сольватирующих растворителей применение уравнения Кирквуда не дает результатов. В этой связи единственной возможностью определения влияния растворителя остается получение экспериментальных данных, тем более что молекулы растворителя также участвуют в некоторых побочных процессах. Так, в этаноле (табл. 1) скорость реакции значительно выше, чем в толуоле, однако в спиртах на Pd/C происходит алкилирование продукта восстановления I молекулами растворителя, т. е. протекает восстановительное аминирование спиртов.
По стабильности (рис. 3) и активности (табл. 1-3) в изученном процессе катализаторы располагаются в ряд: AB-17-8-Pd > AH-1-Pd > Pd/C. Снижение активности при повторном использовании Pd/C обусловлено смыванием палладия с поверхности катализатора, тогда как на анионитах этого не происходит из-за прочности связи атомов палладия с функциональными группами полимера.
6
"2 е;
о ■&
п
0,3
0,2
0,1
0
0
-Г-
4
-Г-8
Циклы работы катализатора
Рис. 3. Стабильность палладийсодержащих катализаторов в процессе восстановительного ацилирования I. 1-AB-17-8-Pd; 2- AH-1-Pd; 3-Рd/C. Условия приведены в табл. 1
2
3
1
Таблица 3. Зависимость эффективной константы скорости образования лидокаина от начальной концентрации соляной кислоты и КОН
Концентрация, к Эф., моль / (л-с) ± (8-12) %
моль/л Рё/С АН-1-Рё АВ-17-8-Рё
НС1 0,02 0,07 0,15 0,20
0,06 0,08 0,17 0,24
0,10 0,10 0,18 0,25
0,14 0,15 0,20 0,22
0,20 0,15 0,20 0,24
КОН 0,02 0,05 0,13 0,18
0,06 0,11 0,15 0,19
0,10 0,15 0,17 0,20
0,14 0,20 0,17 0,22
0,20 0,22 0,18 0,22
Условия: этанол - 10-50 мл; t = 45 0С; давление водорода 1 атм.; количество катализатора - 0,1-0,5 г (содержание палладия 4 масс. %, диаметр гранул 0,075-0,102 мм); концентрация I 0,1-0,7 моль/л; время реакции 4-6 ч.
Однако оказалось, что на повышение активности процесса оказывает существенное влияние не только природа катализатора и субстрата, но и рН среды. Поскольку известно, что реакция ацилирования ускоряется в присутствии кислот или оснований. Так, следствием введения в реакционную смесь соляной кислоты (табл. 3) является возрастание скорости реакции в большей степени на Рё/С. При концентрации соляной кислоты 0,10 моль/л эффективная скорость реакции на гетерогенном катализаторе становится соизмеримой со скоростью на АН-1 -Рё, но остается меньшей по сравнению
с AB-17-8-Pd. Наблюдаемые отличия в закономерностях для гетерогенного и металлополимерных катализаторов могут свидетельствовать об участии их не только в гидрировании I, но и в наиболее проблематичной стадии всего процесса - ацилиро-вании образующегося in suti продукта восстановления I.
Влияние основания (табл. 3) также подтверждает данное предположение, так как увеличение концентрации КОН никак не отражается на реакциях с участием металлополимеров. Тогда как на реакцию ацилирования с участием Pd/C КОН оказывает еще большее влияние, чем соляная кислота. Нулевой порядок по основанию свидетельствует о непосредственном участии свободных высокоосновных и низкоосновных функциональных групп AB-17-8-Pd и AH-1-Pd в восстановительном ацилировании I.
Таким образом, изучение кинетических факторов показывает, что на процесс синтеза лидокаина восстановительным ацилированием существенное влияние оказывают начальные концентрации субстратов, соляной кислоты и гидроксида калия, а также температура, растворитель и количество катализатора. Следовательно, как показывают кинетические экспериментальные данные, предпочтение следует отдавать реакции, катализируемой основанием, т. к. на металлополимерных катализаторах не требуется применение больших концентраций основания, и синтез лидокаина из I, путем совмещения реакций гидрирования и ацилирования является перспективным методом получения важнейшего фармацевтического препарата - лидокаина.
Экспериментальная часть
Методика проведения реакций, выделения и очистки продуктов реакции детально описана ранее [4-6].
В работе использовали очищенный перекристаллизацией из этанола 2,6-диметилнитробензол марки х. ч., диэтиламиноуксусную кислоту или ее этиловый эфир марки х. ч.
Гетерогенный палладий на угле получали по методике [7].
Синтез катализаторов. Получение палладийсодержащих анионитов АН-1 и АВ-17-8 включает несколько стадий.
Перевод анионита в ОН форму. В коническую колбу на 100 мл засыпают 10 г анионита АВ-17-8 или АН-1 заливают 20 мл 1 н. соляной кислоты и выдерживают 3 ч, затем анионит отфильтровывают и промывают дистиллированной водой до исчезновения кислой реакции фильтрата. Промытый анионит переносят в колбу на 100 мл, заливают 60 мл 1 н. гидроксида натрия и, периодически помешивая, выдерживают 3 ч. Затем анионит фильтруют и промывают водой до нейтральной реакции. Далее анионит промывают 50 мл ацетона, 50 мл диэтилового эфира или спирта и сушат на воздухе. При необходимости получают анионит определенных размеров путем измельчения в ступке и просеивания через сито.
Синтез тетрахлорпалладоата калия. Для получения катализаторов использовали тет-рахлорпалладоат калия, который получают растворением 2 г хлорида палладия при нагревании в 50 мл 0,1 н. соляной кислоты. К полученному раствору добавляют 1,68 г хлорида калия, смесь упаривают до объема примерно 1 мл. При этом выделяются кристаллы золотистого цвета. Их отфильтровывают, промывают 20 мл этанола, 20 мл эфира и сушат на воздухе. Выход 3,17 (88 масс. % от теоретического).
Палладийсодержащий анионит. Растворяют 120,8 мг тетрахлорпалладоата калия в 10 мл воды. Полученный раствор заливают в колбу на 50 мл, куда предварительно вносят 1 г анионита в ОН форме и 1 мл воды. Содержимое перемешивают на магнитной мешалке 1-2 ч при температуре 20-25 0С. Затем катализатор отфильтровывают, промы-
вают 100 мл воды, 50 мл ацетона и сушат на воздухе. Содержание палладия в катализаторе - 3,99±0,01 %. Аналогично получают катализаторы с другим содержанием металла.
Активация катализатора. Навеску катализатора 10 г загружают в стеклянный тер-мостатируемый реактор, снабженный мешалкой. При температуре 45 0С заливают 50 мл этанола и вносят 0,5 г боргидрида натрия. При интенсивном перемешивании реактор продувают водородом и проводят активацию катализатора в течение 60 мин, после чего катализатор отфильтровывают, промывают водой и 50 мл ацетона. Готовый к работе активированный катализатор хранят под слоем ацетона.
Определение палладия в катализаторе. Содержание палладия в катализаторе определяют по убыли концентрации тетрахлорпалладоат ионов в процессе их закрепления на носителе. Спектрофотометрически измеряют концентрацию тетрахлорпалладо-ат ионов в матричном растворе на приборе Spekord-UV в кварцевых кюветах с толщиной слоя 1 см по оптической плотности при А = 280 нм, которую и использовали для построения калибровочного графика.
Хроматографический анализ. Продукты восстановительного ацилирования анализируют методом ТСХ и на серийном хроматографе модели 3700 с пламенно-ионизационным детектором. Хроматографическая колонка из стекла 2000х3 мм заполнена лукопреном G-1000 (5 %) на хроматоне. Газ-носитель гелий. Температура испарителя 250 0С, колонки - 200 0С, расход газа носителя 1,6 л/час, объем вводимой пробы 0,1-0,5 мкл, продолжительность анализа 45-110 мин. Внутренний стандарт - тридекан. Калибровочные коэффициенты определяют анализом искусственных смесей. Содержание каждого компонента в смеси (масс. %) определяют методом внутренней стандартизации и нормировки калибровочными коэффициентами.
Литература
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства // Новая волна, М.: 2000. Т. 1.-С. 294-296.
2. Патент США № 2441498 - 1948.
3. Загоревский В.А., Чернякова И.В., Иванова Т.И. и др. // Хим.-фарм. журн., 1989. -Т. 23, № 3.- С. 292-296.
4. Абдуллаев М.Г. Усовершенствованный метод получения анестезина и новокаина // Хим.-фарм. журн. - 2001. - Т. 35, № 1. - С. 42-45, Т. 35, № 10. - С. 30-33.
5. Абдуллаев М.Г. Новый метод получения дикаина из этилового эфира n-нитробензольной кислоты // Хим.-фарм. журн. - 2002. - Т. 36, № 1, С. 28-30.
6. Абдуллаев М.Г. Получение n-ацетаминофенола и k-оксифенилсалицитамида восстановительным ацилированием n-нитрофенола на палладиевых катализаторах // Хим.-фарм. журн., - 2005. - Т. 39, № 12. - С. 37-39.
7. Колхаун Х.М. и др. Новые пути органического синтеза. Практическое использование переходных металлов // Химия. - М., 1989. - С. 799.
Поступила в редакцию 12 января 2013 г.
