CC BY
103
Original investigations
© ИВАНОВА Э.С., ВОРОБЬЕВА Н.Н., 2017
УДК 615.281.8.03:616.98:578.828.6]-092:612.017.1:064
Иванова Э.С.1'2, Воробьева Н.Н.2
НУКЛЕОЗИДНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ ФОСФАЗИД И ЛАМИВУДИН КАК ОСНОВА АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ ПЕРВОЙ ЛИНИИ
1ГКУЗ Пермского края «Пермский краевой центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями», 614088, Пермь;
2ГБОУ ВПО «Пермский государственный медицинский университет им. акад. Е.А. Вагнера» Минздрава России, 614000, Пермь
Цель. Сравнительная оценка безопасности и эффективности применения различных препаратов в стандартных схемах антиретровирусной терапии (АРТ) первого ряда при лечении ВИЧ-инфекции.
Материал и методы. Больные с ВИЧ-инфекцией IV стадии в течение 48 нед получали одну из схем АРТ: 38 больных 1-й группы получали отечественный препарат фосфазид производства ООО «АЗТ ФАРМА К. Б.» по 0,4 г 2раза в сутки, 41 больной 2-й группы — абакавир. Прием обоих препаратов сочетался с назначением ламивудина и эфа-виренза в стандартных дозах. Результаты оценивались в сроки 0—4—12—24—36 и 48 нед применения АРТ по отсутствию миело- и гепатотоксических проявлений, иммунологической, вирусологической и клинической эффективности. Результаты. Безопасность схем АРТ доказана отсутствием их миело- и гепатотоксичности. При применении схемы с включением фосфазида выявлено достоверное (p < 0,05) повышение уровня гемоглобина начиная с 4-й недели до 48 нед лечения, при использовании схемы с абакавиром этих изменений не наблюдалось. Повышение уровня CD4 лимфоцитов более чем на 100 клеток в 1 мкл плазмы крови свидетельствовало о позитивном влиянии лечения на иммунный статус всех ВИЧ-инфицированных. Через 48 нед АРТ подавление репликации ВИЧ достигнуто у 95% пациентов 1-й группы и 88% пациентов 2-й группы, что указывает на высокую эффективность назначенных схем АРТ.
К л ю ч е в ы е с л о в а: ВИЧ-инфекция; антиретровирусная терапия; фосфазид; абакавир; безопасность; эффективность.
Для цитирования: Иванова Э.С., Воробьева Н.Н. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы фосфазид и ламивудин как основа антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции первой линии. Клин. мед. 2017; 95 (7): 656-662. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-7-656-662
Для корреспонденции: Иванова Эльвира Сергеевна — канд. мед. наук, зав. отд. лечебной помощи; e-mail: [email protected] Ivanova E.S.1-2, Vorob'eva N.N.2
NUCLEOSIDE INHIBITORS OF REVERSE TRANSCRIPTASE AS A BASIS FOR THE FIRST LINE ANTI-RETROVIRAL THERAPY OF HIV INFECTION
'Perm Regional Centre for Prophylaxis and Control of AIDS and Infectious Diseases, 614088, Пермь, Russia; 2E.A. Vagner Perm State Medical University, 614000, Perm, Russia
Aim. Comparative assessment of safety and effectiveness of various medications used in the first line anti-retroviral therapy (ART) of HIV.
Material and methods. Patients with stage IV HIV infection were treated using one of the ART modalities for 48 weeks. 38 patients of group 1 were given fosfazid (Farma K.B, Russia) at a dose of 0.4 twice daily and 41 patients of group 2received abacavir. Both drugs were used in combination with lamivudine and efavirinez at standard doses. The results were evaluated within 0—4—12—24—36 and 48 weeks after ART based on the absence of myelo- and hepatotoxic manifestations, immunological, virological and clinical effectiveness.
Results. The safety of ART is evidenced by the absence of myelo- and hepatotoxic symptoms. Fosfazid caused a significant (p<0.05) increase of hemoglobinlevel starting from week 4 up to week 48. No such increase was documented after abacavir therapy. An increaseinthe number of CD4 lymphocyte by 100 cells/mcl suggested positive effect of the treatment on the immune status of all HIV-infected patients. ART inhibited HIV replication in 95% and 88% of the patients in groups 1 and 2 respectively which suggests its high efficiency.
Keywords: HIV infection; anti-retroviral therapy; fosfazid;abacavir; safety; effectiveness.
For citation: Ivanova E.S, Vorob'eva N.N. Nucleoside inhibitors of reverse transcriptase as a basis for the first line anti-retroviral therapy of HIV infection. Klin. med. 2017; 95 (7): 656-662. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-7-656-662
For correspondence: Elvira S. Ivanova - MD, PhD, head of Medical Care Dpt. e-mail: [email protected]
Information about authors:
Ivanova E.S.: http://orcid.org/0000-0001-8756-9854
Vorob'eva N.N.: http://orcid.org/0000-0001-5384-5910
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
Acknowlegments. The study had no sponsorship.
Received 08.04.16 Accepted 17.05.16
В настоящее время в соответствии с едиными ре- ретровирусная терапия (АРТ) является междуна-комендациями ВОЗ 2013г. комбинированная анти- родным стандартом лечения всех больных с ВИЧ-
Клиническая медицина. 2017; 95(7)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-7-656-663
Оригинальные исследования
инфекцией1. С помощью АРТ путем подавления размножения ВИЧ2 можно добиться контролируемого течения заболевания, увеличения продолжительности и улучшения качества жизни. Применение терапии позволяет снизить вирусную нагрузку (ВН) до минимального уровня (предпочтительно менее чем до 50 копий в 1 мл) в течение длительного времени для остановки прогрессирования заболевания и предотвращения или отсрочки формирования резистентности вируса к препаратам. При этом происходит восстановление как количественных (увеличение количества CD4 лимфоцитов до нормального уровня), так и качественных (формирование адекватного патогенспецифического иммунного ответа) показателей функции иммунной системы.
Согласно действующим инструктивным материалам ВОЗ, препаратами первой линии при ВИЧ-инфекции являются два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ) в комбинации с не-нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы.
В этой связи наиболее перспективными являются лекарственные препараты класса НИОТ с простым методом производства, хорошей эффективностью в отношении резистентных форм вирусов при отсутствии митохондриальной токсичности [1].
Фосфазид (никавир) — препарат класса НИОТ, разработанный в России (зарегистрирован в 1999 г.), про-лекарство для зидовудина [2, 3], существенно отличается от него благодаря фосфорсодержащему компоненту и более медленному формированию резистентности к ВИЧ-1 [4]. Авторы отмечают, что после 12 нед монотерапии в дозе 400 мг ВН у пациентов снижалась на 0,7 Log.
Фосфазид является аналогом тимидина и, конкурируя с ним в виде трифосфата, блокирует ключевой процесс репликации ретровирусов — обратную транскрипцию, на чем и основан терапевтический эффект по снижению концентрации ВИЧ в крови пациента. Установлена лучшая переносимость и эффективность препарата в комбинации с диданозином и невирапином [5] или саквинавиром [6—11].
На основании проведенного доклинического исследования фосфазида3 изучены его токсикологические и фармакокинетические свойства. Доказана высокая антиВИЧ-активность препарата in vitro c одновременно низким (значительно меньше, чем у зидовудина) показателем цитотоксичности и токсичности для лабораторных животных. Последующие клинические испытания фосфазида показали его безопасность и хо-
'Consolidated guidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection. Geneva, 2013.World Health Organization (Switzerland).
Национальные рекомендации по диспансерному наблюдению и лечению больных с ВИЧ-инфекцией. Клинический протокол. Эпидемиология и инфекционные болезни. Москва, 2015: 6.
3Зайцева Т.М., Полуэктова В.П., Габова Л.В. Отчет изучения фар-макокинетики и биоэквивалентно сти фос фазида (5' -Н- фос фонат натриевая соль азидотимидина). Москва, 1994.
рошую переносимость у взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ [12, 13]. У них отсутствовали основные побочные эффекты, наблюдаемые при приеме зидовудина (анемия, нейтропения), а также были редкими нежелательные реакции желудочно-кишечного тракта, головная боль и бессонница [14]. Обсуждалась возможность применения фосфазида в качестве монотерапии монопрепарата [15, 16].
Абакавир (зиаген) — аналог гуанозина, который при использовании в качестве монопрепарата снижает ВН приблизительно на 1,4 ^ через 4 нед приема [17]. Внутри клетки абакавир фосфорилируется с образованием карбовиртрифосфата, имеющего длительный период полувыведения [18]. В октябре 2004 г. после крупных исследований [19, 20] абакавир был разрешен для ежедневного приема 1 раз в сутки. В комбинации с ламивудином эффект этого препарата сравним с результатами лечения другими НИОТ. Абакавир также применяется для упрощения схемы АРТ. В рандомизированных исследованиях установлена относительная безопасность успешной терапии с включением абакавира [21—24].
В отношении митохондриальной токсичности аба-кавир обладает более благоприятными свойствами, чем некоторые другие лекарственные средства. В течение длительного периода проблемой применения абакави-ра являются возможное развитие липоатрофии, а также реакции гиперчувствительности, которая определяется носительством аллеля HLA-B*5701 молекулы первого класса комплекса гистосовместимости. Частота развития такой реакции у пациентов-носителей может доходить до 60%. Реакция гиперчувствительности, как правило, развивается в первые недели и месяцы приема, характеризуется медленно нарастающей симптоматикой (лихорадка, ухудшение общего самочувствия, тошнота, боль в животе, кожная сыпь) [25]. Указанные аллергические реакции встречаются в 4—6% случаев и при повторном приеме препарата могут приводить к летальному исходу [26, 27].
Результаты когортных исследований безопасности терапии абакавиром свидетельствовали о незначительном повышении риска инфаркта миокарда, особенно у пациентов, впервые начавших лечение [28, 29]. Вместе с тем новые метаанализы этого не подтвердили [30, 31]. Тем не менее, по мнению некоторых экспертов, в связи с повышением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний необходимо рассматривать возможность назначения альтернативных препаратов [32]. Абакавир в качестве монопрепарата не применяется в современной терапии.
Целью настоящего исследования было изучение миело- и гепатотоксической безопасности фосфазида и его эффективности (в оптимальной дозе, доказанной предыдущими клиническими исследованиями) в сравнении с абакавиром в стандартных схемах АРТ первого ряда при лечении ВИЧ-инфицированных пациентов.
Материал и методы
На базе ГКУЗ ПК «ПКЦ СПИД и ИЗ» в 2014— 2015 гг. проведено открытое ретроспективное сравнительное исследование эффективности и безопасности схем первой линии АРТ, включающих фосфазид и аба-кавир, у 79 ВИЧ — инфицированных пациентов, основанное на результатах эпидемиологических, клинических и лабораторных данных.
Пациенты с ВИЧ-инфекцией были разделены на 2 группы: 38 больных 1-й группы получали фосфазид + ламивудин + эфавиренз, 41 больной 2-й группы — аба-кавир + ламивудин + эфавиренз.
Отечественный препарат фосфазид (никавир) производства ООО «АЗТ ФАРМА К. Б.» применялся по 0,4 г в сутки в 2 приема. Абакавир, ламивудин и эфави-ренз были использованы в стандартных дозах.
Анализ проявлений эпидемического процесса ВИЧ-инфекции проводился с целью выявления путей инфицирования пациентов.
Клиническое обследование включало оценку симптомов ВИЧ-инфекции у пациентов до назначения АРТ и далее в динамике лечения. Проводился осмотр больных разными специалистами в те же сроки с регистрацией заболеваний, ассоциированных с ВИЧ, и побочных эффектов лечения.
Общелабораторные методы исследования включали общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и тромбоцитов, выполненный с помощью гемоанализатора МЕК-7222. Биохимическое исследование крови осуществлялось с оценкой функционального состояния печени и почек в динамике терапии на автоматическом анализаторе Conelab 20 с ионоселек-тивным блоком. Изучаемые параметры сравнивались с нормами, рассчитанными по Пермскому краю.
Для выявления сопутствующих заболеваний у каждого ВИЧ-инфицированного пациента проведены серологические исследования методом иммуноферментно-го анализа для выявления HBsAg, антител к вирусам гепатита С, вирусам простого герпеса, цитомегаловирусу, токсоплазме, хламидиям и возбудителю сифилиса.
Диагноз ВИЧ-инфекции у всех больных установлен методом иммунного блотинга (NEW LAV Блот-1 ,серии 9G1361, 9H0363) с использованием иммуноферментно-го анализа для обнаружения антител к ВИЧ-1 Джен-скрин Ультра ВИЧ Аг/Ат.
Определение показателей клеточного иммунитета, включающее подсчет абсолютного и относительного количества лимфоцитов с помощью монокло-нальных антител фирмы «Бектон Дикинсон» (США) методом проточной цитометрии на цитофлуориметре FACSCalibur BD, у ВИЧ-инфицированных больных является стандартным исследованием, которое проводилось для оценки прогрессирования ВИЧ-инфекции, а также для принятия решения о начале АРТ. Полученные результаты сравнивались с нормой, рекомендованной ФНМЦ ПБ СПИД (В. В. Покровский, 2001), соглас-
Original investigations
Характеристика обследуемой популяции на момент включения в исследование (n = 79)
Показатель 1-я группа (n = 38) 2-я группа (n = 41)
Средний возраст, годы:
мужчины 38,5 (36—40) 35,6 (26—50)
женщины 37,3 (32—45) 38,4 (31—61)
Пол, п (%):
мужчины 16 (42) 34 (83)
женщины 22 (58) 7 (17)
Путь заражения, п (%):
половой 11 (29) 12 (29)
парентеральный 27 (71) 29 (71)
ПИН в анамнезе, п (%):
нет 11 (29) 12 (29)
да 27 (71) 29 (71)
Стадия ВИЧ-инфекции, п (%):
МА 23 (60) 26 (63)
МБ 11 (30) 13 (32)
МВ 4 (10) 2 (5)
Вирусные гепатиты, п (%):
С 18 (47) 28 (68)
С + В 0 3 (7)
Туберкулез, п (%):
нет 23 (60) 31 (76)
да 15 (40) 10 (24)
Количество CD4 лимфоцитов:
абсолютное, количество клеток в 1 мкл 178 (79—420) 183,66 (18—410)
относительное, % 18,44 (6—35) 13,62 (1—36)
Уровень РНК ВИЧ:
количество копий в 1 мл 149 685 (50—407 000) 129 088 (1194—1 962 241)
1д10 копий в 1 мл 5,175 (1,698— 5,609) 5,110 (3,077— 6,292)
Уровень гемоглобина, г/л 108,22 (88—130) 132,45 (91—171)
Количество эритроцитов, 1012/л 3,54 (2,1—4,3) 4,52 (3,5—5,79)
Количество лейкоцитов, 109/л 4,83 (2,09— 9,95) 5,09 (2,1—11,5)
Количество тромбоцитов, 109/л 178,57 (112—250) 175,57 (97—290)
Уровень трансаминаз, МЕд/л:
АСТ 36,45 (19,7—58) 43,19 (12—87)
АЛТ 33,7 (16—58) 41,89 (10—93)
Примечание. АСТ — аспартатаминотрансфераза; АЛТ — аланинаминотрансфераза.
Клиническая медицина. 2017; 95(7)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-7-656-663
Оригинальные исследования
но которой абсолютное количество лимфоцитов CD4 в крови колеблется в пределах 800—1400 мкл-1; диапазон в два стандартных отклонения составляет приблизительно 500—1400 мкл-1. Обращалось внимание на относительное количество CD4 лимфоцитов, поскольку этот показатель менее вариабелен. Так, проведенные исследования показали, что этот параметр позволяет точнее предсказать прогрессирование ВИЧ-инфекции у больных с абсолютным количеством лимфоцитов более 350 мкл-1 и определить необходимость начала АРТ [33].
У ВИЧ-позитивных пациентов, получавших АРТ, определяли концентрацию РНК ВИЧ-1 в плазме крови методом полимеразной цепной реакции с помощью тест-систем «АмплиСенс® ВИЧ-Монитор-FRT» фирмы «ИнтерЛабСервис» (чувствительность 50 копий/мл).
Результаты и обсуждение
Больные 1-й группы (22 женщины в возрасте от 32 до 45 лет и 16 мужчин в возрасте от 36 до 40 лет) получали АРТ с включением фосфазида, больные 2-й группы (7 женщин в возрасте от 31 до 61 года и 34 мужчины
в возрасте от 26 до 50 лет) получали АРТ с абакавиром. Все пациенты в группах исследования имели IV стадию ВИЧ-инфекции со вторичными заболеваниями (вирусные гепатиты С и В, туберкулез). Демографические и клинико-лабораторные характеристики, включая стадию ВИЧ-инфекции (по классификации, утвержденной приказом Минздравсоцразвития России от 17 марта 2006 г. № 166), медиану количества CD4 лимфоцитов и медиану концентрации РНК ВИЧ-1 в плазме (lg10), отражены в таблице.
Эпидемиологический анализ структуры путей заражения выявил основную долю парентерального пути инфицирования ВИЧ-1 (при внутривенном употреблении психоактивных веществ) по отношению к половому пути передачи ВИЧ-инфекции — 2,5:1 в 1-й группе и 2,4:1 — во 2-й.
У больных 1-й группы АРТ была начата на фоне уровня гемоглобина ниже нормы (108,22±5,00 г/л), что соответствует легкой степени анемии, в то время как у пациентов 2-й группы — на фоне нормальных показателей красной крови (средний уровень гемоглобина
г/л
х1012/л
Т-1-г
0 4 12 24 36 48
Недели APT
12 24 Недели APT
т-г
36 48
1-я группа
2-я группа
Линейная (1-я группа)
Рис. 1. Уровень гемоглобина (а) и количество эритроцитов (б) у больных 1-й и 2-й групп в разные сроки исследования.
Здесь и на рис. 3, а и 4: * — р < 0,05.
а
Ед/л 60 -,
55 -50 -45 -40 -3530 -1
~1— 12
—i— 24
-1— 36
—i 48
Ед/л 60 п
55 50 45 40 35 30
~г
1-я группа
2-я группа
Недели APT
12 24 Недели APT
36 48
Рис. 2. Уровень АСТ (а) и АЛТ (б) у больных 1-й и 2-й групп в разные сроки исследования.
a
Количество клеток в 1 мкл 4501
Original investigations
□ 1-я группа ■ 2-я группа
12 24 36 Недели APT
12 24 36 Недели APT
Рис. 3. Абсолютное (а) и относительное (б) количество CD4 лимфоцитов у больных 1-й и 2-й групп в разные сроки исследования.
132,45±2,85 г/л). Во время проводимого лечения, начиная с 4-й недели приема препаратов, отмечалось достоверное повышение уровня гемоглобина у больных 1-й группы до нормы (р < 0,05) по сравнению с исходным и оставалось таковым в течение всего периода наблюдения. У больных 2-й группы уровень гемоглобина был в пределах нормы в течение всех 48 нед исследования (рис. 1).
В течение всего периода исследования количество лейкоцитов у больных обеих групп не отклонялось от нормальных значений. Тромбоцитопения перед началом терапии и на фоне проводимой АРТ у всех обследуемых не выявлена. Отмечалось лишь однократное транзиторное уменьшение количества тромбоцитов, не имевшее клинической манифестации, у больных 1-й группы на 36-й неделе терапии, которое к 48-й неделе исследования нормализовалось.
Таким образом, в динамике исследования (через 4—12—24—36—48 нед АРТ) значимых изменений параметров периферической крови, требующих назначения корригирующей терапии или отмены АРТ, у больных обеих групп не было.
Показатели печеночных проб (уровень АСТ и АЛТ) у всех пациентов до начала лечения были в пределах нормы. На 24—36-й неделе, а также на 4—36-й неделе АРТ у больных 1-й группы отмечалось повышение уровня АСТ (в 1,2 раза) и АЛТ (в 1,2 раза). У больных 2-й группы имело место незначительное повышение уровня АСТ (в 1,2 раза) и АЛТ (в 1,8 раза) с 4-й по 36-ю неделю, что не привело к отмене назначенных схем АРТ (рис. 2).
Таким образом, у всех обследованных нами пациентов не выявлено клинически значимых отклонений показателей периферической крови и функциональных проб печени. У больных 1-й группы АРТ с фосфазидом была начата на фоне анемии легкой степени —уровень гемоглобина 108,22±5,00 г/л (медиана). Начиная с 4-й недели лечения у этих больных отмечалось достоверное повышение уровня гемоглобина до нормы по сравнению с исходными показателями и оставалось тако-
Медиана 1д
61
5,175
5-
5,11^
4-
з-
2
1-
i
1 -я группа 2-я группа
3,514*
2,204*
3,08*
Ч12* 1,939*
—О- ч>
2'152* 1,939* 1,88* 1,1
=□
892*
4
~i— 12
~i-1
36 48
24
Недели APT
Рис. 4. Динамика вирусологических показателей у больных
1-й и 2-й групп в разные сроки исследования.
вым в течение всего периода наблюдения. У больных
2-й группы уровень гемоглобина был в пределах нормы в течение 48 нед.
Определение эффективности АРТ у больных обеих групп проводилось по абсолютному и относительному количеству CD4 лимфоцитов в 1 мкл плазмы крови до назначения терапии и через 12—24—36—48 нед от ее начала, а также по уровню вирусной нагрузки (ВН) — РНК ВИЧ-1, количество копий в 1 мл. Количество СД4 лимфоцитов до начала лечения составляло до 350 клеток в 1 мм3 и не различалось достоверно у больных обеих групп (рис. 3). На фоне АРТ количество СД4 лимфоцитов у больных 1-й группы увеличилось за 48 нед на 182 клетки в 1 мкл (со 178 до 360 клеток в 1 мкл) , во 2-й — на 166 клеток в 1 мкл (со 183 до 349 клеток в 1 мкл).
Положительная динамика количества CD4 лимфоцитов на фоне адекватного снижения ВН (РНК ВИЧ-1) доказала эффективность применяемых схем АРТ.
Динамика увеличения количества СД4 лимфоцитов соответствовала динамике снижения ВН. Известно, что ожидаемый ответ на терапию у больных, ранее не получавших АРТ, должен быть следующим: снижение
Клиническая медицина. 2017; 95(7)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-7-656-663
Оригинальные исследования
Недели АРТ
Рис. 5. Количество больных с неопределяемым уровнем РНК ВИЧ у больных 1-й и 2-й групп в разные сроки исследования.
показателя ВН на 1,5—2,0 lg копий в 1 мл через 4 нед от начала терапии до 50 и менее копий в 1 мл через 24—48 нед. Значимыми считаются изменения уровня РНК ВИЧ на 50% и более — на 0,3 lg копий в 1 мл (рис. 4).
Снижение ВН — уровня РНК ВИЧ, начиная с 4-й не -дели АРТ, было достоверным в обеих группах.
Исходный показатель ВН (РНК ВИЧ-1) у больных 1-й группы составил от 50 до 407 000 (в среднем 149 685) копий в 1 мл, через 4 нед от начала АРТ снизился до 3270 (на 2 lg10), а затем продолжал снижаться до 48-й недели лечения. В 12—24—36 нед исследования ВН была неопределяемой ( менее 50 копий в 1 мл) у 79% больных 1-й группы, а в 48 нед — у 95%.
До начала АРТ у 79% больных 2-й группы показатель ВН (РНК ВИЧ-1) составлял от 1194 до 191 2245 (средний показатель 129 088) копий в 1 мл, через 4 нед от начала лечения этот показатель снизился до 1203 копий в 1 мл плазмы крови (на 2 lg10). В 12—24—36— 48 нед исследования показатель ВН у большинства больных (88%) был на неопределяемом уровне (рис. 5).
Таким образом, снижение ВН на 2 lg через 4 нед от начала АРТ соответствует оптимальному и стабильному вирусологическому ответу у больных, получающих АРТ и не лечившихся ранее. Достижение его зависит от исходного показателя ВН, а также от степени соблюдения больным режима лечения, особенностей фармако-кинетики и фармакодинамики препаратов и резистентных свойств вируса.
Клиническое прогрессирование ВИЧ-инфекции за время наблюдения не отмечено ни у одного больного.
Выводы
1. Отсутствие миело- и гепатотоксичности доказывает безопасность обеих назначенных схем антиретро-вирусной терапии.
2. При применении схемы с включением фосфази-да выявлено достоверное (p < 0,05) повышение уровня гемоглобина с 4-й до 48-й недели лечения, при использовании абакавира + ламивудина + эфавиренза этих изменений не наблюдалось.
3. Увеличение количества CD4 лимфоцитов более чем на 100 клеток в 1 мкл плазмы крови свидетельствует о позитивном влиянии схем лечения на иммунный статус ВИЧ-инфицированных пациентов.
4. Через 48 нед антиретровирусной терапии подавление репликации ВИЧ достигнуто у 95% больных 1-й группы и у 88% больных 2-й группы, что свидетельствует о высокой эффективности назначенных схем антиретровирусной терапии.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Исследователи несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.
Декларация о финансовых и иных взаимодействиях. Все авторы принимали участие в разработке концепции и дизайна исследования и в написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за исследование.
ЛИТЕРАТУРА
(остальные источники см. REFERENCES)
1. Хоффман К., Рокштро Ю.К. ВИЧ 2014/15. MedizinFokus; 2014. www.hivbuch.de.
4. Галегов Г.А. Никавир (фосфазид) — антиретровирусный препарат: антиВИЧ-активность, токсикология, фармакокинетика и некоторые перспективы клинического применения. Антибиотики и химиотерапия. 2004; 7: 3—8.
7. Иванова Э.С., Шмагель Н.Г., Воробьева Н.Н., Хафизов К.М. Эффективность и безопасность никавира в схеме химиопрофи-лактики вертикального пути передачи ВИЧ. В кн.: Материалы III Конференции по вопросам ВИЧ/СПИДа в Восточной Европе и Центральной Азии. Москва, 28—30 октября 2009 г. М.; 1: 59—60.
8. Иванова Э.С., Воробьева Н.Н. Трехкомпонентная антиретрови-русная терапия ВИЧ-инфекции с применением фосфазида. В кн.: Материалы V (XIV) Международной научной конференции «Онкология — XXI век. Здоровье нации — XXI век». Сполето, 23—29 мая 2010 г.: 170—4.
9. Иванова Э.С., Воробьева Н.Н., Хафизов К.М. Антиретровирус-ная терапия фосфазидом, ламивудином и эфавирензом: переносимость и нежелательные эффекты. В кн.: Материалы III Ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням. Москва, 28—30 марта 2011 г. М.; 9 (1): 146—7.
10. Иванова Э.С., Воробьева Н.Н. Гематологическая безопасность альтернативной схемы противоретровирусной терапии ВИЧ-инфицированных с включением фосфазида: 48 недель лечения. В кн.: Материалы IV Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. Москва, 26—28 марта 2012 г. М.; 10 (1): 160—1.
11. Иванова Э.С., Воробьева Н.Н., Хафизов К.М. Длительная монотерапия фосфазидом: безопасность, иммунологическая эффективность и влияние на липидный профиль. В кн.: Материалы V Ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням. Москва, 25—27марта 2013 г. М.; 11 (1): 168—169.
12. Кравченко А.В. Комбинированная антиретровирусная терапия ВИЧ-инфекции. Эпидемиол. и инфекц. бол. 2001; (1): 59—62.
13. Юрин О.Г., Кравченко А.В., Голохвастова Е.Л. и др. Первая фаза клинических испытаний Никавира. В кн.: Материалы Научно-практической конференции «Актуальные вопросы ВИЧ-инфекции». СПб.; 1997: 154—5.
14. Юрин О.Г., Краевский А.А., Афонина Л.Ю. и др. Фосфазид — новый отечественный противоретровирусный препарат. Эпиде-миол. и инфекц. бол. 2001; (1): 43—5.
15. Иванова Э.С., Воробьева Н.Н. Монотерапия ВИЧ-инфекции фосфазидом: миело- и гепатотоксическая безопасность. В кн.: XVIII Международная научная конференция «Онкология — XXI
век». Материалы IV Итало-российско-бельгийской научной конференции по онкологии и эндокринной хирургии, XVIII Международной научной конференции «Здоровье нации — XXI век». Брюссель, 26 апреля — 3 мая 2014: 85—92.
16. Иванова Э.С., Воробьева Н.Н. Монотерапия ВИЧ-инфекции препаратом фосфазид: безопасность и эффективность. Ж. ин-фектологии. Материалы III Конгресса Евро-Азиатского общества по инфекционным болезням. Екатеринбург, 21—23 мая 2014. 2014: 43—4.
25. Коннов В.В., Козырина Н.В., Канестри В.Г. и др. Фиксированная комбинация доз абакавира/ламивудина как нуклеозидная основа схем антиретровирусной терапии первого ряда. Эпидемиол. и инфекц. бол. 2015; (1): 61—6.
33. Бартлетт Д., Редфилд Р., Фам П., Мазус А.И. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции. М.: Гранат; 2013: 30.
REFERENCES
1. Hoffman K., Rokshtro Ju.K. HIV 2014/15. MedizinFokus; 2014. www.hivbuch.de.
2 Skoblov Y., Karpenko I., Shirokova E. et al. Intracellular metabolism and pharmacokinetics of 5'-hydrogenphos-phonate of 3'-azido-2',3'-dideoxythymidine, a prodrug of 3'-azido-2',3'-dideoxythymidine. AntiviralRes. 2004; 63: 107—13.
3. Machado J., Tsoukas C., Salomon H. et al. Antiviral activity and resistance profile of phosphazid — a novel prodrug оf AZT. Abstract 594, 6th CROI. Chicago; 1999. http://www.retroconference.org.99. abstracts.594.htm
4. Galegov G.A. Nikavir (Phosphaside) — an antiviral drug: anti-HIV activity, toxicology, pharmacokinetics and some prospects for clinical application. Antibiotiki i khimioterapiya. 2004; (7): 3—8. (in Russian)
5. Kravtchenko A.V., Salamov G.G., Serebrovskaya L.V. et al. The first experience of HAART with phosphazid + didanosine + nevirapine in HIV-infected patients in Russia. In: Abstract 3, 5 Ле Int Conf Drug Therapy. Glasgow; 2000.
6. Sitdykova Y.R., Serebrovskaya L.V., Kravchenko A.V. Immune re-constitutionon treatmentofHIV-infectedpatientswithphosphazid,di danosineand saquinavir/ritonavir once daily in Russia. In: Abstract 2.7/1.9thEACS. Warsaw; 2003; .
7. Ivanova E.S., Shmagel' N.G., Vorob'eva N.N., Khafizov K.M. Efficacy and safety in the scheme panavir chemoprophylaxis of vertical transmission of HIV. III Conference on HIV/AIDS in Eastern Europe and Central Asia. In: III Konferentsiya po voprosam VICh/SPIDa v Vostochnoy Evrope i Tsentral'noyAzii. Moscow; 2009; 1: 59—60. (in Russian)
8. Ivanova E.S., Vorob'eva N.N. The three-antiretroviral therapy for HIV infection using Phosphazide. In: V (XIV) International scientific conference "Oncology — XXI century. Health of the Nation — XXI Century". Spoleto; 2010; 170—174. (in Russian)
9. Ivanova E.S., Vorob'eva N.N., Khafizov K.M. Antiretroviral therapy Phosphazide, lamivudine, and efavirenz: tolerability and adverse effects. In: III Annual All-Russian Congress on Infectious Diseases. Moscow; 2011; 9 (1): 146—7. (in Russian)
10. Ivanova E.S., Vorob'eva N.N. Hematologic safety of alternative schemes of antiviral therapy against HIV-infected people with the inclusion Phosphazide: 48 weeks of treatment. In: IV Annual Russian Congress on Infectious Diseases. Moscow; 2012; 10 (1): 160—1. (in Russian)
11. Ivanova E.S., Vorob'eva N.N., Khafizov K.M. Prolonged monother-apy Phosphazide: safety, efficacy and immunological effects on the lipid profile. In: V Annual All-Russian Congress on Infectious Diseases. Moscow; 2013; 11 (1): 168—9. (in Russian)
12. Kravchenko A.V. Combination antiretroviral therapy for HIV infection. Epidemiol. i infekts. bol. 2001; (1): 59—62. (in Russian)
13. Yurin O.G., Kravchenko A.V., Golokhvastova E.L. The first phase of clinical trials Panavir. In: Scientific-practical conference «Actual problems of HIV infection». St. Petersburg; 1997: 154—5. (in Russian)
14. Yurin O.G., Kraevskiy A.A., Afonina L.Yu. Phosphazide — new domestic anti-HIV drugs. Epidemiol. i infekts. bol. 2001; (1): 43—5. (in Russian)
Original investigations
15. Ivanova E.S., Vorob'eva N.N. Monotherapy HIV Phosphazide: myeloma and hepatotoxic safety. XVIII International scientific conference «Oncology — XXI Century». In: IVRussian-Italian-Belgian conference on oncology and endocrine surgery. XVIII International scientific conference «Health of the Nation — XXI Century». Brussels; 2014: 85—92. (in Russian)
16. Ivanova E.S., Vorob'eva N.N. Monotherapy HIV drug Phosphaside: safety and efficacy. Zhurnal infektologii. The Third Congress of the Euro-Asian Society for Infectious Diseases. Ekaterinburg; 2014: 43—4. (in Russian)
17. Harrigan P.R., Stone C., Griffin P. et al. Resistance profile of the HIV type 1 reverse transcriptase inhibitor abacavir (1592U89) after monotherapy and combination therapy. J. Infect. Dis. 2000; 181: 912—20.
18. Harris M., Back D., Kewn S. et al. Intracellular carbovir triphosphate levels in patients taking abacavir once a day. AIDS. 2002; 16: 1196—7.
19. Moyle G.J., Dejesus E., Cahn P. et al. Abacavir once or twice daily combined with once-daily lamivudine and efavirenz for the treatment of antiretroviral-naive HIV-infected adults: results of the zia-gen once daily in antiretroviral combination study. JAIDS. 2005; 38: 417—25.
20. Sosa N., Hill-Zabala C., Dejesus E. et al. Abacavir and lamivudine fixed-dose combination tablet once daily compared with abacavir and lami-vudine twice daily in HIV-infected patients over 48 weeks (ESS30008, SEAL). J. AIDS. 2005; 40: 422—7.
21. Clumeck N., Goebel F., Rozenbaum W. et al. Simplification with abacavir-based triple nucleoside therapy versus continued protease inhibitor-based highly active antiretroviral therapy in HIV-1-infected patients with undetectable plasma HIV-1 RNA. AIDS. 2001; 15: 1517—26.
22. Katlama C., Fenske S., Gazzard B. et al. TRIZAL study: switching from successful HAART to Trizivir (abacavir-lamivu-dine-zidovu-dine combination tablet): 48 weeks efficacy, safety and adherence results. HIV Med. 2003; 4: 7986.
23. Martinez E., Arnaiz J.A., Podzamczer D.et al. Substitution of nevirapine, efavirenz or abacavir for protease inhibitors in patients with HIV infection. N. Engl. J. Med. 2003; 349: 1036—46.
24. Bonjoch A., Paredes R., Galvez J. et al. Antiretroviral treatment simplification with 3 NRTIs or 2 NRTIs plus nevirapine in HIV-1-infect-ed patients treated with successful first-line HAART. J. AIDS. 2005; 39: 313—6.
25. Konnov V.V., Kozyrina N.V., Kanestri V.G. The fixed-dose combination of abacavir/lamivudine as the nucleoside base antiretroviral therapy first row. Epidemiol. i infekts. bol. 2015; (1): 61—6. (in Russian)
26. De la Rosa R., Harris M., Uyeda L. et al. Life-threatening reaction after first ever dose of abacavir in an HIV-1-infected patient. AIDS. 2004; 18: 578—9.
27. El-Sahly H.M. Development of abacavir hypersensitivity reaction after rechallenge in a previously asymptomatic patient. AIDS. 2004; 18: 359—60.
28. Sabin C.A., Reiss P., Ryom L. et al. Is there continued evidence for an association between abacavir and myocardial infarction risk? In: Abstract 747LB, 21st CROI. Boston; 2014.
29. SMART. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients. AIDS. 2008; 22: F17—24.
30. Cruciani M., Zanichelli V., Serpelloni G. et al. Abacavir use and cardiovascular disease events: a meta-analysis of published and unpublished data. AIDS. 2011; 25: 1993—2004.
31. Ding X., Andraca-Carrera E., Cooper C. et al. No association of abacavir use with myocardial infarction: findings of an FDA meta-analysis. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2012; 61: 441—7.
32. Behrens G.M., Reiss P. Abacavir and cardiovascular risk. Curr. Opin. Infect. Dis. 2010; 23: 9—14.
33. Bartlett D., Redfild R., Fam P., Mazus A.I. Clinical Management of HIV Infection. Moscow: Garnet; 2013: 30. (in Russian)
Поступила 08.04.16 Принята в печать 17.05.16
