CC BY
74
УДК 542.971.541.128
КИНЕТИКА И МЕХАНИЗМ РЕАКЦИИ СИНТЕЗА ДИКАИНА В ПРИСУТСТВИИ МЕТАЛЛОПОЛИМЕРОВ
© 2013 Клюев М.В., Абдуллаев М.Г.*, Гебекова З.Г.**
Магомедбекова М.С.**
Ивановский государственный университет * Дагестанский государственный университет **Дагестанский государственный педагогический университет
На основании кинетических данных изучен механизм реакции синтеза дикаина на пал-ладийсодержащих анионитах. Показано, что реакция протекает по механизму нуклео-фильного замещения. Мягкие условия позволяют избежать осмоления продуктов реакции, следствием чего является высокий выход целевого продукта. По активности и селективности катализаторы располагаются в ряд АВ-П-8-Pd > AH-1-Pd > АН-108-э-Pd.
On the basis of kinetic data the authors studied the reaction mechanism of the dicainum synthesis on the palladium-containing anionites. They show that the reaction proceeds according to the nucleophilic substitution. Soft conditions allow avoiding the reaction products gumming, resulting in a high yield of the desired product. According their activity and selectivity catalysts arranged in a series : AB -17-8 -Pd> AH- 1 -Pd> AN- 108- E -Pd.
Ключевые слова: дикаин, кинетика, механизм, синтез, палладийсодержащие аниони-ты.
Key words: dicainum, kinetics, mechanism, synthesis, palladium containing anionite.
Максимальной местноанестезирую-щей активностью, в ряду своих аналогов - анестезина и новокаина, обладает дикаин (I) ф-диметиламиноэтиловый эфир п-бутиламинобензойной кислоты) [4]. Дикаин является структурным аналогом новокаина, в котором аминогруппа в бензольном кольце алкилирована бутильным радикалом, поэтому и методы синтеза дикаина [11, 12] во многом схожи с методами синтеза новокаина [3] с той лишь
разницей, что в данном случае появляется еще одна стадия - алкилирование аминогруппы, образующейся путем восстановления n-нитробензойной кислоты (II) до n-аминобензойной кислоты (III). Далее могут применяться различные пути использования полученной ^бутилами-нобензойной кислоты (IV) [6], которые схематично можно представить следующим образом:
H 2, OH -
II —2-III
-2H 2O
H5C2OOC— C2H5OH,^+^
V /
V
NHC4H 9 HCl
C4H9Br
-IV HOCH2CH2N(CH3)2 (I HCl)
-HBr
POCl3
H9C4HN
Оба промышленных процесса обладают существенными недостатками:
Целевой препарат I является продуктом многостадийного синтеза, который сопровождается существенными потерями синтезируемого соединения.
На стадии синтеза ключевого соединения IV происходит образование третичного амина, в результате чего IV получают с примесью п-дибутиламинобен-зойной кислоты, который загрязняет I.
Из полупродукта IV получают: в одном случае этиловый эфир п-бутиламинобензойной кислоты (V), в другом - и-бутиламинобензоил хлорид (VI). Недостатком первого процесса является его обратимость, который устраняют большим избытком этилового спирта, а недостатком второго являются технологические сложности, связанные с использованием РОС1з.
Стадии получения I из V или VI, путем взаимодействия с диметиламиноэтанолом (VII), также не лишены недостатков. Процесс взаимодействия V с VII является равновесным, что требует избытка VII. В другом случае недостаток связан с использованием легкогидролизируемого VI, что приводит к недопустимому загрязнению препарата I веществом IV.
Предложенный в работе метод получения I позволяет устранить, частично или полностью, многие указанные недостатки. В качестве катализаторов использовали
V//
VI
COCl
палладийсодержащие аниониты: АН-108-э, АН-1 и АВ-17-8 (AH-108-3-Pd, АН-1-Pd и AB-17-8-Pd). АН-108-э - слабоосновный анионит этилендиаминового типа (сшивающий агент дивиниловый эфир диэти-ленгликоля 3, 7 или 10 %): АН-1 (полит-риметилолмеламин) - сильносшитый, слабоосновный анионит практически не набухает в органических растворителях; АВ-17-8 (аминированный хлорметилиро-ванный сополимер стирола и дивинилбен-зола) - слабосшитый, сильноосновный анионит хорошо набухает в органических растворителях.
Исходным веществом служит этиловый эфир и-нитробензойной кислоты (VIII). При его гидрировании (рис. 1) образующийся этиловый эфир и-амино-бензойной кислоты (анестезин) (IX) взаимодействует с находящимся в реакционной массе бута-налем, образуя азометин - этиловый эфир и-бутилиде-наминобензойной кислоты (X) (рис. 1), который восстанавливается до этилового эфира и-бутиламинобензойной кислоты (XI) (рис. 1). Генерируемые in situ X и XI подвергаются реакции переэтери-фикации, взаимодействуя с VII (рис. 1), образуя I (рис. 1).
Причем гидрогенизационное аминиро-вание бутаналя IX и переэтерификация XI протекают одновременно, но с различными скоростями и, как следствие, с накоплением в реакционной массе промежуточных продуктов IX-XI (рис. 1, кр 4-6).
,80
; 60
I
140 Н
ГО ш а
со 20 Н
н
о о О
0
Рис. 1. Изменение во времени состава реакционной смеси (по данным ГЖХ) при получении XII из XIX (без учета XVIII, этанола и воды): 1 -XIX; 2 - бу-таналь; 3 -XII; 4 -XX; 5 -XXI; 6 -XVI.
Условия реакции см. в таблице
Ранее было показано, что при гидро-аминировании алифатических альдегидов ароматическими аминами [2, 8, 9], гетероциклических альдегидов циклогексилами-ном [7] на палладийсодержащих полимерах, целевые продукты - вторичные амины, образуются с выходом 84-100%.
При этом выбрав оптимальные условия, оказалось возможным [1, 5, 13] осуществление одновременного гидрирования нитрогруппы, гидроаминирования альдегидов и переэтерификации сложно-эфирной группировки на палладийсодер-жащих полимерах.
Используя полученные данные и теоретические представления, можно записать следующие механизмы реакций:
Рис. 2. Зависимость эффективной константы скорости образования XII от количества катализатора: 1 - АВ-17-8-Pd; 2 - АН-1-Pd; 3 - АН-108-э-Рй.
Условия под таблицей
В обоих случаях V выступает в качестве нуклеофила. Переэтерификация представляет собой равновесную реакцию. Для того чтобы сдвинуть равновесие вправо, необходимо использовать большой избыток спирта или удалять один из продуктов реакции из реакционной смеси. Последний прием в данном случае неосуществим, так как реакция протекает в условиях гидрирования. Однако первый способ вполне приемлем и не требует специальных условий. Образующийся этиловый спирт легко отгоняется.
При кислотокатализируемой реакции переэтерификации образующийся in situ анестезин протонируется кислотой. Причем Н+ присоединяется к атому кислорода карбоксильной группы сложного эфира.
О
1) для переэтерификации, катализируемой кислотой;
кат, Н2 НС1 /-\ ,ОН НОСН2СН2М(СН3)2
III
* IV
О
+
- 2Н,0
- С2Н5
Щ*/ (3 Ус-0-СН2СН2К(СН3)2
н
ос,н,
Ко
СН2СН2]\Г(СН3)
2 Ч
о
С|Н
с-
о+ -С2Н5
н
он
ОСН2СН21^(СН3)2 -н+
-С2Н5ОН
2) для переэтерификации, катализируемой основанием;
кат, Н2 ОСН2СН2]Ч(СНз)2 /-\ ОСН2СЬШ(СН3)2
ш-»г/< " н2>К ( ) Ьс-ос2н5 ч ч
о-
С2Н50"
При этом протонирование аминогруппы IV маловероятно, так как известно [10], что электроноакцепторная сложноэфирная группировка сильно снижает основность аминогруппы. Далее V, выступающий как нуклеофил, присоединяется к положительно заряженному атому углерода, и протон переходит к кислороду уходящей группы, при отщеплении которой вновь образовавшийся сложный эфир, отщепляя протон, переходит в продукт реакции пе-реэтерификации.
Во втором случае молекулу IV атакует более сильный нуклеофил (калиевая соль V), который, вытесняя уходящую группу, присоединяется к углероду карбонильной группы, образуя I.
Таким образом, общую схему получения I из VIII можно представить следующим образом:
Н2, кат., VII, бутаналь
VIII-►
I
-ЗН2О, -С2Н5ОН
Препарат I (основание) не требует дополнительной очистки, так как вода и этанол входят в состав спиртового раствора НС1 для перевода I в солянокислую соль. При использовании НС1 в качестве катализатора переэтерификации удается получить сразу соль I.
Кинетические исследования показали, что в выбранных условиях ^ = 45°С, давление водорода 1 атм., растворитель этанол) реакции гидрирования, гидроамини-рования и переэтерификации протекают в кинетической области. Мягкие условия позволяют избежать осмоления продуктов реакции, следствием чего является высокий выход целевого продукта XII (табл.). По активности и селективности катализаторы располагаются в ряд АВ-17-8-Р<1 > ЛН-1^ > АН-108-э-Ра.
Порядок реакции по катализатору -первый (рис. 2), а по субстрату - нулевой (рис. 3 а). Константу скорости рассчитывали из кинетических данных (рис. 1) по увеличению концентрации XII в реакционной смеси (ГЖХ). Данные рисунка 1 свидетельствуют об участии в реакции не только палладиевых активных центров, но и функциональных групп анионитов (рис. 1, кр. 1, 2), остающихся свободными при закреплении палладия (4%). Свободные функциональные группы анионитов выступают катализаторами реакции переэте-рификации XVI. Зависимость константы скорости от концентрации XVIII неоднозначна (рис. 3, б). Так, для АВ-17-8-Pd и АН-1^ (рис. 3 б, кр. 1, 2) характерен первый порядок, а для АН-108-э-Pd порядок реакции нулевой (рис. 3 б, кр. 3). Следовательно, для увеличения скорости реакции и выхода целевого основания XII на метал-лополимерах АВ-17-8-Pd и АН-1-Pd воз-
можно использование XVIII в качестве растворителя. Разработанный в труде метод позволяет осуществить каталитический синтез препарата I в одну стадию из VIII с высоким выходом (68-94%) и в мягких условиях.
а
1
0,2 0,4
Концентрация XIX, моль/л
0,6
Рис. 3. Зависимость эффективной константы скорости образования I от начальной концентрации: а -XIX; б -XVIII. 1 - АВ-17-8-Рй; 2 - АН-1-Рй; 3 -АН-108-э-Рй
При этом совмещаются реакции гидрирования, гидроаминирования и переэте-рификации, что позволяет существенно повысить эффективность технологического процесса получения I. Экспериментальная часть Синтез катализаторов: Получение палладийсодержащих ани-онитов включает в себя несколько стадий: Перевод анионита в ОН форму В коническую колбу на 100 мл засыпают 10 г анионита АВ-17-8, заливают 20 мл 1 н соляной кислоты и выдерживают 3
часа. Затем анионит фильтруют, промывают дистиллированной водой до исчезновения кислой реакции фильтрата. Промытый анионит переносят в колбу на 100 мл, заливают 60 мл 1 н гидроксида натрия и, периодически помешивая, выдерживают 3 часа. Затем анионит фильтруют и промывают водой до нейтральной реакции. Далее анионит промывают 50 мл ацетона, 50 мл диэтилового эфира или спирта и сушат на воздухе.
По данной методике в ОН форму переводят аниониты АН-1и АН-108-э. При необходимости получают анионит определенных размеров путем измельчения в ступке и просеивания через сито.
Синтез тетрахлоропалладоата (II) калия
Для синтеза катализаторов использовали тетрохлоропалладоат калия К2^СЬ], который получают, растворив 2 г РdСЪ, при нагревании в 50 мл 0,1 н соляной кислоты. К полученному раствору добавляют 1,68 г хлорида калия, смесь упаривают до объема примерно 1 мл. При этом выделяются кристаллы золотистого цвета. Их отфильтровывают, промывают 20 мл этанола, 20 мл эфира и сушат на воздухе. Выход составил 3,17 г (88% от теоретического).
Получение палладийсодержащего ани-онита
Палладийсодержащий анионит получают, растворив 0,1208 г тетрахлоропалладоата калия в 10 мл воды. Полученный раствор заливают в колбу на 50 мл, куда предварительно вносят 1 г анионита АВ-17-8 в ОН форме и 1 мл воды. Содержимое колбы перемешивают на магнитной мешалке 1-2 часа при температуре 20-25°С. Затем катализатор фильтруют, промывают 100 мл воды, 50 мл ацетона и сушат на воздухе. Содержание палладия в катализаторе - 3,99 ± 0,01% от массы. Аналогично получают катализаторы АНи АН-108-э^ и образцы с различным содержанием металла.
Активация катализатора
Навеску катализатора 10 г загружают в стеклянный термостатируемый реактор, снабженный мешалкой. При температуре 45С заливают 50 мл этанола и вносят 0,5 г боргидрида натрия. При интенсивном перемешивании, предварительно продув
реактор водородом, проводят активацию катализатора в течение 60 минут. После этого катализатор фильтруют и промывают водой и 50 мл ацетона. Готовый к работе катализатор хранят под слоем ацетона.
Методы исследования:
Определение палладия в катализаторе
Содержание палладия в катализаторе определяли по убыли концентрации ионов ^СЬ]2" в процессе их закрепления на носителе. Спектрофотометрически измеряют концентрацию [РdСl4]2" в матричном растворе на приборе Spekord-UV (Венгрия) в кварцевых кюветах с толщиной слоя 1 см при полосе поглощения 280 нм, которую и используют для построения калибровочного графика.
Хроматографический анализ
Продукты гидрирования анализируют на серийном хроматографе модели 3700 (Россия) с пламенно"ионизацион"ным детектором. Хроматографическая колонка из стекла 2000х3 мм, заполненная лу-копреном 0-1000 (5%) на хроматоне. Газ-носитель гелий. Температура испарителя 523 К, колонки 473 К, расход газа носителя 1,6 л/час, объем вводимой пробы 0,1-0,5 мкл, продолжительность анализа 40-80 мин. Внутренний стандарт - триде-кан. Калибровочные коэффициенты определяют анализом искусственных смесей.
Содержание каждого компонента в смеси (%) определяют методом внутренней стандартизации и нормировки с калибровочными коэффициентами.
Тонкослойная хроматография Для качественного анализа продуктов реакции гидрирования и переэтерифика-ции использовали метод ТСХ. Анализ проводили на пластинках Silufol, представляющих собой алюминиевую фольгу, покрытую закрепленным слоем силика-геля и люминесцентного индикатора. В качестве подвижной фазы использовалась смесь растворителей, в равных соотношениях, ацетон : толуол : аммиак. Проявление проводилось в УФ-свете.
Методика гидрирования, гидроами-нирования и переэтерификации
В стеклянный реактор, снабженный рубашкой для термостатирования и магнитной мешалкой для перемешивания в токе водорода, загружают навеску катализатора (100-500 мг) под слой растворителя (этанол, 10-50 мл) и проводят активацию водородом в течение 20-30 мин. Затем в реактор, в токе водорода, вносят навеску субстрата (III, 0.1-0.7 моль/л). Реакционные смеси перемешивают с постоянной, на протяжении всего опыта, скоростью 900-1100 об/мин., при давлении водорода 98-103 кПа. По окончании реакции добавляют щелочь, при этом выделяется основание дикаина - маслообразная жидкость, которую извлекают хлороформом. В полученное основание переводят затем солянокислую соль действием рассчитанного количества спиртового раствора соляной кислоты. Скорость реакции измеряют волюмометриче-ским методом по поглощении водорода, а также анализируя пробы реакционных смесей методом ГЖХ.
Таблица
Выход I в зависимости от начальной
концентрации VII
№ Конц.УИ, Выход I, %
п/п моль/л АН-108-э-Ра АН-1-ра АВ-17-8-Ра
1 0,1 70 73 82
2 0,3 72 76 86
3 0,5 72 78 87
4 0,7 73 84 91
5 1,0 76 85 94
Условия: этанол - 30-70 мл; 1=450С; давл. водорода - 1 атм.; кат. - 0,2 г ( сод. палладия 4 масс.%, диаметр гранул - 0,075-0,102 мм); субстрат (VIII) -0,1-0,5 моль/л. Время реакции - 4-6 ч
Эффективные константы скорости рассчитывают, по данным ГЖХ, для каталитических реакций гидрирования, гидро-аминирования и переэтерификации при низких давлениях водорода с учетом парциального давления паров растворителя.
В работе использовали очищенный перекристаллизацией из спирта этиловый эфир п-нитробензойной кислоты марки «хч» и основание диметиламиноэтанола марки «хч».
Степень чистоты полученного дикаина, которую определяют методами ТСХ и ГЖХ, составила не менее 98,0%.
Примечания
1. Абдуллаев М. Г. Усовершенствованный метод получения новокаина // Хим.-фарм. журн. 2001. № 35(10). С. 30-33. 2. Абдуллаев М. Г., Насибулин А. А., Клюев М. В. Гидрогенизационное ами-нирование фурфураля ароматическими аминами на палладийполимерных катализаторах // Изв. вузов. Химия и хим. технол. 1994. № 37(7-9). С. 58-62. 3. Беркенгейм А. М. Практикум по синтетическим лекарственным и душистым веществам и фотореактивам. М., 1942. С. 61-71. 4. Государственная фармакопея СССР. XI. М. : Медицина, 1989. С. 214. 5. Клюев М. В., Абдуллаев М. Г. Каталитический синтез аминов. Иваново : Изд-во ИвГУ, 2004. 160 с. 6. Клюев М. В., Абдуллаев М. Г., Абдуллаева З. Ш. Палладиевые катализаторы в синтезе местных анестетиков (обзор) // Хим.-фарм. журн. 2010. № 44(8). С. 31-37. 7. Клюев М. В., Абдуллаев М. Г., Насибулин А. А. Гидрогенизационное аминирование фурфураля циклогексиламином на палладиевых катализаторах // Журн. орг. химии. 1995. № 31(3). С. 416-418. 8. Клюев М. В., Насибулин А. А., Абдуллаев М. Г. Гидрогенизационное аминирование фурфураля ароматическими аминами на палладиевых катализаторах // Нефтехимия. 1994. № 34(5). С. 413-420. 9. Клюев М. В., Насибулин А. А., Абдуллаев М. Г. Способ получения катализатора гидрирования и гидроаминирования. Патент РФ № 2039599, заявл.12.10.92, опубл. 20.07.95. БИ № 20. 1995. 10. Моррисон Р., Бойд Р. Органическая химия. М. : Мир, 1974. С. 708-712. 11. Рубцов М. В., Байчиков А. Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты. М. : Медицина, 1971. С. 75. 12. Черкасова Е. М., Прянишникова Н. Т., Богатков С. В., Еркомайшвили Г. С. Успехи в области синтеза производных пурина из мочевой кислоты // Успехи химии. 1973. Т. 42. С. 1892-1919. 13. Abdullaev M. G., Klyev M. V., Abdullaeva Z. Sh. Palladium catalysts in the synthesis of local anesthetics (review) // Pharmaceutical chemistry journal. 2010. V. 44. № 8. P. 446-451.
Статья поступила в редакцию 22.03.2013 г.
