Новый метод синтеза 2-замещенных- 1,3-оксазолидинов Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.94

НОВЫЙ МЕТОД СИНТЕЗА 2-ЗАМЕЩЕННЫХ- 1,3-0КСА30ЛИДИН0В

Д.П. Хрусталёв, С.Д. Фазылов, A.M. Газалиев

ЗАО «ИОСУРК», лаборатория СБАВ

Мацалада 2-ауыстырылган -1,3-оксизолиндерд1ц жаца adici царастырылды

В статье рассматривается новый метод синтеза 2-замещен ных-1,3-оксазолидинов

The article have described of a new method of synthesis of 2-Substituted-l ,3-oxazo/idines

Современные тенденции по созданию практически значимых веществ указывают на перспективность работ по синтезу азотсодержащих ге-тероциклов, в частности 2-замещен-ных-1,3-оксазолидинов. Это объясняется как высокой биологической активностью [1], так и уникальными физико-химическими свойствами представителей этого ряда соединений. Так, английская компания (филиалы в 15 странах мира) Industrial Copolymers Limited специализируется на производстве замещенных 1,3-окса-золидинов используя их в производстве композиционных материалов с заданными механическими свойствами, антикоррозийных покрытий, реагентов для цветной фотографии, для

производства всех видов покрытий (напольные, настенные, упаковочные и т.д.) с широчайшим набором необходимых свойств. Также они используются для производства химически, термически, механически стойких полимеров и клеев [2].

Значительный интерес 1,3-оксазо-лидины представляют как исходные вещества (или полупродукты) в тонком органическом синтезе. Известно, что во многих случаях реакция конденсации альдегида и хирального аминоспирта протекает стереоселективно с образованием только одного стереоизомера. Раскрытие оксазолидинового цикла магнийорганическими реагентами протекает с обращением конфигурации С2 атома, что является основой методики

стереоселективного синтеза соответствующих спиртов [3]. Отмечено, что 2-замещенные-5-фенил-3,4-диметил-1,3-оксазолидины являются единственным известным синтоном для синтеза большинства ацетиленсодержащих производных эфедриновых алкалоидов [4]. Образование 1,3-оксазолидинового цикла используется как средство зашиты карбонильной группы, что применяется для синтеза труднодоступных альдегидов [5].

Из небольшого числа методов синтеза 2-замещенных-1,3-оксазоли-динов наиболее изученной является реакция конденсации аминоспирта с альдегидом (кетоном): она протекает с высокими выходами (от 65-99%), условия проведения, методика выделения продукта, а также ограничения метода (основным из которых является доступность исходных веществ) описаны для большого числа примеров, что позволяет считать этот процесс стандартным способом синтеза 2-

замещенных-1,3-оксазол и дин о в [3,5,6]. Прочие методы, описанные в литературе взрывоопасны, основаны на применении труднодоступных реагентов, протекают с низкими выходами желаемых продуктов, требуют сложного аппаратного оформления [7.8]. В этом свете актуальным является разработка новых, более эффективных методов синтеза 2-замещенных-1,3-оксазолидинов на принципиально иной ресурсной базе.

Нами установлено, что нагревание в течение 12 часов, предварительно высушенных и свежеперегнанных бен-зальметиламина (1) и фенилбромгидри-на (2а), взятых в эквимольном соотношении, в отсутствии растворителей, в сосуде изолированном от влаги воздуха приводило к образованию белого кристаллического вещества гидролиз которого приводил к образованию 2,5-дифенил-З-метил-1,3-оксазол идину, что позволяет предположить следующий механизм протекания реакции.

(1)

н

N

На1х ОН Н2С-СН

(2) V

но-сн

I /СН*

/=(на1 СН3

и

(3)

СН

I ' *

I /

сн-м

НаГ

СН3

Я

I

сн о" чсн2

СН—N *ННа"

чсн3

Я=РИ(а), Н(Ь); На1=Вг(а), С1(Ь)

Вероятно, что после алкилиро- щий иммониевый ион (3), стабили-

вания атома азота, положительный зированный электроноакцепторной

заряд, расположенный на нем дела- фенильной группой. Далее элект-

кализуется образуя соответствую- ронная пара атома кислорода атаку-

ет электронодефицитный атом углерода с образованием циклического переходного состояния (3,4). Третья стадия механизма может быть представлена либо как синхронное элиминирование бромоводорода с последующим его связыванием соответствующим 1,3-оксазолидином с образованием продукта(5) или последовательный вариант течения реакции: отщепление аниона брома с образованием иона оксония с последу-

ющим отщеплением протона.

Взаимодействие образовавшейся соли с избытком насыщенного раствора бикарбоната натрия, в зависимости от строения протекало по двум направлениям: в случае производного фени-лэтиленбромгидрина (5а) - образовывался 2,5-дифенил-З-метил-1,3-оксазо-лидин (6а); производное этиленхпо-гидрина (5Ь) гидролизовалось с образованием бензальдегида и 1М-метилэ-таноламина.

СН-Ы *НВг сн3

КаНСО»

н,о

С—н ^СН2 I

^сн2

ни

!

сн3

Образовавшийся бензальдегид и N-мeтилэтaнoлaмин были экстрагированы бензолом, высушены сульфатом натрия и введены в реакцию конденсации. Выход 2-фенил-3-метил-1,3-оксазолидина составил (6Ь) 65%.

Устойчивость бромоводород-ной соли 2,5-дифенил-З-метил-1,3-оксазолидина по сравнению с гидрохлоридом 2-фенил-З-метил-1,3-оксазолидином мы объесняем разницей в липофильности (гидрофоб-ности) указанных соединений. Необходимо заметить, что 2,5-дифе-нил-3-метил-1,3-оксазолидин, как и все представители этого класса со-

единений гидролизуется, но скорость этого процесса позволяет нам выделить вещество без заметных потерь продукта, в то время как его гомолог в этих условиях полностью гидролизуется.

Используя пакеты программ Мо1§еп( 1996 г.) и СИетОйке 6.0 нами были проведены расчеты показателей липофильности (представляющий собой десятичный логарифм константы распределения октанол/вода и являющийся одним из показателей водора-створимости исследуемых молекул) для соединений (6 а,Ь), которые приведены в таблице.

з

Таблица

Значения липофильности соединений(6 а,Ь)

Пакет 1е(Р) 6(Ь) 1ёСР) 6(а)

"Мо^еп" 1.93 3.78

"СЬешОШсе 6.0" 1.96 3.52

Как видно из таблицы водорастворимость соединения (6Ь) ориентировочно на 2 порядка выше чем у соединения (6а).

Также были построены диаграммы распределения потенциала липофильности для молекул (6а) и (6Ь). Предварительный поиск оптимальной геометрии молекул проводился в оболочке программы \1olgen, методом ММ2.

Диаграмма.

Распределение потенциала липофильности

Безусловно, 1,3-оксазолидиновый цикл соединения (6а) благодаря наличию второй фенильной группы экранирован значительно сильнее от атак молекул воды чем (6Ь), чем и можно объяснить его повышенную устойчивость, но при рассмотрении пространственного строения соединения (6 а) видно, что реакционный центр 1,3-ок-

сазол иди нового цикла открыт для атаки с тыла.

Как было замечено в ходе эксперимента, 2,5-дифенил-З-метил-1,3-ок-сазолидин в процессе нейтрализации соли (5а) образуется в виде белого твердого вещества на поверхности раствора. Образование гетерофазы также происходило при образовании ди-

оксазолидина конденсацией глиоксаля и с!-псевдоэфедрина в водной среде о чем мы сообщали в работе [9]. В случае нейтрализации соединения (5Ь), образование гетерофазы не наблюдалось, атомы азота и кислорода стери-чески более доступны, растворимость существенно выше, что и приводит к

мгновенному раскрытию цикла.

Из вышеизложенного можно предположить, что именно способность к образованию гетерофазы обусловленное высокой липофильностыо конечного продукта и является фактором, определяющим образование 1,3-оксазолидина.

Экспериментальная часть

2,5-Дифенил-З-метил-1,3-оксазо-лидин. Эквимолекулярные количества бензальметиламина (0.05М) и фенил-бромгидрина (0.05М) нагревали на водянной бане при температуре 85°С в течение 12 часов в сосуде изолированном от влаги воздуха. Образовавшееся кристаллическое вещество порциями вносили в концентрированный раствор бикарбоната натрия. После прекращения реакции суспензию экстрагировали бензолом. Органический слой отделяли, сушили сульфатом натрия. фильтровали, фильтрат упаривали и перекристаллизовывали полученную массу из этанола. Выход 90%. Т.пл. 72°С. Найдено %: С 80,35; Н 7,12. Брутто формула: С16НпЫО. Вычислено %: С 80,30; Н 7,16.

ЯМР-'Н: 7.17-7.30 м.д. РЬ(ЮН); 2.19 м.д Ы-СН3 (ЗН); О-СН^ 4.7м.д. (1Н); 2.77 м.д. "Ы-Щ-СН (2Н); 4.4 м.д. 0-СН-СН2(1Н).

2-Фенил-З-метил-1,3-оксазоли-дин. Эквимолекулярные количества бензальметиламина (0.05М) и этилен-хлоргидрина (0,05М) нагревали на во-

дянной бане при температуре 85°С в течение 12 часов в сосуде изолированном от влаги воздуха. Образовавшееся кристаллическое вещество порциями вносили в концентрированный раствор бикарбоната натрия. После прекращения реакции раствор многократно экстрагировали бензолом (4 раза по 50 мл.). Органический слой отделяли, сушили сульфатом натрия, фильтровали. Фильтрат упаривали до объема 100 мл. После этого раствор кипятили в колбе снабженной ловушкой Дина-Старка и обратным холодильником до полного прекращения выделения воды. Растворитель отгоняли, продукт перегоняли под вакуумом. Выход 65%. Т.кип. 113/25. Найдено %: С 74,01; Н 8,06. Брутто формула С|0Н ,ЫО. Вычислено %: С 73,59%; Н 8,03%.

ЯМР-'Н спектры записаны на приборе Тез1а ВБ-587 с рабочей частотой 80 МГц в растворе 06Н6 относительно внутреннего стандарта Т-ГМДС. Температуру плавления определяли на столике "ВоеПиБ".

ЛИТЕРАТУРА

1. Bocker Е., Draber W., //Chimie der Pflanzenscutz- unci Schdlingbekampfungs-mittel. Springier Verlag. Berlin Heildelberg, New-York, -1970.-1. P. 220-240

2. Рекламные буклеты корпорации Industrial Copolymers Limited // P.O. Box 347. Primrose Hill. London Road. Preston. Lancashire. PR1. 4LT. England, www.icorez.co.uk

3. Neelakantan L. Asymmetric synthesis. II. Synthesis and absolute configuration of oxazolidines derived from (-)-epedrine and aromatic aldehydes //J.Org.Chem. -1971. -36, 16. P.2256-2259.

4. Фазылов С.Д., Хрусталёв Д.П., Газалиев A.M. Исследование механизма взаимодействия 1,3-оксазолидинов с фенилэтинилмагнийбромидом // Юбилейный сборник научных трудов «Проблемы химии центрального Казах-

стана». -Караганда. -1998. -С.50-51.

5. Againi С., Couty F., Evano G., Mathieu H. SN2 regio and stereoselective Alcilation of Ailylic and Propargylic Mesylates Linked to N-BocOxazolidine using Organocuprates //Tetrahedron. -2000. -56. P. 367.

6. Давтян СМ., Напаян Г.Л., Ога-нян М.А. Синтез и изучение биологических свойств производных оксазоли-дина //Армянск. Хим. Ж.-1984.-34,4. С.242-246.

7. Латыпова Ф.Н. //Acta. Phis.Chem., V.27. P. 87-104.

8. Alfred Hortmann. Current Research. h ttp:// www.chemistry.wustl.edu/Facu I ty/ Hortmann/

9. С.Д.Фазылов, A.M.Газалиев, Д.П. Хрусталёв. Взаимодействие гли-оксаля с d-псевдоэфедрином // ЖОХ. -1999. Т.69. Вып. 11. С. 1931