CC BY
68
В помощь врачу
146
С.А. Карпищенко, Е.Б. Катинас, Н.А. Шумилова
Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова
Цефтибутен — пероральный цефалоспорин III поколения при лечении острого тонзиллофарингита и отита
Контактная информация:
Карпищенко Сергей Анатольевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой оториноларингологии Санкт-Петербургского
государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова
Адрес: 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6/8, тел.: (812) 499-70-19
Статья поступила: 23.03.2012 г., принята к печати: 12.04.2012 г.
Тонзиллофарингит — широко распространенное полиэтиологичное инфекционное заболевание, наиболее частая причина развития которого — стрептококковая инфекция. Открытие и внедрение в клиническую практику оральных цефалоспоринов III поколения существенно расширило возможности лечения инфекционно-воспалительных заболеваний, в том числе и тонзиллофарингита. Одним из представителей группы цефалоспоринов III поколения является цефтибутен (Цедекс) — препарат с р-лактамными свойствами, ингибирующий синтез пептидогликана бактерий. Он оказывает относительно длительный постантибиотический эффект, характеризуется высокой активностью в отношении большинства представителей энтеробактерий, высокоустойчив к разрушающему действию /3-лактамаз и обладает свойством накапливаться в тканях, обеспечивая высокую концентрацию действующего вещества в очаге воспаления. Эффективная доза препарата для взрослых составляет 400 мг/сут. Цефтибутен рекомендован и эффективно применяется в педиатрической практике при лечении тонзиллофарингита и отита.
Ключевые слова: цефтибутен, цефалоспорины III поколения, отит, тонзиллофарингит, стрептококк, /З-лактамные антибиотики.
В соответствии с Международной классификацией болезней Х пересмотра выделяют «Стрептококковый фарингит» ^02.0) и «Стрептококковый тонзиллит» ^03.0). В зарубежной литературе широко используют взаимозаменяемые термины «тонзиллофарингит» и «фарингит». В дальнейшем нами будет употребляться термин «тонзиллофарингит», под которым понимают острый тонзиллит (ангину) или фарингит. Заболеваемость тонзиллофарингитом составляет,
по разным данным, от 5 до 40% [1]. Важность проблемы тонзиллофарингита обусловлена ролью миндалин в формировании механизмов специфической и неспецифической защиты организма ребенка в процессе его роста, а также развитием хронического тонзиллита. В России доля детей с хроническим тонзиллитом составляет от 4 до 9% [2]. В группе часто болеющих детей (каждый четвертый ребенок) тонзиллофарингит составляет 43% [3].
S.A. Karpitchshenko, E.B. Katinas, N.A. Shumilova
St. Petersburg State I.P. Pavlov Medical University
Oral III generation cephalosporin Ceftibuten in treatment of acute tonsillopharyngitis and otitis
Tonsillopharyngitis is a common multietiological infectious disease, more often caused by streptococci infection. The development and adoption of oral III generation cephalosporins into clinical practice significantly widened the possibilities of treatment of inflammatory-infectious diseases, including tonsillopharyngitis. One of the III generation cephalosporins is Ceftibuten (Cedax) — a drug with f-lactam properties, which inhibits bacterial peptidoglycan synthesis. It has relatively long post-antibiotic effect, characterized by high activity in point of majority of enterobacteria, and is very stable to destructive action of f-lactamases. It also can be accumulated in tissues, providing high concentration of active substance in inflammation nidus. The therapeutic dose of the drug for adults is 400 mg/day. Ceftibuten is recommended and effectively used in pediatric practice in treatment of tonsillopharyngitis and otitis.
Key words: ceftibuten, III generation cephalosporines, otitis, tonsillopharyngitis, streptococcus, f-lactam antibiotics.
Роль миндалин как исходного очага патологических импульсов и токсико-инфекционных влияний на другие системы и органы хорошо известна. Тонзиллофарингит вызывает ряд тяжелых осложнений (местных — паратонзиллит, парафарингит и др., и общих — острая ревматическая лихорадка, инфекционный полиартрит, острый и хронический тонзиллогенный сепсис, приобретенные заболевания сердца, мочевыделительной системы, суставов и др.) [1].
Основой консервативного лечения тонзиллофарин-гита, конечно, является этиотропное лечение, т. е. анти-биотикотерапия. Системная антибиотикотерапия должна быть назначена не только при остром тонзиллофарингите и обострении хронического тонзиллита, но и при токсико-аллергических формах хронического тонзиллита вне обострения, при риске развития осложнений.
Как известно, острый тонзиллофарингит — полиэтио-логичное заболевание. Среди патогенов при тонзиллите наиболее часто обнаруживают стрептококки, стафилококки, пневмококки, гемофильную палочку, моракселлу, аденовирусы, вирус Эпштейна-Барр, коксаки-вирусы, вирус герпеса, различные анаэробы, микоплазмы, хламидии, грибы [4]. Однако наиболее доказанной в этиологии бактериального тонзиллита является роль р-гемолитического стрептококка группы А (БГСА) [5]. По данным Национального центра ВОЗ по стрептококкам и стрептококковым заболеваниям Отдела молекулярной микробиологии ГУ НИИ экспериментальной медицины РАМН, наиболее часто встречающимся микроорганизмом, обнаруживаемым как на поверхности небных миндалин при тонзиллофанрингите, так и в лакунах, оказался золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus) — 70 и 66%, соответственно. Далее по частоте выявления следуют р-гемолитические стрептококки, диагностированные в 46% случаев на поверхности небных миндалин и слизистой оболочки глотки, и в 40% — в содержимом лакун [6].
По данным бактериологического исследования, проведенного на кафедре оториноларингологии СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова, у больных тонзиллофарингитом из надминдаликовой ямки высеяны бактерии: S. aureus в 50%, Streptococcus pyogenes в 30%, а в 17% случаев выявлены и тот, и другой возбудитель. Во всех случаях возбудители присутствуют в ассоциациях со стрептококками группы Viridans (77%), с бактериями рода Neisseria (83%), с коринеформными бактериями (10%), Staphylococcus epidermidis (3%) и Actinomyces spp. (3%). Важный аспект занижения частоты обнаружения стрептококковой инфекции при тонзиллофарингите — феномен внутриклеточной персистенции стрептококков в ткани небных миндалин. Известно, что стрептококк, являясь экстрацеллюлярным патогеном, продуцирует и многочисленные инвазивные факторы, позволяющие проникать в тонзиллярные эпителиальные клетки [7, 8]. А. Osterlund (1998) обнаружил, что небные миндалины у детей с рецидивирующим тонзиллитом содержат стрептококки, находящиеся внутри клеток, и предположил, что этот лимфоидный орган может быть резервуаром для рецидивирующих инфекций [6]. Обнаружено присутствие БГСА в посеве отделяемого небных миндалин [9, 10]. В этом случае БГСА не может быть диагностирован обычными культуральными методами.
Для лечения всех форм заболеваний, вызванных БГСА, обычно применяют препараты пенициллина, к которому сохраняется высокая чувствительность микроба. Однако на практике нередко наблюдается отсутствие
эффекта от природных и синтетических пенициллинов. Это обусловлено рядом причин: у большинства больных с тонзиллитом р-гемолитические стрептококки встречаются в ассоциации с золотистым стафилококком, именно поэтому БГСА, чувствительный к р-лактамам in vitro, будет устойчив к указанной группе антибактериальных препаратов in vivo в связи с тем, что ассоциированный с ним золотистый стафилококк вырабатывает р-лактамазу [11], инактивирующую действие пенициллинов. Именно поэтому более адекватным подходом при лечении стрептококковой инфекции при тонзиллите будет назначение ингибиторзащищенных р-лактамов (амоксициллин-клавуланат) или других антибиотиков, обладающих активностью по отношению БГСА и стабильностью к действию р-лактамаз (цефалоспорины III и IV поколения).
Острый средний отит (ОСО) — одно из самых распространенных заболеваний детского возраста. К 3-летнему возрасту ОСО переносит 71% детей, а за первые 7 лет жизни до 95% детей имеют в анамнезе хотя бы один эпизод этого заболевания [12, 13]. По данным Health Maintenance Organization, у 48% детей отмечаются однократные эпизоды острого перфоративного или непер-форативного среднего отита в первые 6 мес жизни или более 2 эпизодов за 12 мес жизни. Результаты микробиологического исследования пунктата барабанной полости свидетельствуют о том, что, как и при остром риносинусите, основными возбудителями острого среднего отита являются Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae — именно те микроорганизмы, различные штаммы которых заселяют носоглотку большинства детей. Эти два микроорганизма составляют в сумме примерно 60% всех бактериальных возбудителей заболевания [13, 14]. Реже высевают Moraxella catarrhalis (3-10%), S. pyogenes (2-10%), S. aureus (1-5%). Около 20% посевов из барабанной полости оказываются стерильными. Значительная часть ОСО имеет вирусную этиологию. Определенную роль в этиологии ОСО могут играть Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, которая, в частности, способна вызывать буллезный геморрагический мирингит.
В настоящее время установлено, что бактериальным популяциям как в естественных условиях обитания, так и при культивировании in vitro свойственно образование биопленок — организованных сообществ бактерий, обладающих уникальными биологическими свойствами. Одним из таких свойств является способность к стойкой колонизации разнообразных биотопов (от греч. topz — «место») — областей организма человека, характеризующихся определенными анатомо-физиологическими особенностями и высоким уровнем резистентности к антибактериальным средствам.
R. A. Chole и B. Т. Faddis, изучавшие биопленки в небных миндалинах, отмечают, что некоторые из них превышали в диаметре несколько миллиметров и могли быть видны невооруженным глазом [15]. Существуют свидетельства образования биопленок на поверхности слизистой оболочки среднего уха при остром и хроническом среднем отите [16], в матриксе холестеатомы, ткани небных миндалин при тонзиллите [17].
Бактерии в составе сообществ выживают в присутствии многих антибиотиков, взятых в количествах, значительно превосходящих минимальную подавляющую концентрацию. В состав поверхностной оболочки, отграничивающей сообщество бактерий от внешней среды, входят липиды, формирующие мембраноподобную струк-
147
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2012/ ТОМ 11/ № 2
В помощь врачу
148
туру. Такая оболочка может служить преградой на пути антибиотиков в биопленку. Антибиотики, не проникающие в биопленку, способны справиться только с отдельно существующими планктонными клетками, в то время как бактерии внутри биопленки способны размножаться и вновь диссеминировать после завершения курса лечения, приводя к хронизации процессов и рецидивирова-нию заболевания. В связи с этим способность антибактериального препарата проникать внутрь биопленок так важна с позиций эрадикации патогена и профилактики развития осложнений.
Открытие и внедрение в медицину оральных цефало-споринов III поколения существенно расширило возможности лечения инфекционно-воспалительных заболеваний в стационаре и амбулаторной практике.
Одним из представителей теперь уже значительной группы оральных цефалоспоринов III поколения является цефтибутен (Цедекс), близкий по спектру действия парентеральным препаратам той же генерации, уступая им по активности в отношении грамположительных микроорганизмов [18]. По механизму антибактериального действия цефтибутен принципиально не отличается от других р-лактамных антибиотиков — ингибиторов синтеза пеп-тидогликана — полимера, составляющего основу клеточной стенки грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Мишенью действия р-лактамных антибиотиков являются ферменты транс- и карбоксипептида-зы, называемые так из-за их способности взаимодействовать с пенициллинсвязывающими белками. Как и другие цефалоспорины, цефтибутен демонстрирует относительно длительный постантибиотический эффект, особенно в отношении клинически значимых возбудителей респираторных инфекций. Продолжительность эффекта цефти-бутена на большинство возбудителей составляет 1-2 ч, в присутствии субингибирующих концентраций антибиотика он еще более пролонгирован и усилен, в частности против M. catarrhalis [18].
Цефтибутен характеризуется высокой активностью в отношении большинства представителей энтеробактерий (Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, ^ebs'iel^ pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia, а также Salmonella spp., Shigella spp.). Умеренно чувствительны к цефтибутену или устойчивы к его действию Morganella morganii, Citrobacter freundii, Serratia marcescens. Чувствительны к цефтибутену Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, H. influenzae, M. сatarrhalis, вне зависимости от продукции ими р-лактамазы. Среди других грамотрицательных бактерий на терапию цефтибутеном реагируют Helicobacter pylori, Aeromonas, Brucella spp. и др., что составляет важную особенность спектра действия данного антибиотика.
Среди грамположительных микроорганизмов стрептококки характеризуются значительными межвидовыми различиями в степени чувствительности к цефтибутену. Наиболее чувствительны к антибиотику р-гемолитические стрептококки группы А, наименее — р-гемолитические стрептококки группы B. Одна из причин неэффективности пенициллина при стрептококковом тонзиллофарингите — подавление пенициллинами представителей нормальной микрофлоры ротоглотки (прежде всего а-гемолитических стрептококков), которые конкурентно препятствуют колонизации БГСА. Проведение реколонизации ротоглотки а-гемолитическим стрептококком после курса пенициллина у пациентов со стрептококковым тонзиллофарингитом значительно снижает частоту возникновения рецидивов
заболевания. Цефтибутен не влияет на а-гемолитические стрептококки, способствует снижению частоты последующих рецидивов [19].
К наиболее важным особенностям действия цефти-бутена относится его высокая стабильность к разрушающему действию р-лактамаз, в т. ч. расширенного спектра действия. По степени стабильности к р-лактамазам расширенного спектра действия, продуцируемым E. coli и другими энтеробактериями, он превосходит в ряде случаев парентеральные цефалоспорины III поколения и сравним с цефпиромом, цефепимом — цефалоспори-нами IV поколения [17].
Цефтибутен имеет свойство накапливаться в тканях, обеспечивает высокую концентрацию в очаге воспаления, что, с одной стороны, повышает его эффективность, с другой — снижает риск развития побочных эффектов. Его концентрация в отделяемом носа, секрете трахеи и бронхов составляет 50% от обнаруживаемой в крови; в жидкости среднего уха при остром среднем отите — 70%. Эффект цедекса в биопленках продемонстрирован в отношении штаммов E. coli и P. mirabilis, выделенных из респираторного тракта и мочевыводящих путей. Одинарная-двойная минимальная ингибирующая концентрация цефтибутена влияет на продукцию 2/3 штаммов кишечной палочки и протея и снижает число штаммов в эпителиальных клетках образцов на 35% эффективнее по сравнению с контролем [18].
Результаты клинических исследований показали эффективность применения цефтибутена в дозе 400 мг в сут для лечения тонзиллофарингита у взрослых, вызванного стрептококком группы А, курсами менее 5 сут, а также сравнимую эффективность цефтибутена и азитроми-цина в режиме 1 раз в сут [16].
Цефтибутен рекомендован и эффективно применяется в детской практике при лечении тонзиллофарин-гита и отита. Обоснованность применения цефтибутена у детей по показаниям обусловлена такими ключевыми свойствами антибиотика, как высокая активность in vitro в отношении H. influenzae, M. catarrhalis, многих энтеробактерий; стабильность к действию р-лактамаз, в т. ч. расширенного спектра; высокая биодоступность; пролонгированная фармакокинетика, обеспечивающая удобство режимов применения; приятный вкус детской лекарственной формы цефтибутена — суспензии.
Клиническая и микробиологическая эффективность Цедекса в терапии острого тонзиллофарингита подтверждена M. E. Pichichero в 1995 г. в рандомизированном простом слепом исследовании, направленном на сопоставление эффективности и безопасности применения цефтибутена (9 мг/кг один раз в день) и пенициллина V (25 мг/кг/день) в форме суспензий для приема внутрь на протяжении 10 дней у 426 детей и подростков с тон-зиллофарингитом, вызванным р-гемолитическими стрептококками группы А (рис.).
При остром среднем отите у детей в возрасте от 6 мес эффективность Цедекса (9 мг/кг 1 раз в сут) оценивалась в сравнении с амоксициллином-клавуланатом, цефа-клором, цефиксимом, применяемыми в обычных дозах в течение 10 дней. Эффект лечения контролировали через 1-3 дня после его окончания и спустя 2-4 нед (табл.).
Клиническое излечение при остром среднем отите у детей наблюдали в результате применения цефтибутена в 90-98% случаев, элиминацию возбудителя — в 94%. При сравнительных результатах лечения цефтибутеном
ЦЕДЕКС
®
(Цефтибутен)
доказанная эффективность в лечении инфекций верхних дыхательных путей2'3
Эффективность
• Активен в отношении Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis1,3
• Хорошее накопление в очагах инфекций1,2
(Цефтибутен)
Безопасность
• Разрешен с 6-ти месячного возраста1
• Минимальный риск развития дисбактериоза34
ЦЕДЕкС
(I
1. Инструкция по медицинскому применению препарата Цедекс*.
2. Практическое руководство по антимикробной химиотерапии. Под ред. Страчунского Л.С., М., 2007
3. С.В. Буданов. Цефтибутен (Цедекс9) - новый цефалоспорин III поколения для приема внутрь: значение в терапии бактериальных инфекций. Антибиотики и химиотерапия, 1998, No.4, стр. 33-39
4. Brismar В., Edlund С, Nord С.Е. Effect of ceftibuten on the normal Intestinal microfl ora. Infections, 1993,21: p.p. 373-375
' - ■Цедекс' •
нг/мП
«ifeKEc; 4oo Mr
^MSD
ООО «МСД Фармасьютикалс»
119049, Москва, ул. Павловская, 7, БЦ Павловский Тел.: +7 (495) 916-71-00, факс: +7 (495) 916-70-94 www.merck.com
Перед применением препарата, пожалуйста, ознакомьтесь с полной инструкцией по применению.
Удобство
Один раз в сутки
взрослые-1 капсула, 400 мг; дети - 9 мг/кг/сут1 Минимум лекарственных взаимодействий1
Краткая инструкция по медицинскому применению препарата Цедекс® (цефтибутен)
Регистрационный номер — П N013725/01, П N013725/02.
Форма выпуска: капсулы 400 мг; Порошок для приготовления суспензии (36 мг/мл) для приема внутрь.
Фармакологическое действие: Цефтибутен оказывает бактерицидный эффект, подавляя синтез клеточной стенки бактерий, действует на многие микроорганизмы, продуцирующие бета-лакта-мазы и устойчивые к пенициллинам и другим цефалоспоринам. Цефтибутен активен in vitro и в клинической практике в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов: Грамположительные микроорганизмы Streptococcus pyogenus, Streptococcus pneumoniae, Грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae,
Haemophilus parainfluenzae, Moxarella catarrahalis, Escherichia coU, Klebsiella spp, Proteus vulgaris, Enterobacter spp., Salmonella spp.. Shigella spp. Цефтибутен высоко устойчив к действию плазмидных пенициллиназ и цефалоспориназ, однако разрушается под действием некоторых хромосомных цефалоспориназ.
Показания: Лечение инфекций, вызванных чувствительными к цефтибутену микроорганизмами:
—Инфекции верхних дыхательных путей, в том числе фарингит, тонзиллит и скарлатина у взрослых и детей, острый синусит у взрослых. — Средний отит у детей.
— Инфекции нижних дыхательных путей у взрослых, включая острый бронхит, обострение хронического бронхита и острую пневмонию, в тех случаях, когда возможна пероральная терапия.
— Инфекции мочевых путей у взрослых и детей, в том числе осложненные и неосложненные.
— Энтерит и гастроэнтерит, вызванные Salmonella, Shigella и Escherichia coli, у детей.
Противопоказания:
— Гиперчувствительность к цефалоспоринам или какому-либо компоненту препарата.
— Детский возраст до б месяцев, в связи с тем, что безопасность и эффективность Цедекса® у новорожденных в возрасте до б месяцев не установлены (для лекарственной формы порошок для приготовления суспензии для приема внутрь и капсулы).
— Для капсул 400 мг детский возраст до 10 лет в связи с невозможностью правильного дозирования капсул Цедекса® у детей младшего возраста.
— Врожденные нарушения углеводного обмена: непереносимость фруктозы, нарушения всасывания глюкозы/галактозы или недостаточность сахара-зы/изомальтазы (для Цедекса® в лекарственной форме «Порошок для приготовления суспензии»).
С осторожностью применять у пациентов с осложненными желудочно-кишечными заболеваниями, особенно хроническим колитом в анамнезе. Исключительно осторожно применять больным с известной или предполагаемой аллергией на пенициллины.
Способ применения и дозы: У взрослых рекомендованная доза составляет 400 мг один раз в сутки (при внебольничной пневмонии применяется 200 мг х 2 р/сут). Цедекс в капсулах можно принимать независимо от еды. У детей рекомендуемая доза суспензии для приема внутрь 9 мг/кг/сут (максимум 400 мг/сут). Суспензию следует принимать за 1-2 часа до или после еды. Детям старше 10 лет с массой тела больше 45 кг препарат можно назначать в рекомендуемой для взрослых дозе.
При нарушении функции почек коррекция дозы требуется только если клиренс креатин и на составляет менее 50 мл/мин.
Длительность лечения Цедексом обычно составляет от 5 до10 дней в зависимости от степени тяжести и вида заболевания.
Применение во время беременности и лактации
Контролируемых исследований применения препарата у беременных не проводилось. Исследования на животных не выявили его повреждающего действия на течение беременности или родов, на эмбриональное или постна-тальное развитие. Однако при назначении Цедекса® беременным следует сопоставлять пользу для матери и риск для плода. Цедекс® не определяется в грудном молоке у кормящих женщин, однако применять препарат у женщин в период кормления грудью следует с осторожностью.
Побочные явления: большинство нежелательных явлений, связанных с приемом Цедекса, обычно умеренно выражены и преходящи и отмечаются редко или очень редко — желудочно-кишечные расстройства, в т.ч. тошнота и рвота (3%), головная боль. Редко: диспепсия, гастрит, боль в животе, головокружение и сывороточная болезнь. Очень редко: рост Clostridium difficile, сочетающийся с умеренной или выраженной диареей, судороги. Очень редкие лабораторные нарушения: снижение уровня гемоглобина, лейкопения, эозинофилия, тромбоцитоз, преходящее повышение активности ACT, АЛТ и ЛДГ в сыворотке крови.
Взаимодействие с другими препаратами: сведений о взаимодействии с другими препаратами до настоящего времени не получено.
IA
В помощь врачу
150
Антибиотик Число больных Эффективность, %
клиническая бактериологическая
Цефтибутен 429 9 0 1 CD 00 94
Амоксициллин/клавуланат 98 97 -
Цефаклор 106 88-97 76
Цефиксим 78 95 -
Рис. Частота клинического успеха и элиминации возбудителя после 10-дневного курса антибактериальной терапии (по данным М.Е. РюЫсИего, 1995)
и другими антибиотиками к преимуществам первого можно отнести более удобный режим применения, лучшие отдаленные результаты лечения, хорошую переносимость [20].
К числу важных преимуществ цефтибутена, с точки зрения его переносимости, относится минимальное воздействие на кишечную микрофлору [20, 21]. Это связано с тем, что антибиотик быстро всасывается в тонком кишечнике, выводится преимущественно почками, практически не метаболизируется в печени. В толстом кишечнике цефтибутен инактивируется р-лактамазами Bacteroides fragilis, главным компонентом анаэробной флоры кишечника. Деградация антибиотика в толстом кишечнике способствует сохранности нормальной кишечной микрофлоры с минимальными разрушениями нормальных микробных биоценозов [21].
Таким образом, полученные данные характеризуют Цедекс как перспективный оральный цефалоспо-рин III поколения, обладающий высокой антимикробной активностью, отличной клинической эффективностью, хорошей переносимостью.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Мальцева Г. С. Системная антибактериальная терапия при хроническом тонзиллите. Российская оториноларингология. 2009; 3 (40): 149-156.
2. Гаращенко Т. И., Богомильский М. Р. Макролиды в терапии острого тонзиллита и его осложнений у детей. Методические рекомендации. М.: РГМУ. 1999. С. 28.
3. Гаращенко Т. И., Богомильский М. Р, Шишмарева Е. В. Новые подходы к лечению обострений хронического тонзиллита у детей. Детские инфекции. 2004; 1.
4. Пальчун В. Т. Развитие проблемы хронического тонзиллита. Вестник оториноларингологии. 2006; 6: 7-8.
5. Овчинников А. Ю., Сыркин А. Л., Габедава В. А. и др. Место антибактериальной терапии в попытке стандартизации лечения больных хроническим тонзиллитом и коморбидной миокардио-патией. Рос. оторинолар. Прил. 2007; 497-502.
6. Мальцева Г. С. Особенности стрептококковой инфекции при хроническом тонзиллите. Consilium Medicum. 2010; 12 (11).
7. LaPenta D. et al. Group A streptococci efficiently invade human respiratory epithelial cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994; 91 (25): 12115-12119.
8. Lilja M., Raisanen S., Stenfors L. E. Initial events in the pathogenesis of acute tonsillitis caused by Streptococcus pyogenes. Int. J. Pediatr Otorhinolaryngol. 1998; 45 (1): 15-20.
9. Park H. S. et al. Membranous cells in nasal-associated lymphoid tissue: a portal of entry for the respiratory mucosal pathogen group A streptococcus. J. Immunol. 2003; 171: 2532-2537.
10. Post J. C. Laryngoscope. 2001; 111: 2083-2094.
11. Страчунский Л. С., Каманин Е. И., Тарасов А. А. Влияние анти-биотикорезистентности на выбор антимикробных препаратов в оториноларингологии. Журн. ушн. нос. и горл. болезни. 2002; 5: 83-91.
12. Daly K. A., Brown J. E., Lindgren B. R. et al. Epidemiology of otitis media onset by six months of age. Pediatrics. 1999; 103: 1158-1166.
13. Healy G. B. Otitis media and middle ear effusions. In: Ballen-ger J. J., Snow J. B., Ed. Otorhinolaryngology. Head and Neck Surgery. 15th edition. Baltimore: Williams &Wilkins. 1996. Р 1003-1009.
14. Bergeron M. G., Ahroheim C., Richard J. E. et al. Comparative efficacies of erythromycin-sulfisoxazole and cefaclor in acute otitis media: a double blind randomized trial. Pediatr Infect Dis J. 1987; 6: 654-660.
15. Chole R. A., Faddis B. T. Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2002; 128: 1129-1133.
16. Raynen M. G., Zhang Y., Gorry M. C. et al. JAMA. 1998; 279: 296-299.
17. Jacoby G. A., Carreras I. Activities of beta-lactam antibiotics against Escherichia coli strains producing extended spectrum beta-lactamases. Antimicrob Agents Chemother. 1990; 34 (5): 858-862.
18. Kusers A., Crowe S. M., Grayson M. L. et al. The use of antibiotics. Clinical review of antibacterial, antifungal and antiviral drugs. 5th. ed.
19. Falck G., Grahn-Hakansson E., Holm S. E. et al. Acta. Otolaryngol. 1999; 119 (8): 944-948.
20. Буданов С. В. Цефтибутен (Цедекс) — новый цефалоспо-рин III поколения для приема внутрь: значение в терапии бактериальных инфекций. Антибиотики и химиотерапия. 1998; 4: 33-39.
21. Brismar B., Edlund C., Nord C. E. Effect of ceftibuten on the normal intestinal microflora. Infect. 1993; 21: 373-375.
