CC BY
82
Методы лечения
Новые возможности терапии острого тонзиллофарингита
^ А.Ю. Овчинников1, Н.А. Мирошниченко1, И.А. Захарова2, В.А. Рябинин1
1 Кафедра оториноларингологии Стоматологического факультета ФГБОУВО "Московский государственный медико-стоматологический
университет им. А.И. Евдокимова "МЗ РФ 2 Отделение оториноларингологии ГБУЗ "Городская клиническая больница им. О.Е. Мухина" Департамента здравоохранения города Москвы
Необходимость проведения адекватного лечения патологии глотки с целью улучшения качества жизни, сокращения числа дней нетрудоспособности и предотвращения возможных осложнений не вызывает сомнений. Макролиды традиционно рассматриваются как альтернатива пенициллинам при остром тонзиллофарингите, вызванном гемолитическим стрептококком группы А, и считаются препаратами первого выбора у пациентов с аллергией на пенициллин. Важнейшим эффектом макролидов и, в частности, кларитромицина является способность повреждать матрикс биопленки, нарушая ее структуру и функционирование и увеличивая ее проницаемость, в том числе для других антибиотиков. Макролиды столь же эффективны, как и пенициллины, и обеспечивают эрадикацию возбудителя из миндалин более чем у 90—95% больных, что гарантирует надежное лечение и профилактику серьезных осложнений. Применение препарата Фромилид Уно при остром тонзиллофарингите эффективно и разумно. Ключевые слова: тонзиллофарингит, биопленки, антибиотикотерапия, макролиды, Фромилид Уно.
Воспалительные заболевания глотки широко распространены среди населения. Воспаление относится к тем феноменам, дискуссии о сущности которых ведутся на протяжении веков. Несмотря на широту познаний современной медицины, технологий, методов исследований, до сих пор нет единого представления о том, где же место воспаления в биологии, медицине, патологический это процесс или физиологический. Одни исследователи, давая определение воспаления, вообще не указывают, к какой категории биологических процессов оно относится, другие, считая воспаление приспособительной реакцией, тем не менее подчеркивают его относительную целесообразность, третьи рассматривают воспаление как патологическую реакцию, связанную с врожденным или приобретенным дефектом лейкоцитов. Существует точка зрения, согласно которой воспаление —
Контактная информация: Овчинников Андрей Юрьевич, [email protected]
это лишь реакция на любое повреждение тканей. В настоящее время большинство исследователей считают, что воспаление — это защитно-приспособительная гомеоста-тическая реакция организма [1].
Патологические изменения в глотке могут быть проявлениями как самостоятельного, так и системного заболевания. Глотка располагается в начале дыхательного и пищеварительного тракта и выполняет несколько жизненно важных функций. Она обеспечивает согревание, увлажнение, очищение и проведение воздуха в дыхательные пути и обратно. Отсутствие патологических изменений в глотке гарантирует разделение движения воздуха и пищевого комка и обеспечивает защитную функцию благодаря рефлекторному сокращению мышц, кашлевому и рвотному рефлексу при раздражении рецепторов слизистой оболочки инородными телами, химическими или термическими факторами. Полость глотки служит резонатором при формировании
Острый тонзнллофарннгнт
голоса. В области мягкого неба и корня языка имеются рецепторы, обеспечивающие вкусовую чувствительность.
Одной из наиболее важных функций глотки является защитная. Лимфаденоид-ное глоточное кольцо участвует в формировании местного и общего иммунного ответа. В настоящее время накоплен большой исследовательский материал о рецепторной функции миндалин и их нервно-рефлекторных связях с внутренними органами, в частности с сердцем (тонзиллокардиаль-ный рефлекс) и центральной нервной системой — ретикулярной формацией среднего мозга и гипоталамусом. Слизистая оболочка глотки, особенно ее задней и боковых стенок, обладает богатой чувствительной иннервацией. Благодаря этому патологи -ческие процессы в глотке сопровождаются болью, ощущениями сухости, инородного тела, дискомфортом, першением.
Большое клиническое значение имеет и такая анатомическая особенность глотки, как наличие в непосредственной близости пространств, заполненных рыхлой соединительной тканью. При повреждениях и воспалительных заболеваниях глотки может произойти их инфицирование, а в дальнейшем развитие таких грозных осложнений, как медиастинит, сепсис, аррозив-ные кровотечения из крупных сосудов шеи. Также не следует забывать о возможности возникновения местных гнойных осложнений. К наиболее частым из них относится паратонзиллярный (околоминдаликовый) абсцесс, который возникает в результате проникновения инфекции в паратонзил-лярную клетчатку при пониженной реактивности организма. Осложнение в основном встречается в молодом возрасте, когда люди чаще страдают хроническим тонзиллитом и его обострениями. Обычно инфекция проникает в паратонзиллярное пространство из верхнего полюса миндалины в связи с обилием лакун, заполненных патогенным содержимым, кроме того, при глотании эта область подвергается наиболее интенсивному сдавлению [2].
С учетом изложенного необходимость проведения адекватного лечения патологии глотки с целью улучшения качества жизни, сокращения числа дней нетрудоспособности и предотвращения возможных осложнений не вызывает сомнений. Во всем мире боль в горле является одной из наиболее частых причин посещения врача. Ежегодно регистрируется до 15 млн. обращений, а самым распространенным инфекционным заболеванием является острый тонзиллофарингит [3].
Боль в горле, першение, затрудненное глотание — основные симптомы заболеваний верхних дыхательных путей, которые сопровождают острый фарингит, тонзиллит и ларингит. При этих заболеваниях часто применяют антибактериальные препараты, однако в подавляющем большинстве случаев причиной выступают вирусы и лишь затем присоединяется бактериальная или грибковая флора [4].
Развитию патогенной флоры на фоне вирусной инфекции, переохлаждения и т.д. способствуют анатомические условия в полости рта и глотки. К ним можно отнести наличие складок слизистой оболочки, межзубные промежутки, десневые карманы, в которых задерживаются остатки пищи и слущенный эпителий, а также большую глубину и извилистость лакун в верхнем полюсе небных миндалин, что является чрезвычайно благоприятным условием для размножения различных микроорганизмов. При патологии в криптах обнаруживается большое количество патогенных микроорганизмов, гной и казеозно-гнойные массы.
Как указано выше, в подавляющем большинстве случаев острый тонзиллофарин-гит имеет вирусную этиологию (респираторные вирусы, энтеровирусы, аденовирусы, вирус Эпштейна—Барр, вирус простого герпеса и т.д.).
Наиболее важными бактериальными возбудителями тонзиллита являются стрептококки, чаще всего Streptococcus pyogenes (ß-гемолитический стрептококк группы А — БГСА). Частота ангин, вызванных БГСА, у детей старше 5 лет и у
Методы лечения
взрослых составляет 35—50% [5, 6]. Реже ангину вызывают стрептококки групп C и G, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae [7—9]. Редко возбудителями тонзиллита могут быть другие бактериальные патогены — Neisseria gonorrhoeae, Corynebacterium diphtheriae, Arcanobacterium haemolyticum (ранее Corynebacterium haemolyticum), Yersinia enterocolitica, Treponema pallidum, Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae. Этиологическая роль мико-плазм и хламидий — Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae в генезе тонзиллита до настоящего времени окончательно не установлена. Дискутируется вопрос о возможном участии этих микроорганизмов как самостоятельных возбудителей или как копатогенов, а также о возможной их роли в рецидивировании симптомов [10].
Учитывая роль БГСА в развитии не только местного воспаления, но и большого количества осложнений, наличие этого стрептококка является обязательным показанием для проведения системной антибактериальной терапии. Целью антибиотикотерапии является предупреждение ранних (гнойных) осложнений, таких как паратонзиллярный абсцесс, парафарингит, медиастинит, а также поздних (негнойных) осложнений, таких как острый гломерулонефрит, ревматическая лихорадка, предотвращение генерализации процесса, снижение продолжительности и выраженности симптомов острого тонзиллофарингита. В Международной классификации болезней 10-го пересмотра существует четкое деление на острые тонзиллиты и фарингиты "стрептококковые" — J02.0 и J03.0 и "вызванные другими уточненными возбудителями" — J02.8 и J03.8. Это еще раз подчеркивает важность адекватной системной антибактериальной терапии при воспалительном процессе, вызванном БГСА, ее бесполезность и вредность при развитии патологии, связанной с другими агентами [11].
К сожалению, после перенесенной ангины (острого тонзиллита) не возникает стойкого иммунитета, как при многих дру-
гих инфекционных заболеваниях. Стрептококковый иммунитет носит строго ти-поспецифический характер, т.е. только против того серовара микроорганизмов, который вызвал заболевание. Продолжительность приобретенного иммунитета составляет не более 2—3 лет. Учитывая, что в природе существует более 150 сероваров (по М-протеину) стрептококков группы А, а приобретенный иммунитет носит типо-специфический характер, становится понятной его неэффективность в защите организма от повторных заболеваний стрептококковой этиологии [12].
Диагностика стрептококкового тонзил-лофарингита вызывает определенные трудности. Клиническая картина, длительность лихорадки, наличие налетов, воспалительные изменения в лабораторных показателях не обладают достаточной специфичностью для дифференциальной диагностики вирусных и бактериальных процессов. Поэтому "золотым стандартом" подтверждения этиологии, в том числе БГСА, является бактериологическое исследование и/или экспресс-тестирование мазка с небных миндалин и задней стенки глотки [13].
Любое лечение воспалительного процесса в глотке необходимо дополнять местной терапией. В настоящее время в арсенале врача имеется значительное количество лекарственных средств, воздействующих на слизистую оболочку глотки путем орошения, полоскания, смазывания, ингаляций и рассасывания. Чаще всего используются безрецептурные средства, что обусловлено безопасностью их ингредиентов. В состав этих лекарственных форм входят активные антисептические вещества (чаще всего производные фенола) в комбинации с успокаивающей или смягчающей основой, микроэлементами, вкусовыми добавками.
Использование комбинированных средств, одновременно включающих противовоспалительный и антисептический компоненты, является наиболее перспективным направлением местной терапии. Примером такой комбинации может служить препарат компании KRKA (Словения)
Острый тонзнллофарннгнт
Септолете тотал в форме таблеток для рассасывания и в форме спрея, содержащий антисептик цетилпиридиния хлорид и бензидамин. Бактерицидное действие це-тилпиридиния хлорида известно много лет. Создаваемые в слюне и слизистой оболочке полости рта и глотки концентрации в 2—20 раз превышают минимально подавляющие для грамположительной флоры [14]. Бензидамин является нестероидным противовоспалительным препаратом, принадлежащим к группе индазолов, обладает доказанным болеутоляющим и противовоспалительным эффектом и широко используется в Европе почти 40 лет.
Медицинская многолетняя практика свидетельствует о том, что чем раньше начато правильно подобранное лечение, тем лучше его результат. Многообразие современных лекарственных средств, с одной стороны, дает возможность выбора оптимального способа терапии, с другой — делает этот выбор затруднительным из-за существования большого количества препаратов-аналогов.
Как подчеркивалось выше, использование системных препаратов, в первую очередь антибиотиков, при целом ряде воспалительных заболеваний глотки нецелесообразно, а иногда и просто вредно. Только при обоснованном подозрении на стрептококковый тонзиллит или при установлении точного диагноза необходимо проведение системной антибактериальной терапии. Стартовая антибактериальная терапия инфекционных заболеваний дыхательных путей часто предусматривает эмпирический подход к назначению антибиотиков, а в данном случае предполагается или уже выявлен микробный агент. Выбор препарата для лечения стрептококкового процесса должен основываться на следующих факторах: эффективность, безопасность (минимальная вероятность нежелательных явлений), приверженность к лечению (возможность перорального применения, назначение 1—2 раза в день, короткий курс терапии, возможность внутриклеточного проникновения для полной эрадикации) [15].
Традиционно препаратами выбора при БГСА-тонзиллите являются пеницилли-ны и цефалоспорины, так как, по данным отечественных исследований, у БГСА не наблюдается резистентности к ß-лактамам in vitro [16]. Однако по данным западных авторов, до 30% стрептококковых инфекций вызваны БГСА, продуцирующими ß-лактамазу и являющимися пенициллин-резистентными [17].
Кроме того, при лечении препаратами пенициллинового ряда острых БГСА-тонзиллитов высока вероятность рецидивов заболевания, которые наблюдаются в 32% случаев [18]. Возможными причинами неэффективности терапии пеницил-линами могут быть инактивация антибиотика ß-лактамазами сопутствующих микроорганизмов (H. influenzae, S. aureus, M. catarrhalis, H. parainfluenzae) и внутриклеточная локализация БГСА. Хотя БГСА считаются внеклеточными патогенами, в исследованиях было выявлено, что эти микроорганизмы могут проникать внутрь эпителиальных клеток респираторного тракта человеческого организма, где они оказываются защищенными от действия антибиотиков [19].
Макролиды традиционно рассматриваются как альтернатива пенициллинам при остром тонзиллофарингите, вызванном БГСА, и считаются препаратами первого выбора у пациентов с аллергией к пенициллину. Макролиды столь же эффективны, как и пенициллины, и обеспечивают эради-кацию возбудителя из миндалин более чем у 90—95% больных, что гарантирует надежную профилактику серьезных осложнений.
В пользу назначения макролидов в качестве препаратов выбора свидетельствуют следующие факты: высокая степень накопления макролидов в лимфоидной ткани; эффективность у больных БГСА-тон-зиллофарингитом; увеличение частоты выделения из миндалин (особенно при рецидивирующем тонзиллофарингите) мик ро организмов, которые продуцируют ß-лактамазы, способные разрушать пенициллины и цефалоспорины I поколения
Методы лечения
(М. catarrhalis, S. aureus), с одной стороны, и высокая активность макролидов в отношении этих возбудителей — с другой, а также увеличение частоты встречаемости в этиологии острых и рецидивирующих тонзиллофарингитов атипичных возбудителей (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae), недоступных для пеницилли-нов (в том числе защищенных), цефало-споринов, аминогликозидов, линкозами-дов и др. [20].
В последние годы всё больше внимания уделяется биопленкам. Формирование и распространение биопленок в организме играют важнейшую роль в развитии патологического процесса. Доказано, что более 70% инфекций человека обязательно сопровождается образованием биопленок. Биопленка — это сообщество микробов, которые прикреплены к поверхности или друг к другу, заключены в матрикс синтезированных ими внеклеточных полимерных веществ, имеют измененный фенотип, проявляющийся другими параметрами роста и экспрессии специфичных генов [21].
К настоящему времени достоверно доказана роль микробных биопленок в возникновении и развитии таких распространенных заболеваний, как инфекции, вызванные Staphylococcus aureus и другими грамположительными микроорганизмами. Такие процессы трудны для лечения, имеют высокую частоту рецидивов, и некоторые из них могут явиться причиной летальных исходов. Механизмы патологических процессов, которые вызваны микроорганизмами, образующими биопленки, до конца не ясны. Полисахаридные структуры, формирующие матрикс биопленки, хорошо защищают микроорганизмы, приводя к неэффективности традиционной терапии 0-лактамами. Кроме того, амино-пенициллины в связи со слабой способностью проникать через клеточную оболочку не обладают активностью по отношению к внутриклеточным возбудителям (хлами-дии, микоплазмы). В связи с изложенным стратегия лечения тонзиллита должна быть направлена на эрадикацию бактериальной
флоры, как локализованной внутриклеточ-но, так и находящейся в составе бактериальной биопленки. Такими способностями обладают антибиотики из группы макроли-дов, имеющие антибактериальную активность в отношении и БГСА, и внутриклеточных возбудителей [22].
Важнейшим эффектом макролидов и, в частности, кларитромицина является способность повреждать матрикс биопленки, нарушая ее структуру и функционирование и увеличивая ее проницаемость, в том числе для других антибиотиков. Это свойство кларитромицина было продемонстрировано для биопленок, сформированных такими микроорганизмами, как P. aeruginosa, S. aureus, в том числе пенициллинрези-стентными, грибов рода Candida и др.
Серьезным преимуществом этой группы препаратов являются их неантибиотические эффекты — противовоспалительные и иммуномодулирующие, которыми обладают преимущественно 14- и 15-членные макролиды. Среди этих препаратов клари-тромицин максимально повышает фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов, обладает синергичным эффектом с комплементом сыворотки и увеличивает активность Т-киллеров, что особенно важно при лечении сочетанной вирусной и бактериальной инфекции [23]. Кроме того, кларитромицин оказывает самостоятельное противовоспалительное действие за счет снижения продукции медиаторов воспаления (интерлейкина-1, интерлей-кина-6, интерлейкина-8), фактора некроза опухоли, молекул межклеточной адгезии, Е-селектина и др. [24].
Кларитромицин — макролид, имеющий оптимальное соотношение эффективности и безопасности. Фармакокинетиче-ские особенности препарата заключаются в том, что он способен создавать высокие концентрации в тканях, превышающие таковые в плазме; обладает высокой троп-ностью к тканям дыхательной системы; образует активные метаболиты. Кроме того, благодаря хорошей растворимости в воде и липидах кларитромицин легко проникает
Острый тонзнллофарннгнт
внутрь клеток (в том числе в клетки иммунной системы — макрофаги и нейтрофилы) и накапливается в них в высоких концентрациях. Он свободно обменивается между межклеточной и внутриклеточной средой, а уровень антибиотика в очаге всегда превышает минимальную подавляющую концентрацию для многих патогенов [25, 26].
Оптимальным кларитромицином является препарат Фромилид Уно — полусинтетический 14-членный макролид последнего поколения, обладающий широким спектром действия в отношении как грам-положительной, так и грамотрицательной микрофлоры, в том числе внутриклеточных микроорганизмов. Фромилид Уно обладает максимальной активностью в отношении S. pyogenes, S. aureus и S. pneumoniae и не оказывает действия на E. coli, поэтому не вызывает клинически значимых нарушений со стороны нормальной кишечной микрофлоры. Кларитромицин также активен в отношении некоторых атипичных микробных возбудителей человека, включая C. pneumoniae, M. pneumoniae. Фромилид Уно обладает способностью активно проникать в ткани респираторного тракта и создавать там концентрации, многократно превышающие плазменные. Так, по одним данным, его концентрация в ткани небных миндалин в 2—6 раз превышает концентрацию в сыворотке крови [27]. По другим данным, его концентрация в миндалинах в 331 раз превышает плазменную [28]. Это позволяет существенно повысить эффективность терапии и даже в ряде случаев преодолеть резистентность, продемонстрированную in vitro. Важной особенностью Фромилида Уно является образование в организме активного метаболита — 14-гидроксиклари-тромицина, который также обладает антибактериальной активностью; антибиотик и метаболит действуют синергично на некоторые стрептококки и стафилококки. Кроме того, кларитромицин обладает постантибиотическим эффектом, т.е. продолжает подавлять рост бактерий (S. pyogenes, S. aureus, S. pneumoniae (включая пеницил-линрезистентные штаммы), H. influenzae и
M. catarrhalis) in vitro при удалении антибиотика из среды в течение от 2 до 10 ч.
Безусловно, на амбулаторном этапе в клинической практике предпочтение отдается пероральным лекарственным средствам. Фромилид Уно имеет ряд преимуществ перед другими макролидами. Таблетки, покрытые оболочкой, содержат 500 мг активного вещества — кларитромицина с модифицированным (пролонгированным) высвобождением, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки, во время приема пищи. Фромилид Уно обладает уникальными свойствами, которые выделяют его из группы других макролидов:
• избирательность действия, а следовательно, безопасность применения. Под избирательным действием Фромилида Уно понимают высокую активность препарата в отношении трех типичных (S. pneumoniae, H. influenzae и M. catarrhalis) и трех атипичных (C. pneumoniae, M. pneumoniae, L. pneumophila) микроорганизмов — наиболее распространенных возбудителей инфекций дыхательных путей;
• клиническая эффективность, которая определяется фармакокинетическими свойствами Фромилида Уно. Пролонгированная форма обеспечивает длительный антибактериальный и высокий терапевтический эффект при режиме дозирования 1 раз в сутки [29]. Кроме того, Фромилиду Уно свойственен эффект "2 в 1". Приблизительно половина дозы кларитромицина, поступая в организм, метаболизируется в печени с образованием активного метаболита — 14-гидрокси-кларитромицина, который по антибактериальной активности не уступает предшественнику. Благодаря синергизму со своим активным метаболитом кла-ритромицин сохраняет высокую активность, даже если уровень препарата в крови несколько ниже минимальной подавляющей концентрации;
• удобство применения, а значит, повышение приверженности к лечению: прием 1 раз в сутки во время еды оптимален для пациента.
Методы лечения
Существует мнение, что макролиды часто провоцируют желудочковые аритмии у пожилых пациентов. По данному поводу проводятся многоцентровые исследования. В популяционное ретроспективное когорт-ное исследование, проведенное в Онтарио, были включены пожилые пациенты старше 65 лет, которым назначались макролиды (азитромицин, кларитромицин и эритромицин) в период с 2002 по 2013 г. Изучали 30-дневный риск желудочковой аритмии и все случаи смертности, ассоциированные с макролидами и другими антибиотиками.
Первичной конечной точкой была желудочковая аритмия в течение 30 дней после курса антибиотикотерапии, вторичной конечной точкой — все случаи 30-дневной смертности. Также под наблюдением находились пациенты, принимавшие другие антибиотики (амоксициллин, цефуроксим, левофлоксацин). Для оценки связи между приемом макролидов и конечными точками применялся логистический регрессионный анализ. Повторный анализ проводился в 4 подгруппах, которые были сформированы в зависимости от наличия или отсутствия хронической почечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца и приема препаратов, удлиняющих интервал QT. В анализ было включено 503 612 пациентов, получавших макролиды, и 503 612 пациентов, получавших другие антибиотики, соответствующие критериям включения.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что в сравнении с другими
антибиотиками прием макролидов не ассоциировался с повышенным риском желудочковой аритмии (0,03 vs 0,03%; относительный риск 1,06; 95% доверительный интервал 0,83—1,36) и ассоциировался с низким риском смертности от всех причин (0,62 vs 0,76%; относительный риск 0,82; 95% доверительный интервал 0,78—0,86). Сходные результаты были получены во всех подгруппах [30].
Таким образом, прием макролидов не ассоциирован с повышенным риском желудочковых аритмий у пожилых пациентов в сравнении с больными, принимавшими другие антибиотики. Учитывая результаты исследования, предостережения, которые ранее были опубликованы FDA (U.S. Food and Drug Administration — Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США), могут быть пересмотрены [31].
Доказано, что макролиды столь же эффективны, как и пенициллины, и обеспечивают эрадикацию возбудителя из миндалин более чем у 90—95% больных, что гарантирует надежное лечение и профилактику серьезных осложнений, как гнойных, так и негнойных. Применение препарата Фромилид Уно при остром тонзиллофа-рингите эффективно и разумно. Используя этот препарат, мы получаем высокое качество по разумной цене.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
New Approaches to the Treatment of Acute Tonsillopharyngitis
A.Yu. Ovchinnikov, N.A. Miroshnichenko, I.A. Zakharova, and V.A. Ryabinin
Adequate treatment of patients with pharyngeal disorders may improve quality of life, reduce disability duration, and prevent complications. Macrolides are usually used as alternative to penicillin in patients with acute tonsillopharyngitis caused by Streptococcus pyogenes and as drugs of first choice in penicillin-allergic patients. Macrolides, in particular clarithromycin, damage biofilm matrix, disturb its structure and function and increase its permeability, including for other antibiotics. Macrolides are as effective as penicillins and promote elimination of causative agent from tonsils in 90—95% of patients. Fromilid Uno can be effectively used for the treatment of acute tonsillopharyngitis.
Key words: tonsillopharyngitis, biofilms, antibacterial therapy, macrolides, Fromilid Uno.
