CC BY
213
ЭЗЕТИМИБ В КОРРЕКЦИИ ГИПЕРЛИПИДЕМИЙ
КОЗЛОВСКАЯ С.П.*. КОНЕВАЛОВА Н.Ю.*. КОЗЛОВСКИЙ В .И.**.
ОЛЕНСКАЯ Т.Л.**
УО «Витебский государственный ордена дружбы народов медицинский
университет» кафедра общей и клинической биохимии *, кафедра факультетской терапии**
Резюме. Одним из актуальных направлений лечения сердечнососудистых заболеваний является применение гиполипидемических средств. По данным литературы появились новые возможности снижения поступления холестерина из кишечника. которые связаны с разработкой средств. направленных на блокаду всасывания холестерина в тонком кишечнике.
В данной статье авторы приводят характеристику Эзетимиба - первого представителя нового класса лекарственных средств. селективно подавляющих всасывание пищевого и билиарного холестерина.
В данной статье отражены основные пути поступления холестерина в организм и основные механизмы действия Эзетимиба. также описаны основные гиполипидемические эффекты данного препарата. а также в сочетании со ста-тинами. Приведено сравнение гиполипидемической активности комбинации зе-тимиба и наиболее активных статинов.
Авторами приводится описание побочных эффектов Эзетимиба. а также безопасности применения данного препарата в сочетании со статинами.
Ключевые слова: холестерин. характеристика Эзетимиба.
Abstract. The article under discussion concerns the role. importance and way of functioning of the first representer of the new class of medical means Iezetimib which selectively diminish the stomach absorption of nutrious and biliarn cholesterol and phitosterols by means of binding them with the newly discovered protein. that transport total cholesterol.
The authors of the work give in the first turn the general characteristic of the question. that is in the lowering of the income of cholesterol into human organism. All modern attempts to solve this question are described. Every method is shortly characterized from good and bad sides.
Then the full chemical formula of Iezetimib is given. and it s short characteristic. In the third part of the article the way of functioning of Iezetimibin the human organism while being connected with cholesterol is fully descrebed and shown with the help of diagrams.
Then hypolipidemic effects of Iezetimib are in the point of view in the next part of the article. The same effects in connection with statins are also paid much attention.
Before the short conclusion of the whole article other effects of Iezetimib its security and its combinations with statins are represented.
The list of the literature used while preparing the article concludes it.
Адрес для корреспонденции: Республика
Беларусь. 210023. Витебск. пр-т Фрунзе. 27. Витебский государственный медицинский университет. кафедра общей и клинической биохимии. - Козловская С.П.
Снижение поступления холестерина с пищей. снижение его всасывания в кишечнике является одним из важнейших подходов в коррекции дислипопро-теинемий. Первый подход решается ограничением холестерина в пище. второй - путем применения средств. связывающих холестерин в кишечнике и способствующих его выведению. Секвестранты желчных кислот препятствуют их всасыванию в тонком кишечнике желчных кислот. прерывают энтеропеченочную рециркуляцию. В результате увеличивается синтез новых желчных кислот. стимулируется экспрессия рецепторов к липопротеинам низкой плотности.
Препараты секвестрантов желчных кислот (холестирамин. колестипол. колесевелам) обладают умеренной гипохолестеринемической активностью. В крупных рандомизированных исследованиях они добавлялись к основному изучаемому препарату. если его применение не позволяло достигнуть целевого для этого исследования уровня ХС ЛНП.
Недостатки секвестрантов желчных кислот заключаются в появлении побочных эффектов со стороны кишечника часто препятствующих их применению и нарушение усвоения некоторых компонентов пищи и медикаментов. Преимуществом этих средств является отсутствие системных эффектов.
Перспективность коррекции гиперлипидемии путем снижения поступления холестерина из кишечника убедительно доказана как в эксперименте. так и в клинических исследованиях. Однако эффективность оказалась недостаточной. В связи с этим использовались подходы. связанные с комбинированной терапией энтеросорбентами. статинами и фибратами.
Весьма эффективная терапия статинами не лишена ряда нежелательных эффектов. связанных с повреждениями печени. развитием рабдомиолиза. Кроме этого. достаточно высокая стоимость существенно ограничивает их применение.
В последние годы появились новые возможности снижения поступления холестерина из кишечника и связаны они с разработкой средств с уникальным механизмом действия. направленном на блокаду всасывания холестерина в тонком кишечнике.
Эзетимиб представляет собой 1-(-4-флюорофенил)-3(Я)-[3-(4-
флюорофенил)-3(Б)-гидроксипропил]-4(8)-(4-гидроксипропил)-2-азетидинон. химическая формула - C24H21F2NO3. молекулярная масса - 409.4. Это первый представитель нового класса лекарственных средств. селективно подавляющих кишечное всасывание пищевого и билиарного ХС. а также фитостеролов путем связывания с недавно открытым белком. транспортирующим ХС (Niemann-Pick C1 like 1 protein).
Поступление холестерина в организм и механизм действия Эзетими-
ба
В 12-перстной кишке и проксимальной части тощей кишки ХС пищевого или билиарного происхождения эмульгируется желчными кислотами. в результате чего образуются липидные мицеллы (мицеллярный ХС). Мицеллы всасываются энтероцитами благодаря пассивной диффузии. Внутри эпителиальных клеток. свободный ХС эстерифицируется посредством АХАТ и включается в хиломикроны, которые секретируются в лимфу и далее попадают в печень. Поступление ХС из энтероцитов регулирует АТФ-связывающий кассетный протеин (АВСА1). Полагают. что экспрессия АВСА1 снижает всасывание ХС посредством перемещения энтероцитарного ХС обратно в просвет кишечника.
Установлено. что в абсорбции холестерина пищи важную роль играет протеин. подобный протеину Ниманн-Пика С1 (КРС1Ь1) [1]. а Эзетимиб связывается именно с ним [6].
Стенка кишечника Просвет кишечника
Рис. 1. Предположительные эффекты Эзетимиба, связанные с нарушением абсорбции холестерина (ХС) в кишечнике (по И.ВауБ и соавт. в модификации авторов). МТР - микросомальный протеин, переносящий (транспортирующий) триглицериды. ХМ - хиломикроны. АСАТ - ацетилкоэнзим А ацилтранс-фераза. КРС1Ь1 - протеин, подобный протеину Ниманн-Пика С1. АВС05, АВС08 - АТФ связывающие кассетные переносчики, ответственные за выведение стеролов.
Полагают, что действие Эзетимиба может быть также связано с изменениями функции транспортных белков - АТФ связывающих кассетных переносчиков АВС05, АВС08, обеспечивающих активное выведение растительных
стеролов обратно в просвет кишки (рис. 1).
Несмотря на то, что механизм действия Эзетимиба полностью не раскрыт [14], убедительно доказано, что Эзетимиб избирательно снижает абсорбцию стеролов. Препарат не нарушает всасывание из кишечника ряда биологически активных веществ (белков, электролитов, микроэлементов) и медикаментов [8].
Г иполипидемические эффекты Эзетимиба
Гипохолестеринемическая активность Эзетимиба довольно велика, в среднем снижение ХС ЛНП составляет 18% [15]. Максимальный гиполипиде-мический эффект эзетимиба развивается после 2 недель применения. Снижение уровня общего холестерина сопровождается увеличением содержания ХС ли-попротеидов высокой плотности (ЛПВП) на 3,5 % (р < 0,01).
По сравнению со статинами гиполипидемический эффект эзетимиба невысок, в связи с этим рационально использовать его как компонент комбинированной терапии и, прежде всего в комбинации со статинами.
Г иполипидемические эффекты Эзетимиба в сочетании со статинами
В настоящее время накопились данные о том, что Эзетимиб существенно усиливает гипохолестеринемическое действие симвастатина, аторвастатина, ловастатина, правастатина и розувастатина [таблица 1 ]. Добавление Эзетимиба к статину давало больший эффект, чем та же доза статина, и такой же или больший эффект, чем монотерапия удвоенной дозой статина [3, 4, 5, 7, 8, 9, 11, 16].
Таблица 1
Некоторые результаты испытаний Эзетимиба и статинов [ 12]
Иссле- дование* Пациенты Исследуемые препараты Результаты
Davidson и др.. 2002. [4] п= 668, первичная гиперхолестерине мия (ХСЛНП 3.86.5 ммоль/л, ТГ< 4.0 ммоль/л) Эзетимиб 10 мг + симвастатин 10, 20, 40, 80 мг/сут в сравнении с симвастатином 10, 20, 40, 80 мг/сут или плацебо Комбинированное лечение эффективнее, чем монотерапия симвастатином, снижало ХСЛНП во всех дозах: 44% и 27%, 45% и 36%, 53% и 36%, 57% и 44% (все р<0.01). Эзетимиб+симвастатин также эффективнее, чем монотерапия симвастатином, снижали ОХС и ТГ и повышали ХС ЛВН.
Ballantyn e и др.. 2003. [2] п= 628, первичная гиперхолестерин-емия (ХСЛНП 3.8-6.5 ммоль/л, ТГ< 4.0 ммоль/л) Эзетимиб 10 мг + аторвастатин 10, 20, 40, 80 мг/сут в сравнении с аторвастатином 10, 20, 40, 80 мг/сут или плацебо Комбинированное лечение эффективнее монотерапии аторвастатином снижало ХСЛНП во всех дозах: 53% и 37%, 54% и 42%, 56% и 45%, 61% и 54 (все р<0.01). Эзетимиб+аторвастатин также эффективнее, чем монотерапия аторвастатином, снижали ОХС и ТГ и повышали ХС ЛВН.
Иссле- дование* Пациенты Исследуемые препараты Результаты
Melani и др.. 2003. [11] п= 538, первичная гиперхолестерине мия (ХСЛНП 3.86.5 ммоль/л, ТГ< 4.0 ммоль/л) Эзетимиб 10 мг/сут, правастатин 10, 20 или 40 мг/сут, Эзетимиб+правас татин 10, 20 или 40 мг/сут или плацебо Комбинированное лечение Эзетимибом+ правастатином эффективнее монотерапии правастатином снижало ХСЛНП во всех дозах: 34% и 20%, 38% и 24%, 41% и 29% (все р<0.01). Эзетимиб+правастатин также эффективнее, чем монотерапия правастатином, снижали ОХС и ТГ.
Kerzner и др.. 2003. [7] п= 548, первичная гиперхолестерин-емия (ХСЛНП 3.8-6.5 ммоль/л, ТГ< 4.0 ммоль/л) Эзетимиб 10 мг/сут, ловастатин 10, 20 или 40 мг/сут, Эзетимиб 10 мг/ сут+ловастати н 10, 20 или 40 мг/сут или плацебо Комбинированное лечение Эзетимибом+ ловастатином эффективнее, чем монотерапия ловастатином, снижало ХСЛНП во всех дозах: 34% и 20%, 41% и 26%, 46% и 31 (все р<0.01). Эзетимиб+ловастатин (во всех сочетаниях доз) также эффективнее, чем монотерапия ловастатином, снижали ОХС и ТГ и повышали ХСЛВН.
Feldman и др.. 2004 .[5] п= 710, ХСЛНП > 3.3 ммоль/л с КБС или эквивалентом КБС Эзетимиб 10 мг + симвастатин 10, 20 или 40 мг/сут в сравнении с симвастатином 20 мг/сут. Во всех группах пациентам, не достигшим целевого уровня, увеличивали дозу статина с 6-ти недельным интервалом (максимально до 80 мг). Через 5 недель 75%. 83% и 87% пациентов, получавших Эзетимиб+симвастатин 10, 20 и 40 мг/сут, соответственно, достигли уровня ХСЛНП < 2.6 ммоль/л в сравнении с 46% пациентов, получавших монотерапию симвастатином (р<0.001); 68% пациентов из группы монотерапии статином нуждались в титровании дозы, тогда как в группах Эзетимиб+ симвастатин 10, 20 и 40 мг/сут таких пациентов было 33%, 22% и 12%, соответственно.
Kosoglou и др.. 2004. [8] п= 40 ХСЛНП > 3.37 ммоль/л Эзетимиб 10 мг + розувастатин 10 мг, Эзетимиб 10 мг + плацебо, розувастатин Во всех группах активного лечения достоверно снизился уровень ХСЛНП к 14 дню. При комбинированном лечении Эзетимибом и розувастатином
Иссле- дование* Пациенты Исследуемые препараты Результаты
10 мг + плацебо или двойное плацебо. достоверно больше, чем при любой монотерапии, снизился уровень ХСЛНП (р<0.001) и было отмечено достоверное нарастающее снижение (16.4%) в сравнении с монотерапией розувастатином.
* Двойные слепые рандомизированные контролируемые исследования длительностью 12 недель. Feldman - 23 недели. Kosoglou - 14 дней.
В исследовании ВаІІаПупе С. и соавт. [2] при одновременном назначении эзетимиба в дозе 10 мг и симвастатина по 10-80 мг в день 628 больным первичной гиперхолестеринемией удалось дополнительно снизить уровень ХС ЛПНП на 13.8 % (р < 0.01). триглицеридов на 7.5 % (р < 0.01) и повысить содержание ХС ЛПВП на 2.4 % (р = 0.03) в сравнении с монотерапией симвастатином. Эти данные указывают на возможность существенного усиления эффективности терапии при комбинированном применении этих двух препаратов.
В связи с достаточно высокой эффективностью сочетанного применения статинов и Эзетимиба. созданы препараты с фиксированными дозами этих средств - таблетки Виторин. содержащие 10 мг Эзетимиба и 10. 20. 40 или 80 мг симвастатина.
Сравнение гиполипидемической активности комбинации Эзети-миб/симвастатин и наиболее активных статинов
Недавно опубликованы результаты многоцентрового двойного слепого исследования. в котором сравнивалась гиполипидемическая активность Вито-рина и аторвастатина [3]. Продолжительность его была 6 недель и включало оно 1902 пациента с повышением уровня ХС ЛНП Дозы были рандомизированы к приему аторвастатина (10. 20. 40 и 80 мг или комбинации Эзети-миб/симвастатин в дозировках соответственно 10/10. 10/20. 10/40 и 10/80 мг). Комбинация Эзетимиб/симвастатин обеспечивала большее снижение ХС ЛНП при всех равных по величине в мг дозах статинов. Применение 10/40 и 10/80 мг Эзетимиба/симвастатина по сравнению с 40 и 80 мг аторвастатина сопровождалось большим повышением ХС ЛВП. Среди принимавших Эзетимиб и симва-статин большая доля пациентов достигла целевых уровней ХС ЛНП (2.6 ммоль/л). Уровни С-реактивного белка снижались одинаково при обоих режимах гиполипидемической терапии.
Прочие эффекты Эзетимиба
Описаны различные плейотропные эффекты Эзетимиба. Одним из них является уменьшение содержания в крови С-реактивного белка. Показано. что Эзетимиб способен усиливать подобный эффект статинов [13]. У получавших симвастатин и Эзетимиб уменьшение содержания С-реактивного белка в крови было более чем вдвое. чем при монотерапии симвастатином (соответственно
33.3 и 14.3%. р<0.01). Однако пока убедительных данных о наличии плейо-тропных эффектов при монотерапии эзетимибом пока нет [10].
Безопасность Эзетимиба и его сочетания со статинами
К настоящему времени безопасность Эзетимиба была оценена более чем на 4700 участниках клинических испытаний [15]. Частота нежелательных эффектов при его применении. прекращений лечения были близкими к их частотам у принимавших плацебо.
Безопасность сочетанного применения препарата со статинами оценена более чем на 2000 пациентов. Частота возникновения нежелательных явлений при комбинации Эзетимиба и статинов в сравнении с монотерапией статином достоверно не отличалась. При комбинации Эзетимиба и статинов несколько чаще отмечалось повышение активности трансаминаз (более чем трехкратное превышение верхней границы нормы было соответственно у 1.3 и 0.4% пациентов) [8].
Частота повышений активности креатинфосфокиназы в 10 раз и более по сравнению с верхней границей нормы. достоверно не отличалась при применении плацебо. Эзетимиба. комбинации Эзетимиб/статин. и монотерапии стати-ном (соответственно 0.1. 0.2. 0.1 и 0.4%).
Заключение
Эзетимиб - гиполипидемический препарат с новым эффектом блокады транспорта холестерина в стенке тонкого кишечника. который способен существенно усиливать гипохолестеринемический эффект статинов.
Основным показанием к применению эзетимиба является необходимость дополнительного снижения уровня ХС ЛПНП на фоне проводимой терапии статинами.
Эзетимиб можно использовать в качестве монотерапии у больных с непереносимостью статинов или резистентностью к ним.
Несмотря на очевидную эффективность. более полную информацию предстоят еще получить после окончания последующих длительных клинических испытаний.
Литература
1. Niemann-Pick C1 Like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption / S.W. Altmann. H. R. Jr. Davis. L.J. Zhu [et al. ] // Science. - 2004. - V. 303. - P. 1201-1204.
2. Dose-Comparison Study of the Combination of Ezetimibe and Simvastatin (Vytorin) Versus Atorvastatin in Patients With Hypercholesterolemia: The Vyto-rin Versus Atorvastatin (VYVA) Study / C.M. Ballantyne. N. Abate. Z.Yuan [et al.] // Am. Heart. J. - 2005. - V. 149. - 464-473.
3. Ezetimibe Study Group. Effect of ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolaemia: a prospective. randomized. double-blind trial / C.M. Ballantyne. J. Houri. A. Notarbartolo [et al.] // Circulation. - 2003. - V. 107. - P. 2409-2415.
4. Ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolaemia / M.H. Davidson. T. McGarry. R. Bettis [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2002. - V. 40. - P. 212S-2134.
5. Treatment of high-risk patients with ezetimibe plus simvastatin coadministration versus simvastatin alone to attain National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III low-density lipoprotein goals / T. Feldman. M. Koren. W. Insull [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2004. - V. 93. -14S1-14S6.
6. The target of ezetimibe is Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) / M. Gar-cia-Calvo. J.M. Lisnock. H.G. Bull [et al.] // PNAS. - 200S. - V. 102. - P. S132-S137.
7. Ezetimibe Study Group. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with lovastatin in primary hypercholesterolemia / B.Kerzner. J.Corbelli. S. Sharp [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2003. -- V. 91. - 41S-424.
S. Ezetimibe: a review of its metabolism. pharmacokinetics and drug interactions / T.Kosoglou. P. Statkevich. A.O. Johnson-Levonas [et al.] // Clin. Pharma-cokinet. - 200S. - V. 44. - P. 467-494.
9. Pharmacodynamic interaction between ezetimibe and rosuvastatin / T. Kosoglou. P. Statkevich. B.Yang [et al.] // Curr. Med. Res. Opin. - 2004. - V. 20. -P. 11SS-119S.
10. Simvastatin Versus Ezetimibe Pleiotropic and Lipid-Lowering Effects on
Endothelial Function in Humans / U. Landmesser. F. Bahlmann. M. Mueller [et al.] //
Circulation. - 200S. - V. 111. - P. 23S6-2363.
11. Ezetimibe Study Group. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with pravastatin in patients with primary hypercholesterolemia. A prospective. randomized. double-blind trial / L. Melani. R. Mills. D. Hassman [et al.] // Eur. Heart J. - 2003. - V. 24. - 717-72S.
12. The use of ezetimibe in achieving low density lipoprotein lowering goals in clinical practice: position statement of a United Kingdom consensus panel / D.P. Mikhailidis. A.S. Wierzbicki. S.S. Daskalopoulou [et al.] // Curr. Med. Res. Opin. -200S. - V. 21. - P. 9S9-969.
13. Effects of ezetimibe coadministered with simvastatin on C-reactive protein in a large cohort of hypercholesterolemic patients / P.T. Sager. R. Capece. L. Lipka [et al.] // Atherosclerosis. - 200S. - V. 179. - P. 361-367.
14. Sudhop. T. Sterol transporters: targets of natural sterols and new lipid lowering drugs / T. Sudhop. D. Lutjohann. K. von Bergmann // Pharmacol. Ther. — 200S. - V. 10S. - P. 333-341.
15. Zetia® (Ezetimibe) Tablets. Package insert. rev 0S. Merck / Schering-Plough Pharmateuticals. Issued July. 200S.
16. Лякишев. А.А. Эзетимиб: новый гиполипидемический препарат с уникальными свойствами / А.А. Лякишев // Фарматека. - 200S. - № 6. - С. 46-S0.
