CC BY
101
НОВОЕ В ЛЕЧЕНИИ ДИСПЕПСИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ
Иванченкова Р.А., Гаценко В.П., Атькова Е.Р.
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
Иванченкова Римма Александровна E-mail: ivanchenkova@ list.ru
Б >
о
о 2
С Я
< S oü
Я й
Q о
I- В
I с
Ш тз
О а
I-и га
L Б
га
ü ш т S X
S
<
Диспепсия — проявление нарушения процессов переваривания и всасывания пищи в желудочно-кишечном тракте — характерна для всех хронических заболеваний желчевыво-дящих путей (ХЗЖВП). Это обусловлено наличием функциональных и структурных изменений в системе желчевыведения (рис. 1), а также вовлечением в патологический процесс органов гепато-дуоденопанкреатической системы, анатомически и функционально тесно связанных между собой по механизму висцеро-висцеральных рефлексов.
Характерной особенностью функционального состояния желчного пузыря (ЖП) у больных желчнокаменной болезнью (ЖКБ), холестерозом желчного пузыря (ХЖП) является наличие дискинезии, преимущественно по гипокинетическому/гипотоническому типу. Наблюдаемое снижение сократительной функции ЖП может быть следствием:
• токсического воздействия ХС (холестерина) на слизистую оболочку ЖП при перенасыщении желчи ХС;
• раздражения нервных сплетений стенки ЖП отложениями ХС в слизистом и подслизистом слоях с образованием пенистых клеток;
• присоединившегося воспаления (специфического или неспецифического).
Как показали клинические исследования, отложения ХС в стенке ЖП отмечены не только при ХЖП, но и при ЖКБ и хроническом холецистите. Происходящая при этом модификация белкового комплекса липопротеидов низкой плотности (ЛНП) сопровождается окислением и образованием перок-сидов, что в свою очередь делает их токсичными для клеток. Токсическое действие пероксидов модифицированных ЛНП является существенным фактором в развитии деструктивных процессов в стенке ЖП при накоплении там ХС, наблюдается разрушение ксантомных клеток с образованием клеточного детрита и развитием неспецифического воспаления.
Так как между пузырем и сфинктером большого дуоденального сосочка (БДС) существуют
реципрокные отношения, нарушения сократительной функции ЖП сопровождаются гипертонусом сфинктера. Поражения сфинктера БДС при ХЗЖВП отмечаются в 81%, функциональные — 51,1%, органические — 29,8%, преобладает гипертония сфинктера. Холецистэктомия приводит к временному усилению тонуса сфинктера (до 85,7%), что, по-видимому, обусловлено нарушением этой функциональной связи при удалении ЖП. Снижение сократительной функции ЖП в сочетании со спазмом сфинктера БДС обусловливает и снижение выброса желчи в двенадцатиперстную кишку, уменьшение пула ЖК с последующими изменениями их энтерогепатической циркуляции (ЭГЦ), что в итоге приводит к формированию би-лиарной недостаточности.
Изменение секреторной функции желудка при ХЗЖВП отмечается в 81% и проявляется в уменьшении средних показателей базальной, стимулированной фаз секреции, объема продуцируемого сока. Прослеживается зависимость характера изменения кислотной продукции желудка от длительности хронического холецистита. Наблюдаемое при этом снижение бактерицидного действия желудочного сока, ацидификации в проксимальных отделах тонкой кишки обусловливает:
• избыточную микробную колонизацию тонкой кишки (ускорение деконъюгации ЖК, воспалительные изменения слизистой проксимального отдела тонкой кишки, вызывающие изменение чувствительности рецепторов, реагирующих на уровень объема и осмотического давления в тонкой кишке);
• усугубление дискинезий тонкой кишки (нарушение смешивания ферментов с химусом, что ослабляет воздействие ферментов);
• снижение секреции панкреатических ферментов или их инактивацию;
• снижение секреции гастроинтестинальных гормонов, вырабатываемых в слизистой двенадцатиперстной кишки.
1-Л LH
1-Л
Первоначально происходит нарушение полостного пищеварения (преимущественно расщепления полимеров жиров, представленных триглице-ридами — ТГ, фосфолипидами — ФЛ и эфирами ХС, до олигомеров), обусловленного дефицитом желчных кислот (ЖК) в тонкой кишке (снижение общего пула ЖК, изменение соотношения конъю-гированных и неконъюгированных ЖК), следствием чего является недостаточное эмульгирование жира. Наблюдается снижение образования мицелл, в составе которых осуществляется дальнейший транспорт липидов к энтероцитам и подготовка их к гидролизу.
Прогрессирование заболевания (изменение функционального состояния органов гепатодуоде-нопанкреатической системы) усугубляет изменения в процессах полостного пищеварения и приводит к нарушению пристеночного (мембранного) пищеварения и собственно всасывания (транспорта нутриентов через кишечную стенку).
Пристеночный слой тонкой кишки, основным структурным компонентом которого является слизь, играет значительную роль в процессах пищеварения. Слизь представлена высокомолекулярными глико-протеидами, содержащими большое количество углеводов (моносахаридов, сиаловую кислоту, га-лактозаминов и др.). Пристеночный слой выполняет следующие функции [3]:
• протекторную (сорбционная способность муцина; предотвращение проникновения крупных ингредиентов и бактерий во внутреннюю среду организма; усиление секреции слизи бокаловидными клетками при употреблении грубой пищи);
• буферную (поддержание рН на определенном уровне, что достигается изменением секреции НСО3- и ОН- энтероцитами и имеет определяющее значение в процессах всасывания; вблизи мембраны значения рН достигают 8,0-9,0, что создает градиент рН, так как в просвете кишки рН химуса колеблется в пределах 5,0-7,0; смещение рН пристеночного слоя в кислую сторону при нарушении кровоснабжения тонкой кишки);
• пищеварительную (адсорбция ферментов на компонентах слизи, их участие в гидролизе олигомеров до мономеров);
• транспортную (продвижение мономеров к эн-тероциту).
Последний пункт требует уточнения. Адсорбции принадлежит ведущая роль на начальных этапах процесса всасывания. Различают адсорбцию субстрата на структурных компонентах слизи и на белковых функционально активных включениях (переносчиках) растворимой фракции слоя, имеющих сродство к субстрату. Взаимодействие субстрата с гликопротеидным каркасом слизи замедляет или останавливает транспорт веществ (протекторная функция), так как слизь содержит реакционные группы, способные связывать различные субстраты (их сорбция). Так, одна молекула глико-протеида способна связывать до 300 ионов кальция,
структурные компоненты слизи цыпленка активно сорбируют ионы железа и цинка. Продвижение же неадсорбированного субстрата в пристеночном слое и через гликокаликс происходит при участии подвижных переносчиков, слабо взаимодействующих со структурными компонентами слизи. Из энтеро-цита субстрат продвигается в межклеточное пространство и кровь. Этот транспорт осуществляется двумя путями: через клетку — трансцеллюлярный, через плотный межклеточный контакт — парацел-люлярный путь [3].
Нарушение переваривания и всасывания приводит к появлению симптомов диспепсии: снижение аппетита, появление в эпигастрии чувства тяжести, нередко умеренных болей, связанных с погрешностями в диете, вздутие живота, неустойчивый стул. Отмечаются поносы или смена запоров поносами. Поносы не носят характер упорных, однако причиняют больным беспокойство и заставляют их выборочно относиться к диете.
Принципы лечения диспепсии включают:
• устранение невротических расстройств (назначение седативных препаратов);
• лечение дискинезии (назначение холеретиков и холекинетиков; холеспазмолитиков);
• проведение заместительной терапии ферментными препаратами, содержащими ЖК;
• лечение диареи (преимущественно секреторной, при прогрессировании процесса — смешанной, секреторной и осмотической). Необходимо отметить еще два препарата, которые заняли достойное место в лечении диспепсии при ХЗЖВП, — энтеросан и гепатосан, которые относят к органопрепаратам.
Энтеросан включает в свой состав лиофили-зированную массу слизистой оболочки желудка птиц, основными компонентами которой являются структурные элементы оболочки желудка (гликозаминогликаны, сиаломуцины), регулятор-ные пептиды, протеолитические ферменты, ЖК, конъюгированные с таурином. В силу этого препарат оказывает влияние на процессы как полостного, так и пристеночного пищеварения (рис. 1, 2).
Регуляторные пептиды нормализуют моторную функцию органов желудочно-кишечного тракта, ЖВП в том числе. Протеолитические ферменты активно расщепляют белки, ЖК (преимущественно таурины хенодезоксихолевых кислот — ХДХК) влияют на ЭГЦ ЖК, участвуют в эмульгировании жиров.
Гликозаминогликаны (кислые мукополиса-хариды, хондроэтинсульфаты) активизируют окислительно-восстановительные процессы, связанные с полостным и пристеночным пищеварением (микробиоциноз); адсорбируют патогенные микроорганизмы и их токсины, соли тяжелых металлов (энтеросорбция), что приводит к нормализации кишечной микрофлоры.
Сиаломуцины — оказывают энтеропротектив-ное действие, восстанавливают преэпителиаль-ный барьер слизистой оболочки кишки, защищают
от воздействия повреждающих факторов (ксенобиотиков, радионуклидов и др.) — рис. 2.
Все перечисленные факторы способствуют нормализации процессов полостного и пристеночного пищеварения, которые претерпевают значительные изменения при снижении ацидификации в проксимальном отделе тонкой кишки вследствие снижения кислотообразующей функции желудка. Расщепление белков, эмульгирование жиров позволяет поддерживать рН на уровне, достаточном для адекватной секреции и активизации ферментов поджелудочной железы. В результате энтеросорбции происходит уменьшение патогенной микрофлоры, их токсического воздействия на слизистую оболочку кишки. Особенно необходимо отметить уменьшение количества анаэробных популяций микроорганизмов [1], участвующих в бактериальной деконъюгации и деги-дроксилировании ЖК. Это обеспечивает стабилизацию ЖК (участие ФЛ, моноглицеридов при щелочной рН 6,0-6,5) и формирование сложных мицелл (ТГ, ХС, ФЛ + ТХДХК), осуществляющих транспорт основных ингредиентов к слизистой стенки кишки.
Снижение активности процессов дегидрокси-лирования, поддерживаемые бактериями при поступлении в полость тонкой кишки недостаточно подготовленных к всасыванию веществ, приводит к нормализации стула, так как происходит уменьшение или даже предотвращение образования продуктов окисления. Последние, как известно, стимулируют секреторную активность энтероцитов, увеличивая объем воды, то есть вызывают секреторную диарею.
На секреторную активность энтероцитов влияют и неконъюгированные ЖК, которые абсорбируются слабо путем пассивной диффузии (при участии белка-переносчика 100 кДа), тогда как конъюгированные ЖК продвигаются активным транспортом при участии №+-таурохолевого котранспортера и для их прохода через мембрану требуется белок только 48-49 кДа [4]. При диски-незии ЖВП, лечении препаратами ЖК неабсорби-рованные деконъюгированные (бактериями) ЖК накапливаются в криптах кишки и стимулируют развитие секреторной диареи.
В криптах кишки происходит гидролиз мицеллы (при участии липазы, колипазы) с высвобождением основных ее ингредиентов и их дальнейшая адсорбция в слизистом слое апикальной мембраны (рис. 2), то есть происходит подготовка непосредственно к их всасыванию. Однако связывание колипазы с мицеллой улучшается при достаточном количестве ЖК (в частности, ТХДХК), так как они активизируют в полости кишки панкреатическую ФЛ с образованием лизолицетина и жирных кислот [5]. Этот факт подтверждает необходимость применения ферментных препаратов, содержащих ЖК, при лечении диспепсии у больных с ХЗЖВП.
Здесь уместно отметить еще один аспект в механизме действия энтеросана — влияние на кишечный пул ХС и внутриклеточный (в гепатоците),
что имеет немаловажное значение при ХЗЖВП. Нормализация процессов всасывания в тонкой кишке (ТХДХК в том числе), воздействие энтеросана на активность (повышение) 7а-гидроксилазы [2] обусловливают увеличение пула ЖК в печени. Это по механизму отрицательной обратной связи тут же приводит к снижению абсорбции ХС (хиломикронов) в кишке, так как пул ХС в гепатоците не расходуется на синтез ЖК, клетка блокирует поступление лишнего ХС. Неабсорбированный ХС выводится с калом. Таким путем ЖК регулируют захват ХС гепатоцитом, предотвращая повышение уровня ХС в кровотоке [6].
Схематически действие энтеросана при лечении диспепсии представлена на рис. 3.
При диспепсии препарат назначают по 0,3 г (1 таблетка) 3 раза в сутки за 20 минут до еды в течение 3 недель. Курс лечения можно продлить в зависимости от выраженности диспепсии и уровня гиперхолестеринемии до нескольких месяцев. Противопоказания — непереносимость мяса птицы. Побочное действие — запоры.
Гепатосан включает в свой состав сублимацион-но высушенные клетки печени донорской свиньи. Действие препарата обусловлено ксеногенными (чуждыми) гепатоцитами и их биологическими компонентами, обладающими биологической совместимостью с макромолекулами организма человека. Препарат оказывает гепатопротективное и детоксикационное действие.
Гепатотропные пептиды (цитокиноподобные вещества — специфические белки, с помощью которых разнообразные клетки иммунной системы могут обмениваться друг с другом информацией и осуществлять координацию действий); аминокислоты, микроэлементы, витамины, эссенциаль-ные фосфолипиды, входящие в состав препарата, улучшают метаболическую активность гепатоци-тов (восстанавливают функциональное состояние поврежденных печеночных клеток), оказывают стабилизирующее действие на мембрану.
Детоксикационное действие препарата осуществляется путем снижения всасывания (сорбции и абсорбции) метаболитов микрофлоры в кишке, усиления выведения (адсорбции) токсинов метаболических продуктов (в том числе летучих жирных кислот и их изомеров).
Увеличение концентрации глутатиона сопровождается повышением активности окислительно-восстановительной функции клетки, защищает ее от токсичных агентов (свободных радикалов). Глутатион — трипептид 7-глутамил-цистеинилглицина — содержит необычную пептидную связь между аминогруппой цистеина и карбок-сигруппой боковой цепи глутамата, что определяет его антиоксидантные свойства.
Экспериментальные исследования на мышах позволяют говорить о стимулирующем влиянии
Б >
о
о 2
С Я
< ш
се
Я й
Ц о
I- В
I с
Ш тз
О
а
н
и
га
к га
й <и т
X
<
г^.
1-Л
препарата на активность 7а-гидроксилазы [2], что приводит к увеличению синтеза ЖК из ХС и, как следствие, к снижению уровня ХС крови, перенасыщения желчи ХС.
Схематически действие энтеросана при лечении диспепсии представлено на рис. 4.
Показанием для включения гепатосана в комплекс лечения диспепсии у больных с ХЗЖВП является увеличение активности печеночных
трансаминаз, изменения в липидном спектре сыворотки крови. Препарат назначают по 0,4 г (2 капсулы) 2 раза в сутки за 20 минут до еды в течение месяца. Курс лечения можно продлить в зависимости от состояния больного и выраженности гипер-холестеринемии до нескольких месяцев. Побочное действие — возможны аллергические реакции.
Таким образом, физиологическое действие энтеросана, гепатосана направлено на улучшение
Протеолитические ферменты,ЖК
Расщепление белков, жиров
Снижение бактериальной деконъюгации, дегидроксилирования ЖК
рН 1,0-3,0
рН 5,0-6,0
Рис. 1. Основные факторы нормализации полостного пищеварения при приеме энтеросана
Стабилизация ЖК, формирование сложных мицелл, транспорт основных ингредиентов к слизистой кишки.
Гидролиз мицеллы (при участии липазы, колипазы), высвобождение моноглицерида, жирных кислот, ТХДХК, ХС.
Адсорбция в слизистом слое апикальной мембраны, акцепторы — гликопротеиды слизи, субстратсвязывающие белки (энтеропротективное действие).
СО 1-Л
Рис. 2. Основные факторы нормализации пристеночного пищеварения при приеме энтеросана, гепа-тосана
Рис. 3. Схема действия энтеросана при диспепсии
Б >
о О 2
С Я
< S С £
Я й
Q о
I- в
I с
IT t3
О
а
I-и га i_ б га
й <и т S X
S
<
Рис. 4. Схема действия гепатосана при диспепсии
процессов полостного и пристеночного пищеварения, проявляющееся в уменьшении (исчезновении) симптомов диспепсии (устранение чувства дискомфорта в эпигастрии, вздутия живота, диареи).
Наблюдаемые при этом изменения в спектре ли-пидов крови, особенно снижение уровня ХС ЛНП, оказывают благоприятное влияние на результаты лечения ЖКБ и ХЖП.
ЛИТЕРАТУРА
1. Морозов И. А., Лысиков Ю. А., Питран В. В. и др. Всасывание и секреция в тонкой кишке (субмикроскопические аспекты). — М.: Медицина, 1988- 220 с.
2. Власова Н. А., Гильманов А. Ж., Максимов В. А. и др. Уровень короткоцепочечных жирных кислот у больных желчнокаменной болезнью на фоне приема энтеросана и гепатосана // Санкт-Петербург-Гастро-2007: материалы 9-го Международного Славяно-Балтийского научного медицинского форума. — СПб., 2007. — С. 68 - 69.
3. Meier P.J. Biliary secretion of bile acids // Biliary excretion of drugs and other chemicals/Siegers C.-P., Watcins J. B. (eds.). — Stuttgart — New York: G. Fischer Verlag, 1991. — 400 p.
4. КаретерсД.М. Мальабсорбция // Хендерсон Д. М. Патофизиология органов пищеварения. — М. -СПб.: Бином — Невский диалект, 1997. — С. 121-164.
5. Wang J. et al. Studies on LXR- and FXR-mediated effects on cholesterol homeostasis in normal and cholic acid-depleted mice // J. Lipid Res. — 2006. — Vol. 47 — P. 421-430.
6. Власова Н. А., Гильманов А.Ж., Максимов В. А. и др. Динамика активности холестерол-7а-гидроксилазы при экспериментальной гиперхолестеринемии и ее изменения под действием некоторых лекарственных препаратов // 49-я конф. Американской ассоциации клинической химии. — Сан-Диего, 2007.
о и~\
