CC BY
122
3 ' 20 16
опухоли женской репродуктивном системы
Рак яичников: новые акценты лечения больных с платиночувствительными рецидивами
А.Г. Кедрова1, 2, А.Г. Никитин3, В.В. Косый1, М.В. Юрова4
Онкологическое отделение ФГБУ«Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий Федерального медико-биологического агентства»; Россия, 115682, Москва, Ореховый бульвар, 28; 2кафедра акушерства и гинекологии ФГБОУ ДПО «Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического
агентства»; Россия, 125371, Москва, Волоколамское шоссе, 91; 3лаборатория генетики ФГБУ «ФНКЦспециализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий ФМБА России»; Россия, 115682, Москва, Ореховый бульвар, 28; 4ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России;
Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2
Контакты: Анна Генриховна Кедрова kedrova.anna@gmail.com
В статье освещена основная современная стратегия лечения больных с платиночувствительными рецидивами серозного рака яичников (РЯ) высокой степени злокачественности, рака маточной трубы и первичного перитонеального рака. Общность этих опухолей обусловлена одинаковым целомическим типом эпителия мезодермального происхождения этих тканей из рудиментов мюл-леровых протоков, а также схожестью путей канцерогенеза: потеря или инактивация опухолевого супрессора р53, выпадение функции белков ВЯСА1 и ВЯСА2 — контроллеров репарации ДНК и целостности генома. В 10—15 % случаев РЯ и в 30—40 % случаев его платиночувствительных рецидивов выявляются мутации генов ВЯСА1/2. Особая роль в лекарственной терапии ВЯСА-ассоциированного РЯ принадлежит препаратам платины и ингибиторам поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (РАЯР). Актуальным является обсуждение клинических аспектов, связанных с вышеуказанными особенностями таких больных. Расширение возможностей для персонализированного подхода к лечению, основанного на знании молекулярно-генетического подтипа рака, позволяет дополнить клиническое значение принципа выбора терапии рецидивов на основе длительности безрецидивного периода. Поиск мутаций в генах ВЯСА1 и ВЯСА2 у всех больных РЯ позволит выделить группу пациенток с рецидивами, нуждающихся в возобновлении терапии препаратами платины и продолжении лечения олапарибом в поддерживающем режиме. В этих случаях пероральный препарат Линпарза (олапариб) по 400мг 2раза в день позволяет увеличить медиану безрецидивной выживаемости почти на 7 мес. Доказанный долгосрочный клинический эффект и хорошая переносимость олапариба больными с мутациями в генах ВЯСА1/2 вводят препарат в клиническую практику онколога, а генетическое обследование пациенток на наличие мутаций ВЯСА1/2 приобретает важное клиническое значение.
Ключевые слова: серозный рак яичников высокой степени злокачественности, химиотерапия, платиночувствительные рецидивы рака яичников, ВЯСА-ассоциированный рак яичников, генетика рака яичников, семейный рак яичников, олапариб, ингибиторы РАЯР
DOI: 10.17 650/1994-4098-2016-12-3-53-61
Ovarian cancer: new accents treatment of patients with platinum-sensitive relapses
A.G. Kedrova1'2, A.G. Nikitin3, V.V. Kosyy1, M.V. Yurova4
department of Oncology, Federal Research and Clinical Center for Specialized Medical Cares and Medical Technologies, Federal Biomedical Agency of Russia; 28 Orekhovyy Boulevard, Moscow, 115682, Russia; 2Department of Obstetrics and Gynecology, Institute for Advanced Training, Federal Biomedical Agency of Russia;
91 Volokamskoye Shosse, Moscow, 125371, Russia; 3Laboratory of Genetics, Federal Research and Clinical Center for Specialized Medical Cares and Medical Technologies, Federal Biomedical Agency of Russia; 28 Orekhovyy Boulevard, Moscow, 115682, Russia; 4I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia; Build. 2, 8 Trubetskaya St., Moscow, 119991, Russia
The article discussed the main treatment strategy for patients with platinum-sensitive relapsed the high-grade serous cancer of the ovaries, fallopian tube cancer and primary peritoneal cancer. The commonality of these tumors is caused by the same type of coelomic epithelium of mesodermal origin of the rudiments of Mullerian ducts, as well as similarities in the ways of carcinogenesis: the loss or inactivation of the tumor suppressor TP53, loss of function of proteins BRCA1 and BRCA2 — the controllers of DNA repair and genome integrity. Platinum drugs and PARP inhibitors have priority in treatment — "BRCA-associated" cancers. Maintenance monotherapy with the PARP inhibitor olaparib after platinum prolonged by 7 months progression-free survival. Olaparib will be to benefit patients with a BRCA mutation. Search mutations in the genes BRCA1 and BRCA2 of all high-grade ovarian cancer patients, allow to allocate patients with relapses requiring therapy resumed platinum drugs and continued the PARP inhibitor olaparib. In these cases, Lynparza (olaparib) 400 mg twice daily, as maintenance treatment
Обзорные статьи
in patients with platinum-sensitive relapse who had received two or more platinum-based regimens and who had a partial or complete response to their most recent platinum-based regimen and with BRCA-mutation have the greatest likelihood of benefiting from olaparib maintenance treatment.
Key words: high grade serous ovarian cancer, chemotherapy, platinum-sensitive relapse, BRCA-associated ovarian cancer, ovarian cancer genetics, hereditary ovarian cancer, olaparib, PARP inhibitors
Введение
Такая гетерогенная группа опухолей, как рак яичников (РЯ), уже на протяжении более 30 лет ассоциируется с незначительными успехами по отдаленным результатам лечения, несмотря на стабильные цифры заболеваемости. Так, в России ежегодно заболевают около 12,5 тыс. женщин, в США — более 21 тыс. [1, 2]. С 1992 г. во многих странах мира существует тенденция к снижению заболеваемости РЯ, максимально доходящая до 0,9 % в год, а также смертности — 2 % в год [1]. Возможно, это связано с расширением применения гормональных контрацептивов и ростом числа операций с удалением или перевязкой маточных
труб. Пятилетняя выживаемость больных РЯ до сих пор составляет около 45 %, а пациенток, перешагнувших 10-летний рубеж, не более 15 % [1]. Возможности адаптации к новой терапии опухолей яичников сегодня рассматриваются исходя из нескольких путей канцерогенеза: 2 типа серозных опухолей яичников и муцинозные, эндометриоидные, светлоклеточные типы рака (рис. 1) [3, 4].
На сегодняшний день серозные карциномы яичников принято разделять на агрессивные (серозные карциномы высокой степени злокачественности, 8461/3) и медленнорастущие (серозные карциномы низкой степени злокачественности, 8460/3). При этом
Инклюзионные кисты в строме яичника
Серозный рак низкой степени злокачественности
К
44,
BRAF/KRAS/ NRAS, \ CD45'/ '
ERBB2 WGRf/ недиффере
MARK-сигнальный путь \ / TP
канцерогенеза V CH
Поверхностный эпителий яичника, эктопированный эндометрий
Высокодифференцированный Эндометриоидный; муцинозный; светлоклеточный
Метаплазированный эпителий маточных труб, брюшины, яичников
Серозный рак высокой степени злокачественности; эндометриоидный С3; недифференцированный рак
TP53, BRCA1, BRCA2 CHEK, RAD51C, PALB2, BARD1
Ï
Пути: PTEN-PI3K/AKT/mTOR (агрессивный ТР53, экспрессия IL-6, потеря BAF250a); Wnt-TCFfi-katenin (включает циклин DJ и с-MYC); ARID1A (связан с эндометриозом); RAS-/Raf/Mec/MAPK; HER-2-амплификация
Рис. 1. Гетерогенность рака яичников, связанная с различными путями канцерогенеза
Том 12 / Vol. 12
среди типов светлоклеточного, эндометриоидного и муцинозного РЯ остается много нерешенных вопросов, связанных с особенностями канцерогенеза (см. таблицу). Современные данные позволяют предположить, что большинство подтипов РЯ развиваются вне яичника, а затем измененные клетки мигрируют в яичник и полностью захватывают орган. Так, при выключении гена БЯСЛ! экспериментально был продемонстрирован фенотип быстрого старения эпителия
Особенности подтипов рака яичников
фаллопиевых труб с гиперэкспрессией р53 в еще неизмененных тканях (рис. 2) [5]. Иногда достаточно одной универсальной мутации ТР53, чтобы привести к гиперплазии клеток с формированием иммуносупрес-сивной популяции клеток в микросреде и способствовать распространению популяции клеток с мутацией [6]. Серозный РЯ высокой степени злокачественности является генетически нестабильной опухолью, характеризуется разнообразными гистоморфологическими
Гистологический тип Степень злокачественности Частота, % Патогенез Происхождение клеток Предрак Соматические мутации Тип рака яич-ников
Бренера [7] 01 (низкая) < 1 Последовательный Маточные трубы Начальные опухоли Бренера KRAS, PIK3CA I
Муцинозный [8, 9] Маркеры: гиперэкспрессия МаМр^е, Къ67 < 15 %; сниженная экспрессия ТР53, ше7оШеЦп, ШТ1, РАХ8, СА-125, НЕ4, К-садИеппе 5 Последовательно/спонтанно Нет достоверных данных Муцинозная аденома/ атипичная опухоль; тератома/ эндометриоз BRAF, KRAS, RNF43, TP53 I
Светлоклеточный [10] Маркеры: гиперэкспрессия РАХ8, р21, 8ЬР1, СА-125, Кь67 < 10 %; сниженная экспрессия ТР53, БЯ, РЯ, ШТ1 5 Последовательно Эндометрий Эндометриоз; аденофиброма с атипичными клетками ARID1A, KRAS, PIK3CA, PPP2R1A I
Эндометриоидный [11] Маркеры: гиперэкспрессия БЯ, РЯ, НБ4, ше7оШеЦп, ММР7, СА-125, НБ4, ТЯОР2, МаМр^е, Кь67 < 10 %; сниженная экспрессия: ТР53, ШТ1, РАХ8 01 (низкая) 10 Последовательно Эндометрий Эндометриоз; аденофиброма с атипичными клетками CTNNB1, KRAS, MLH2, MLH6, MSH1, PIK3CA, PTEN I
02-03 (высокая) Последовательно Эндометрий Эндометриоз; аденофиброма с атипичными клетками PPP2R1A, TP53, ARID2 II
01 (низкая) Маркеры: гиперэкспрессия ШТ1, СА-125, БЯ, РЯ, РАХ8, 8ЬР1, шегоШеНп, ТЯОР2, К1-67 < 3 %; сниженная экспрессия ТР53 и р21 5 Последовательно Маточные трубы, поверхностный эктопирован-ный эпителий яичника Серозная пролифериру- ющая цистаде- нома/серозная атипичная цистаденома KRAS, BRAF, NRAS, ERBB2 I
Серозный [12, 13] а2-а3 (высокая Маркеры: гиперэкспрессия ШТ1, ТР53, шегоШеНп, СА-125, БЯ, НБ4, 8ЬР1, ЮР2, К-сааЬеппе, РАХ8, ТЯОР2, К1-67 > 20 %; сниженная экспрессия р21 и РЯ 70 Спонтанно Маточные трубы Отсутствие предрака — серозная интраэпители- альная карцинома маточной трубы BRCA1, BRCA2, TP53 II
3 ' 2 0 16
опухоли женской репродуктивной системы
Обзорные статьи
Фаллопиевы трубы
Стволовые клетки Поврежденные клетки
: ? ** •ят I 1 0« \ ' ; I
Р53 нарушения
_ , уЯМИ
Стволовые поврежденные клетки, эктопированные в яичник
ИОЗС
Сохранение повреждений
Злокачественная трансформация
р53-$1дпаШге
Потеря гетерозиготности ВЯСЛ1 в 17я21 повреждает функцию РЬ
Потеря контроля в клеточном цикле, ССМЕ и ИТЕРТ амплификации, гиперэкспрессия р16 в СЭ68
Ю67 *
Рис. 2. Формирование серозного рака яичников высокой степени злокачественности (HGSC)
полиморфизмами, высокой скоростью митоза и экспрессией биомаркеров.
Поэтому в клинической практике врачи часто пользуются не только морфологической классификацией, но и данными молекулярного профилирования опухоли. Дуалистичная система классификации опухолей яичников: I и II типы включают как кри-» терий молекулярный профиль подтипов новообра-™ зований. I тип неоплазий обычно диагностируется — на ранних стадиях болезни и имеет хороший клини-° ческий прогноз. Опухоли II типа встречаются в 75 % 99 всех случаев злокачественных новообразований яич-= ников, протекают более агрессивно и, как правило, и имеют большое распространение в брюшной полости; в таких неоплазиях есть нарушения гомологичной рекомбинации ДНК, что приводит к нестабиль-и ности генома. Таким образом, мутации в семействах = генов BRCA1/2, CHEK или RAD5 [ 14] вызывают бы-е строе накопление генетических ошибок, что увели-4 чивает риск рака. Мутации генов BRCA1/2 ответ-ж ственны примерно за 80—90 % случаев семейного » рака молочной железы и РЯ. Однако в патогенезе серозного РЯ высокой степени злокачественности I- встречаются как наследуемые мутации BRCA1/2, так
и соматические, возникшие непосредственно в ткани опухоли (рис. 3).
При развитии BRCA1- или BRCA2-ассоцииро-ванных раков возникает инактивация обеих копий гена в одной клетке, что приводит к потере функции белков БЯСЛ1 /2 и к накоплению повреждений ДНК. Гены BRCA1 и BRCA2 кодируют ядерные фосфопро-теины, которые играют важную роль в поддержании стабильности генома, действуя как опухолевые су-прессоры, и в сочетании с другими генами (BRIP1, RAD51C и RAD51D) участвуют в восстановлении дву-нитевых повреждений ДНК. Они является неотъемлемой частью ремонтного пути — гомологичной рекомбинации, где функционируют в качестве каркаса для крупного белкового комплекса. При выпадении функции гена BRCA1 двунитевые разрывы ДНК ремонтируются за счет аварийного пути — негомологичного концевого присоединения, ведущего к ошибкам в последовательности ДНК. Такой путь в случаях дефицита БЯСЛ приводит к нестабильности генома и появлению микромутаций, например, самая частая микроделеция BRCA1 c.5266dupC (5382Ш€) вызывает сдвиг рамки считывания, нарушение последовательности аминокислот и появление преждевременного
Том 12 / Vol. 12
Общие мутации в 13 генах HR
Терминальные мутации в 11 генах HR
Терминальные мутации 22,6 %
BRCA2 - 19 %
Все соматические мутации -7,6 %
BARD1 2 % BRIP15 %
CHEK1 1 %
CHEK2 4 %
'FAM175A 2 % NBN 1 % \ PALB22 % RAD51C 3 % RAD51D 5 %
Соматические мутации HR
MRE11A 3 % RAD51C3 %
Рис. 3. Частота мутаций в генах гомологичной рекомбинации (HR) [Pennington K.P. et al. Clin Cancer Res 2014;20(3):1078]. Среди 88 больных с герминальными мутациями были найдены повреждения в 11 генах HR: BRCA1 - 56 %, BRCA2 - 19 %, других генах HR - 25 %: 2 (2%) в BARD1, 4(4,5 %) в BRIP1,1 (1 %) в CHEK1,3 (3%) в CHEK2, 2(2 %) в FAM175А, 1 (1 %) в NBN, 2 (2 %) в PALB2,3 (3 %) в RAD51C и 4 (4,5 %) в RAD51D. Среди 32 образцов опухолей соматические мутации встречались в 7 генах HR: BRCA1 - 54 %, BRCA2 - 17 % и 29 % - в других генах HR, включая ATM, BRIP1, CHEK2, MRE11A и RAD51C. 79 % имели соматические мутацииTP53, что характерно для серозных карцином высокой степени злокачественности
стоп-кодона в мРНК, что прекращает продукцию необходимого полнофункционального белка.
Огромную роль в жизни клетки играет также механизм восстановления однонитевых разрывов — путь базовой эксцизионной репарации, где ключевое значение имеет фермент поли(АДФ-рибоза)-полимераза (РАЯР). Если в клетке выключить оба основных механизма репарации ДНК (восстановление двуните-вых разрывов и восстановление однонитевых разрывов), то она погибнет, и поэтому пациенты, у которых в клетках опухоли не могут восстанавливаться двухце-почечные разрывы ДНК, при наличии мутаций генов ВКСЛ1/2 извлекут наибольшую выгоду из ингибиторов РАЯР, выключающих второй путь репарации (рис. 4). Знание молекулярных путей канцерогенеза РЯ, точная диагностика на наличие мутаций генов ВЯСЛ1 и ВЯСЛ2 позволяют выбирать эффективную терапию и в конечном счете увеличивать продолжительность жизни больных.
Больные РЯ и раком молочной железы с обнаруженными мутациями в генах ВЯСЛ1/2 имеют хорошую чувствительность опухоли к химиотерапии препара- & тами платины (81 %) [15, 16] и ингибиторами РАЯР ° [17, 18] (рис. 5). -В российской популяции среди здоровых женщин ® носители частых мутаций встречаются в 0,1 % случаев, аз у больных раком молочной железы мутированный ген = находят в 5—10 % наблюдений, а среди пациенток с РЯ и частота мутаций достигает 15—20 % [19]. Эти больные хорошо отвечают на химиотерапию препаратами платины, выигрывают от интраперитонеального введения « препаратов (рис. 6) и в целом имеют более благопри- ^ ятный прогноз [20]. е Данные о 80 % эффективности препаратов пла- 4 тины с хорошей безрецидивной выживаемостью ж у славянских женщин — носительниц ВЖЛ-мутаций, « больных раком молочной железы, были впервые опубликованы БЛ. какой- и соавт. [21]. При этом многие
I Повреждение ДНК
у-
Ингибиторы PARP
| Олапариб
Восстановленная ДНК
Невосстановленная ДНК
\11..' Дефицит белка БВСА в опухолевой клетке при БВСА-мутации
Рис. 4. Механизм действия ингибиторов поли(АДФ-рибоза)-полимеразы
клиницисты отмечали различную эффективность кар-боплатина и цисплатина, хорошую чувствительность к митомицину С, гемцитабину и антрациклинам, но минимальное преимущество в ответе на таксаны [22—25]. Возможно, «недостаточные» функциональные возможности систем репарации ДНК в клетке опухоли требуют дальнейшего изучения для новых клинических рекомендаций. Продолжающиеся многочисленные исследования ингибиторов PARP показывают, что наиболее чувствительная к ним когорта больных — это пациентки, получавшие ранее эффективную платиновую терапию [20, 26]. Ответ на ингибиторы PARP был достоверно выше при лечении опухолей с потерей функции BRCA [27]. Работы по изучению лечения больных РЯ с платиночувствитель-ным рецидивом, который определялся как рецидив, возникший в сроки более 6 мес после окончания предшествующего платиносодержащего режима ремиссии болезни, показали, что каждый последующий рецидив возникает через более короткий временной интервал и эффективность лечения быстро падает. Крупные исследования OCEANS (Ovarian Cancer Study Comparing Efficacy and Safety of Chemotherapy and Anti-Angiogenic Therapy in Platinum-Sensitive Recurrent Disease), AURELIA (Avastin Use in Platinum-Resistant Epithelial Ovarian Cancer), TRINOVA-1,2,3 основывались на критерии выбора последующей терапии — платиночувстви-тельности опухоли, рассчитанной по бесплатиновому интервалу. Эти протоколы показали эффективность антиангиогенной терапии (бевацизумаб) совместно с платиновыми и неплатиновыми комбинациями. В настоящее время бевацизумаб одобрен Food and Drug Aministration (FDA) в комбинации с карбопла-тином и паклитакселом и с последующей поддерживающей терапией бевацизумабом для лечения пла-тиночувствительных рецидивов распространенного РЯ у больных с неблагоприятным прогнозом лечения
[28, 29]. Однако выбор терапии на основании молекулярных особенностей опухоли сегодня кажется более правильным, так как персонализированная терапия позволяет достигать более высоких результатов и в конечном счете приводить к улучшению выживаемости [30—32]. Опухоли высокой степени злокачественности: серозная (02—03) и эндометриоидная аденокарци-нома (03) с учетом частых мутаций в генах ТР53 и BR-CA1/2 требуют другого подхода, в частности таргетных препаратов из группы ингибиторов РЛКР. Нарушение восстановления ДНК и создание ситуации «синтетической летальности» (см. рис. 4), избирательное действие только на клетки с утраченными функциями ВКСЛ показывают, что ингибиторы РЛКР имеют большую перспективу в качестве поддерживающей терапии после препаратов платины (см. рис. 5). Препарат олапариб, как первый наиболее изученный из группы ингибиторов РЛКР, показал свою максимальную эффективность у пациенток с врожденными мутациями и соматическими опухолевыми мутациями BRCA1/2. Механизм действия малой молекулы ингибитора РЛКР состоит в блокировании РЛКР и фиксации ее к месту однонитевых разрывов, что приводит в дальнейшем к образованию и накоплению также и двуни-тевых разрывов в фазу репликации ДНК, что вызывает избирательную опухолевоклеточную гибель при наличии дефицита белка ВКСЛ1 /2 при мутациях этих генов [33]. Олапариб является ингибитором РЛКР, одобренным для клинического применения. Его первоначальное изучение в монотерапии распространенных солидных опухолей продемонстрировало преимущество при лечении всех больных с опухолями, имеющих нарушения гомологичной рекомбинации за счет дефектов генов BRCA1/2 (см. рис. 3). Последующие работы показали высокое преимущество препарата в качестве поддерживающей терапии для больных с платиночув-ствительными рецидивами высокозлокачественного
Том 12 / Vol. 12
ОР 0,18; 95 % ДИ 0,10-0,31;p< 0,0001 Медиана 11,2 мес в сравнении с 4,3 мес
МЕДИАНА ВБП 11,2 мес
it
МЕДИАНА ВБП 4,3 мес
ОЛАПАРИБ
ПЛАЦЕБО
0 3 6
Количество пациентов с риском
12 15
Время (мес)
ОЛАПАРИБ 74 59 34 15 5 0
ПЛАЦЕБО 62 35 13 2 0 0
Рис. 5. Включение препарата олапариб в схему лечения значительно повышает выживаемость без прогрессирования (ВБП) у пациенток с платиночувствительным рецидивом рака яичников с мутацией BRCA1/2 (исследование 19) [18]: в сравнении с применением плацебо увеличение медианы ВБП составляет 6,9 мес, уменьшение риска прогрессирования заболевания или смерти - 82 %
серозного РЯ — увеличение выживаемости без прогрессирования на 7 мес по сравнению с плацебо [18]. Олапариб получил ускоренное одобрение также от FDA для основной монотерапии у сильно предле-ченных больных с BRCA-ассоциированным РЯ, которые получали 3—4 линии химиотерапии. Сегодня изучаются комбинации олапариба с другими препаратами: антиангиогенными, иммунотерапевтически-ми. Таким образом, модель пациентки, нуждающейся в лечении препаратом олапариб (Линпарза, производитель АстраЗенека, Великобритания), — это больная с наличием герминальной или соматической мутации BRCA1/2 при серозном высокозлокачественном РЯ, раке маточных труб или первичном перитонеальном раке, получившая платиносодержащее лечение по поводу платиночувствительного рецидива с эффектом (полный или частичный ответ). В качестве клинического примера приводим 2 наблюдения.
Пациентка С., 45 лет, семейного онкологического анамнеза не имеет. Общее состояние по шкале Eastern
Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, индекс массы тела 28 кг/м2, сопутствующей патологии не обнаружено. Анамнез: более 10 лет беспокоили нерегулярные менструации, причину не искали, лечение не получала. В сентябре 2015 г. обратилась к гинекологу, при осмотре в области малого таза обнаружено объемное пальпируемое образование размером > 8 см. По данным ультразвуковой томографии выявлена миома матки до 2,7 см и 2 новообразования: в проекции левых придатков -8,4 х 7,2 х 6,9 см, правых - до 4,8 х 3,9 х 5,6 см, также определялась свободная жидкость в брюшной полости до 1 л. Маркер СА-125 - 119 МЕ/мл, HE4 - 172 МЕ/мл. При обследовании желудочно-кишечного тракта, молочных желез, органов грудной клетки дополнительных образований не обнаружено. 05.10.2015 выполнена диагностическая лапароскопия, при которой визуализированы двусторонние опухоли яичников до 8 см, папиллярные разрастания опухолевой ткани по брюшине таза и в области правой маточной трубы. С участков брюшины и маточной трубы взята биопсия для выполнения срочного гистологического исследования. Гистологическое заключение: серозная аденокарцинома яичников высокой степени злокачественности. Операция продолжена в объеме срединной лапаротомии. Экстирпация матки с придатками. Удаление большого сальника (R0). Ревизия забрюшинного пространства (N0). Установка порт-системы Celsite®Peritoneal J203 (BBRAUN) для проведения внутрибрюшинной химиотерапии.
Плановое гистологическое исследование подтвердило данные срочного гистологического заключения: серозная аденокарцинома высокой степени злокачественности T2bN0M0; лейомиома матки. В послеоперационном периоде проведен курс химиотерапии: 1-й день -паклитаксел внутривенно (в/в) 135 мг/м2/3 ч, 2-й день - цисплатин интраперитонеально 75мг/м2 и 8-й день - паклитаксел интраперитонеально 60 мг/м2. На основании высокозлокачественного подтипа РЯ по данным гистологического заключения и молодого возраста пациентки выполнен генетический анализ крови на наличие основных наследуемых мутаций в генах BRCA1:185delAG, 2080delA, 300T>G, 3875delGTCT,
Терапия ИГХ-экспрессия Пациенты События Медиана, мес
в/б Нарушения ВЮ1 96 71 34,7
в/б Норма ВЮ1 97 76 20,1
в/б Нарушения ВЮ1 93 81 18,7
. -в/б Норма ВЮ1 107 83 17,7
в/б терапия при нарушениях BRCA1
Г 72
Выживаемость без прогрессирования
84
в/б терапия при нарушениях BRCA1
â0,0
Терапия ИГХ-экспрессия
в/б Нарушения ВЮ1
в/б Норма ВЮ1
в/б Нарушения ВЮ1
в/б Норма ВЮ1
Г 12
"Г 24
36
48
60
Общая выживаемость
I
72
84
Рис. 6. Анализ эффективности внутрибрюшинной (в/б) и внутривенной химиотерапии у больных c дефицитом белка BRCA1 [Lesnock J.L. et al. Br J Cancer 2013;108(6):1231-7]
100
90
80
70
60
С 50
LH
m 40
30 20 10
0
0
Том 12 / Vol. 12
опухоли женской репродуктивной системы
TUMORS OF FEMALE REPRODUCTIVE SYSTEM Обзоры ые статьи
4153йвМ, 5382Лт€, ЗвММОТШ и BRCA2 — 6174йв1Г. Обнаружена наиболее частая среди людей славянского происхождения мутация c.5382insC гена BRCA1. Решено было проводить внутрибрюшинную химиотерапию 1 препаратом — цисплатином в дозировке 100 мг/м2 каждые 3 нед. Всего проведено 6 курсов. Окончание лечения — февраль 2016 г. Последняя дата обследования — 02.11.2016, признаков рецидива болезни нет, ремиссия 9 мес. В случае выявления рецидива опухоли лечение будет продолжено препаратами платины с последующей поддерживающей терапией Линпарзой 400 мг х 2 раза в сутки (при достижении объективного эффекта — переход на платиносодержащую терапию), тогда будет получен максимально возможный выигрыш в отдаленном прогнозе для больной. Линпарза является мощным ингибитором ферментов РЛКР-1, PARP-2, РЛКР-3, требующихся для восстановления однонитевых разрывов ДНК. Блокировка репарации ДНК за счет ингибирова-ния PЛRP приводит к двунитевым разрывам молекулы ДНК, и при отсутствии BRCA-восстановления в опухолях с мутациями BRCA1/2 повреждения становятся необратимыми, т. е. опухолевая клетка погибает.
Пациентка Н., 71 года, семейного онкологического анамнеза не имеет. Общее состояние по шкале Е^О 2, индекс массы тела 36 кг/м2, сопутствующая патология: гипертоническая болезнь, варикозное расширение вен нижних конечностей, постинфарктный кардиосклероз. Анамнез: с октября 2012 г. появились боли в животе, стало тяжелее дышать. При обследовании выявлен выраженный асцит до 10 л и образования в области придатков матки размерами до 15—18 см. СА-125 — 4856 МЕ/мл. Клинический диагноз: РЯ Т3сЫхЫ0. 06.10.2012 выполнен лапароцентез, эвакуировано 11 л серозной жидкости, получены клетки серозной аденокарциномы в асците, с целью уменьшить накопление асцитической жидкости внутрибрюшинно введено 100мг цисплатина. После полного кардиологического и онкологического обследования больной выполнено стентирование 3 коронарных » артерий и лечение начато с 3 курсов неоадъювантной ™ химиотерапии: в/в паклитаксел 135 мг/м2/3 ч в 1-й — день и в/в карбоплатин AUC 5. Отмечено падение СА-° 125 до 830 МЕ/мл, положительная динамика по дан-99 ным ультразвуковой томографии. 13.03.2013 выполнена = операция: экстирпация матки с придатками, удаление и большого сальника, резекция опухоли R1 (остаточный
компонент в ректосигмоидном отделе толстой кишки размером до 1,5—2,0 см). Гистологическое заключение: серозная аденокарцинома высокой степени злокачественности с признаками лечебного патоморфоза опухоли II—III степени.
В послеоперационном периоде проведено 4 курса химиотерапии: в/в паклитаксел 135мг/м2/3 ч в 1-й день + в/в карбоплатин AUC 5. Достигнут полный регресс опухоли, ремиссия продлилась 11 мес. 09.05.2014 выявлен рецидив в ректосигмоидном отделе толстой кишки 2,55 х 3,4см, СА-125 — 116МЕ/мл. Пациентка обследована на наличие герминальных мутаций BRCA1/2, выявлена мутация 2080delA в гене BRCA1. С учетом наличия мутации лечение платиночувствительного рецидива РЯ проводилось по схеме: в/в гемзар 100 мг/м2 в 1-й и 8-й дни и в/в цисплатин 75мг/м2 в 1-й день. Всего проведено 5 курсов терапии, лечение переносила тяжело, дважды отмечалась фебрильная нейтропения. В сентябре 2014 г. зафиксирована полная ремиссия рецидивной опухоли. СА-125 — 8 МЕ/мл. В апреле 2015 г., через 7мес, выявлено повышение СА-125 до 157 МЕ/мл и по данным ультразвуковой томографии асцит до 1 л с мелкой опухолевой диссеминацией, от 0,5 до 1,5 см по брюшине малого таза, всего 3—4 депозита (метастаза). Учитывая нормальное функциональное состояние больной (ECOG 0—1), лечение продолжено препаратами платины: цисплатин 75 мг/м2 каждые 21 день. Проведено 5 курсов терапии с эффектом. В октябре 2015 г. достигнута ремиссия: СА-125 — 12 МЕ/мл, признаков болезни по данным ультразвуковой томографии не определяется. Ремиссия 6 мес. С апреля 2016 г. проведено 5 курсов химиотерапии липосомальным доксорубицином, на 4 курсах отмечалась положительная динамика, затем выявлен рост маркера СА-125 до 84,5 МЕ/мл, в сентябре 2016 г. произведена смена схемы лечения на цисплатин 75мг/м2 и на 3 курсах терапии получено снижение СА-125 до 31 МЕ/мл и отсутствие прогрессии опухоли по данным ультразвуковой томографии. В плане дальнейшего лечения больной будет запланировано еще 2 курса терапии цисплатином с дальнейшей рекомендацией поддерживающего лечения Линпарзой 400 мг х 2 раза в сутки. Данный пример демонстрирует, что, несмотря на возраст больной старше 70 лет, определение мутаций BRCA1/2 позволило индивидуализировать ее лечение и дать хороший шанс на продление жизни.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2016. Ed. by N. Howlader, A.M. Noone, M. Krapcho et al. Bethesda, MD: National Cancer Institute, 2016.
2. Аксель Е.М. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований органов женской репродуктивной сис-
темы. OHKoraHeKoaoraa 2015;(1):5—12. [Aksel' E.M. Morbidity and mortality from malignant neoplasms of the female reproductive system. Onkoginekologiya = Oncogynecol-ogy 2015;(1):5-12. (In Russ.)]. 3. Sherman M.E., Drapkin R.I., Horowitz N.S.
et al. Rationale for developing a specimen bank to study the pathogenesis of high-grade serous carcinoma: a review of the evidence. Cancer Prev Res (Phila) 2016;9(9):713-20. DOI: 10.1158/1940-6207.CAPR-15-0384. PMID: 27221539.
Том 12 / Vol. 12
4. WHO classification of tumours of female reproductive organs. Еd. by R.J. Kurman. Lion, 2014.
5. George S.H., Shaw P. BRCA and early events in the development of serous ovarian cancer. Front Oncol 2014;4:5.
DOI: 10.3389/fonc.2014.00005. PMID: 24478985.
6. Walton J., Blagih J., Ennis D. et al. CRISPR/Cas9-mediated Trp53 and Brca2 knockout to generate improved murine models of ovarian high-grade serous carcinoma. Cancer Res 2016;76(20):6118-29.
DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-1272. PMID: 27530326.
7. Kuhn E., Ayhan A., Shih I.M. et al. Ovarian Brenner tumour: a morphologic
and immunohistochemical analysis suggesting an origin from fallopian tube epithelium. Eur J Cancer 2013;49(18):3839-49. DOI: 10.1016/j.ejca.2013.08.011. PMID: 24012099.
8. Ryland G.L., Hunter S.M., Doyle M.A. et al. RNF43 is a tumour suppressor gene mutated in mucinous tumours of the ovary. J Pathol 2013;229(3):469-76.
DOI: 10.1002/path.4134. PMID: 23096461.
9. Shan W., Mercado-Uribe I., Zhang J. et al. Mucinous adenocarcinoma developed from human fallopian tube epithelial cells through defined genetic modifications. Cell Cycle 2012;11(11):2107-13.
DOI: 10.4161/cc.20544. PMID: 22592533.
10. Kuhn E., Meeker A.K., Visvanathan K. et al. Telomere length in different histologic types of ovarian carcinoma with emphasis on clear cell carcinoma. Mod Pathol 2011;24(8):1139-45.
DOI: 10.1038/modpathol.2011.67. PMID: 21499239.
11. Madore J., Ren F., Filali-Mouhim A. et al. Characterization of the molecular differences between ovarian endometrioid carcinoma and ovarian serous carcinoma. J Pathol 2010;220(3):392-400.
DOI: 10.1002/path.2659. PMID: 19967725.
12. Ramalingam P. Morphologic, immunophe-notypic, and molecular features of epithelial ovarian cancer. Oncology (Wlliston Park) 2016;30(2):166-76. PMID: 26892153.
13. Mirzaei H., Yazdi F., Salehi R., Mirzaei H.R. SiRNA and epigenetic aberrations in ovarian cancer. J Can Res Ther 2016;12(2):498-508. DOI: 10.4103/0973-1482.153661.
PMID: 27461600.
14. Pennington K.P., Walsh T., Harrell M.I. et al. Germline and somatic mutations in homologous recombination genes predict platinum response and survival in ovarian, fallopian tube, and peritoneal carcinomas. Clin Cancer Res 2014;20(3):764-75.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-2287. PMID: 24240112.
15. Bolton K.L., Chenevix-Trench G., Goh C. et al. Association between BRCA1 and BRCA2 mutations and survival in women with invasive epithelial ovarian cancer. JAMA 2012;307(4):382-90. DOI: 10.1001/jama.2012.20.
PMID: 22274685.
16. Vencken P.M., Kriege M., Hoogwerf D. et al. Chemosensitivity and outcome
of BRCA1- and BRCA2-associated ovarian cancer patients after first-line chemotherapy compared with sporadic ovarian cancer patients. Ann Oncol 2011;22(6):1346-52. DOI: 10.1093/annonc/mdq628. PMID: 21228333.
17. Gelmon K.A., Tischkowitz M., Mackay H. et al. Olaparib in patients with recurrent high-grade serous or poorly differentiated ovarian carcinoma or triple-negative breast cancer: a phase 2, multicentre, open-label, non-randomised study. Lancet Oncol 2011;12(9):852-61.
DOI: 10.1016/S1470-2045(11)70214-5. PMID: 21862407.
18. Ledermann J.A., Harter P., Gourley C. et al. Overall survival in patients with platinum-sensitive recurrent serous ovarian cancer receiving olaparib maintenance monotherapy: an updated analysis from a randomised, placebo-controlled, doubleblind, phase 2 trial. 2016;17(11):1579-89.
DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30376-X. PMID: 27617661.
19. Имянитов Е.Н. Наследственный рак молочной железы. Практическая онкология 2010;11(4):258-66. [Imyanitov E.N. Hereditary breast cancer. Prakticheskaya onko-logiya = Practical Oncology 2010;11(4): 258-66. (In Russ.)].
20. Konstantinopoulos P.A., Spentzos D., Karlan B.Y. et al. Gene expression profile
of BRCAness that correlates with responsiveness to chemotherapy and with outcome in patients with epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol 2010;28(22):3555-61. DOI: 10.1200/JCO.2009.27.5719. PMID: 20547991.
21. Isakoff S.J., Mayer E.L., He L. et al. TBCRC009: A Multicenter Phase II Clinical Trial of Platinum Monotherapy With Biomark-er Assessment in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. J Clin Oncol 2015;33(17): 1902-9. DOI: 10.1200/JCO.2014.57.6660. PMID: 25847936.
22. Chalasani P., Livingston R. Differential chemotherapeutic sensitivity for breast tumors with "BRCAness": a review. Oncologist 2013;18(8):909-16.
DOI: 10.1634/theoncologist.2013-0039. PMID: 23881989.
23. Iyevleva A.G., Imyanitov E.N. Cytotoxic and targeted therapy for hereditary cancers. Hered Cancer Clin Pract 2016;14(1):17. DOI: 10.1186/s13053-016-0057-2. PMID: 27555886.
24. Norquist B., Wurz K.A., Pennil C.C. et al. Secondary somatic mutations restoring BRCA1/2 predict chemotherapy resistance
in hereditary ovarian carcinomas. J Clin Oncol
2011;29(22):3008-15.
DOI: 10.1200/JCO.2010.34.2980.
PMID: 21709188.
25. Blagden S.P. Harnessing pandemonium: the clinical implications of tumor heterogeneity in ovarian cancer. Front Oncol 2015;5:149. DOI: 10.3389/fonc.2015.00149. PMID: 26175968.
26. Pujade-Lauraine É., Combe P. Olaparib in ovarian cancer with BRCA mutation. Bull Cancer 2015;102(6 Suppl 1):S82-4.
DOI: 10.1016/S0007-4551(15)31221-2. PMID: 26118881.
27. Murai J., Huang S.Y., Das B.B. et al. Trapping of PARP1 and PARP2 by clinical PARP inhibitors. Cancer Res 2012;72(21):5588-99. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-12-2753. PMID: 23118055.
28. Aghajanian C., Blank S.V., Goff B.A. et al. OCEANS: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer.
J Clin Oncol 2012;30(17):2039-45. DOI: 10.1200/JTO.2012.42.0505. PMID: 22529265.
29. Perren T.J., Swart A.M., Pfisterer J. et al. A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer. N Engl J Med 2011;365(26):2484-96. DOI: 10.1056/NEJMoa1103799.
PMID: 22204725.
30. Pereira E., Camacho-Vanegas O., Anand S. et al. Personalized circulating tumor DNA biomarkers dynamically predict treatment response and survival in gynecologic cancers. PLoS One 2015; 10(12):e0145754.
DOI: 10.1371/journal.pone.0145754. PMID: 26717006.
31. Sapiezynski J., Taratula O., Rodriguez-Rodriguez L., Minko T. Precision targeted therapy of ovarian cancer. J Control Release 2016;243:250-68. » DOI: 10.1016/j.jconrel.2016.10.014. ° PMID: 27746277. ®
32. Ramus S., Song H., Dicks E. et al. o Germline mutations in the BRIP1, BARD1, u PALB2, and NBN genes in women with ™ ovarian cancer. J Natl Cancer Inst 2015;107(11). DOI: 10.1093/jnci/djv214. * PMID: 26315354.
33. Audeh M.W., Carmichael J., Penson R.T. >«. et al. Oral poly(ADP-ribose) polymerase
inhibitor olaparib in patients with BRCA1 œ
or BRCA2 mutations and recurrent ovarian cancer: a proof-of-concept trial. Lancet 2010;376(9737):245-51. c;
DOI: 10.1016/S0140-6736(10)60893-8. o
PMID: 20609468. *
